2022年华恒生物研究报告 丙氨酸生产技术优势显著稳居行业龙头.docx
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1、2022年华恒生物研究报告 丙氨酸生产技术优势显著,稳居行业龙头合成生物学逐步走向产业化,应用前景广阔合成生物学:定向设计改造生命系统,属于未来的生产方式合成生物学是指在工程学思想指导下,对生物体进行有目标的设计、改造、 甚至创建赋予非自然功能“人造生命”,即生物学的工程化。从应用研究方 面看,合成生物学技术的发展在医药、能源、化工、材料、环保和农业等 领域都具有极大的应用价值。 在进行合成生物学产品设计时,一般步骤主要包含以下三个阶段:首先是 基础层的底盘细胞筛选,在这一阶段主要是依据目标产品去寻找合适的宿 主细胞;其次是定向改造的过程,这一阶段需要运用 DNA 测序、基因编辑 及基因组组合
2、等技术对宿主细胞的代谢通路进行定向改造,使之提高代谢 目标产物的代谢通路的流量,并对初次得到的改造菌种进行持续的筛选、 优化,目的是持续迭代、优化代谢通路以及提高菌种的耐受性;最终是应 用端的产业化,这一阶段与化学发酵相似,只需要通过传统的发酵、分离 纯化过程就可以得到目标产品。从全球市场规模来看,得益于近年来合成生物学行业的投融资额大幅上升, 合成生物学自 2016-2021 年间市场规模复合增长率高达 84%。其中,在医 疗健康细分领域的体量最大,增速也最高,期间内年复合增长率高达 106%;而工业化学品领域内复合增长率 26%,在 2021 年以 18 亿美元的 市场规模排名第二。中国合
3、成生物学市场规模快速扩容。2016 年中国合成生物行业市场规模仅 9 亿美元,到 2020 年增至 24.8 亿美元,2021 年爆发式增长达到64亿美 元,在 2016 年至 2021 年间年化复合增长率达到 48%,呈现高速增长趋势。合成生物学平台型公司具有强大的拓展能力,未来成长空间广阔合成生物学产品实现落地主要包括两个途径:一是菌株的构建,即通过合 成生物学底层通用技术(基因组的“读”、“改”、“写”技术)对生命系统 中的代谢通路进行定向设计和改造,并依据代谢反馈结果对代谢通路进行 持续优化,使得改造后的底盘细胞能够高效生产出目标产品;二是放大生 产,即以微生物发酵工艺为基础,历经菌株
4、培育、高效发酵工艺、分离纯 化工艺等环节,实现目标产品的放大生产。依据企业在发展方向的不同, 可以将合成生物学业内公司分为负责前端菌株改造的平台型公司和负责后 端生物发酵的产品型公司。平台型公司:为下游生物发酵企业提供菌种定向改造服务。平台型公司依 托自身在基因编辑技术、基因元件库、高效催化酶库等方面不断积累的优 势,可以依据下游企业的生物基产品需求对底盘细胞进行定向改造,从而 获得满足需求性状的微生物细胞工厂。该类型企业的核心竞争力主要包括 菌株改造经验、技术积累、基因元件库和已打通的代谢通路。在“设计-构 建-测试-学习”的菌种改造过程中,产品型公司的核心竞争力可以被持续的 加强,呈现极强
5、的自强化特征。生命体代谢通路天然的耦合性赋予了平台型公司强大的拓展能力。根据 KEGG 分类,生命体系内共有 11 大代谢途径。分别为碳水化合物代谢、能 量代谢、脂质代谢、核苷酸代谢、氨基酸代谢、其他氨基酸代谢、多糖代 谢、辅助因子和维生素代谢、萜类化合物和多酮类化合物代谢、其他次级 代谢物的生物合成、异种生物的生物降解与代谢。 截至 2022 年 10 月,KEGG 数据库统计上述 11 条代谢途径纵横交错下, 共可生产 18998 个化合物,涉及 11820 个生化反应。KEGG 代谢通路图中 每个点代表一种化合物,每条线代表一个生化反应,不同颜色对应不同代 谢途径。在生命系统中,同一代谢
6、通路往往对应调控下游多个物质的合成。合成生 物学平台型公司一旦打通某一代谢通路后,同一代谢通路下对不同衍生产 品的拓展就会变得相对简单。此外,生物体内的代谢途径是相互沟通的。 各个代谢途径之间,可通过共同的中间代谢物而相互交叉,也可通过过渡 步骤相互衔接,构成了复杂的代谢网络。通过网络,各种物质之间的代谢 不仅可以协调进行,某些物质还可以实现互相转化。合成生物学与传统化学工程相比具有多方显著优势与传统化学工程相比,合成生物学在发展阶段、节能减排、反应条件、生 产成本等多方面具有显著优势。从产业发展阶段来看,合成生物学当前正 处于产业化的关键阶段,产品种类快速增加,新产品验证和对传统化学法 产品
7、的替代并行;而化学合成工程已进入成熟阶段,新增产品种类少,主 要是对现有工艺的优化;从反应条件上来看,合成生物学所需的反应条件 较温和,与传统化学合成工艺所需的高温高压相比可大幅减小能耗以及提 高生产过程的安全性。合成生物学作为高技术附加值的新型制造工艺,在菌株获取效率及高产表 达上具有显著优势。传统的化学发酵工艺所使用的菌株是在长时间的基因 突变过程中不断进行筛选、分离培养得到的,但基因突变的方向具有极大 的不可控制性。合成生物学可以通过基因的测序、编辑与合成等底层技术 对微生物细胞的代谢路径进行定向设计与改造,可以极大的缩短优质菌株 的获取周期。且通过对代谢路径的定向改造,可以通过提高目标
8、产物代谢 通路的流量,同时抑制副产品通路的表达,提高产品生产的转化率。相较于传统化学发酵工程使用石油基材料,合成生物学以生物基材料作为 底物摆脱了对传统不可再生能源的依赖,在低碳环保方面具有显著优势。 合成生物学以绿色清洁的生物制造工艺替换高污染、高能耗的石化、煤化 工艺,减少对石油、煤炭等不可再生能源的依赖,解决化学工程中的高耗 能和高污染问题。 以塑料制造过程为例,以生物基材料作为原料,制造每吨塑料仅排放二氧 化碳 0.6 吨,大大减少了传统制造的二氧化碳排放量,且制成的塑料约 3-6 个月可自然降解。在国际“碳中和”政策出台以及石油等不可再生能源价 格高企的背景下,合成生物学企业可以将低
9、传统能源依赖与低碳排放转换 为成本优势,有望迅速进一步打开产品市场。政策、技术、资本三方发力,合成生物学行业备受关注合成生物学符合“碳中和”理念,近年来受到国家多项产业政策重点关注。 在全球气候变暖背景下,碳中和是当今国际社会的共识和一致努力的行动 目标。在减少二氧化碳排放方面,合成生物学与传统化学工程相比,可以 显著降低二氧化碳的排放量,助力碳中和进程。因此,从 2017 年“十三 五”开始,合成生物学被列为中国战略前瞻性重大科学问题和前沿共性生 物技术,国家出台了一系列政策支持合成生物学的发展。最近 2022 年 5 月新发布的“十四五”生物经济发展规划专门强调要推动合成生物学技 术创新,
10、突破生物制造菌种计算设计、高通量筛选、高效表达、精准调控 等关键技术,有序推动在新药开发、疾病治疗、农业生产、物质合成、环 境保护、能源供应和新材料开发等领域应用。基因测序技术不断突破,赋能合成生物行业高速发展。基因测序技术是指 一种推动行业发生本质变化的发明或创新技术;在合成生物学领域,DNA 测序、高效基因组编辑及 DNA 合成技术是其核心基因测序技术。近十年以 来人工基因组的测序与合成速度快速提升、测序与合成成本快速下降带动 了合成生物学研究和产业化的进程。其一,基因组数据库是下游合成生物 学应用的重要起点,如蛋白质表达、定向进化和代谢工程。基因测序产生 了大量的电子基因序列信息,这对于
11、设计合成基因和生物成分十分重要。 其二,低成本的全基因组测序能够更有效地控制长基因构建体的质量,这 是基因合成的关键步骤。新的基因编辑技术,包括成簇的定期间隔短回文重复序列(CRISPR)和类转 录激活因子样效应核酸酶(TALEN)系统,正在对合成生物学行业产生重大 影响。这些工具允许以快速、有效的方式对基因组进行更改,从而改进并 优化合成生物学工作流程。基因编辑技术在效率、适用对象和简便性上有 了显著的提高,为“基因型-表型”研究提供了有力工具,精准编辑、高通 量编辑逐步走向应用。通过对基因组的从头设计与化学再造,书写人工基 因组,可以获得对基因组全局的系统认识,实现对生命性状的定制。 从病
12、毒基因组合成、细菌基因组合成到酵母基因组合成,再到国际基因组 写计划,基因组合成技术在适用对象上不断拓展,人工设计、化学再造正 成为复杂生物学问题研究和已有性状优化、新性状引入的一把利器。资本市场加持,促进合成生物高速发展。随着中国合成生物行业生机勃勃 的发展,吸引了一级市场上不少资本的青睐。在 2021 年,中国合成生物 学投融资起数从 2020 年 6 起大幅上升至 16 起,共计获得 22.95 亿元的融 资金额,较 2020 年增长了 1.36 亿元。华恒生物:丙氨酸行业龙头,业务布局遍及全球国家火炬重点高新技术企业,紧跟前沿技术不断创新公司产业布局广泛,主营业务优势显著。公司成立于
13、2005 年,是一家以 合成生物技术为核心,专业从事生物基产品的研发、生产、销售的国家火 炬重点高新技术企业。公司主要产品包括丙氨酸系列(L-丙氨酸、DL-丙氨 酸、-丙氨酸)、L-缬氨酸、D-泛酸钙等。经过多年的创新发展,公司已经 成为大型通过生物制造方式规模化生产小品种氨基酸产品的企业之一。根 据中国发酵产业协会预测数据,在 2019 年,公司丙氨酸系列产品已占据 全球市场份额接近 50%。 创新氛围浓厚,技术不断迭代创新。公司管理团队将技术研发与创新作为 企业不断向前发展的持久生命力,在 2022 年上半年,公司新增专利 19 项, 专利总数合计达 88 项。公司基于自身显著地研究实力,
14、曾获得“国家级高 新技术企业”称号、承担国家发改委微生物示范专项等荣誉。公司长效激励机制健全,有效吸引和留住优秀人才。公司董事长及总经理 郭恒华、公司董事及首席科学家张学礼和公司董事及副总经理张冬竹均为 公司前十大股东,董事长郭恒华直接和间接持有公司股权 29.7%,为公司 实际控制人,首席科学家张学礼直接和间接持有公司股权 3.9%,副总经理 张冬竹直接和间接持有公司股权 3.1%,个人利益与公司利益高度一致。2021 年 11月 16 日,公司向 30 名激励对象授予权益总计 102.10 万股,对 利润和营收定下高增长目标。本次员工持股扩大了公司持股人员的范围, 包括董事会多位高级管理人
15、员、首席科学家和诸多参与公司核心项目、掌 握核心技术的技术人员。该方案预期能较好的调动公司董事、高级管理人 员、核心技术人员的积极性,有效地将股东利益、公司利益和核心团队个 人利益结合在一起,使各方共同关注公司的长远发展,提升公司的市场竞 争能力与可持续发展能力。若公司限制性股票激励计划目标能顺利达成, 则公司在 2021-2024 年间净利润复合增长率25.8%;营业收入复合增长 率18.3%。公司产品可广泛应用于日化、医药及保健品、食品添加剂、饲料等众多领 域,行业下游需求旺盛。公司主要产品包括丙氨酸系列产品(L-丙氨酸、 DL-丙氨酸、-丙氨酸)、L-缬氨酸、D-泛酸钙和熊果苷(-熊果苷
16、和-熊 果苷)等。L-丙氨酸是公司销量最多的丙氨酸产品,主要用作生产新型绿色螯合剂 MGDA、维生素 B6 以及食品添加剂等。公司以可再生葡萄糖为原料厌氧发 酵生产 L-丙氨酸的关键技术已达到国际领先水平。公司利用人工合成酶生 物催化生产-丙氨酸产品,有效降低了产品成本,具有绿色、高转化率优 势,目前主要应用于生产维生素 B5及保健品领域。公司采用自产的 L-丙氨 酸通过生物酶催化制备 DL-丙氨酸产品,主要用作食品调味剂。L-缬氨酸和 D-泛酸钙产品下游主要为饲料、医药和食品行业。公司发酵法 生产-熊果苷技术产业化,与公司生物酶法-熊果苷产品形成很好互补, 更好为下游化妆品行业客户提供产品服
17、务。熊果苷产品作为高效美白产品 成分,国内外主要添加于美白化妆品中。公司顺利打通“糖酵解-三羧酸循环”代谢通路,未来拓展能力强公司与公司首席科学家张学礼教授多年来在“糖酵解-三羧酸循环”代谢通 路上积累了大量专利储备,其中包括 L-丙氨酸、L-缬氨酸、丁二酸、D-乳 酸、L-乳酸、异丁醇、乙醇、异丁胺等产品的菌株改造成果。公司当前已经成熟的合成生物学发酵产品有 L-丙氨酸与 L-缬氨酸。在公司 成功构建了通过厌氧发酵法高效生产 L-丙氨酸的菌株后,对生产 L-缬氨酸 的菌株构建提供了很多可供参考之处。通过专利对比,我们发现两种 L-氨 基酸产品的生产底物均为葡萄糖,代谢过程均基于“糖酵解-三羧
18、酸循环” 代谢通路。在改造菌株的代谢通路时出现了极大的相似性,具体表现在: 均需要调节减少走向副产品的代谢通路的流量,从而抑制代谢过程中副产 品丁二酸、D-乳酸、醋酸、乙醇的生成,提高产品发酵的转化率以及成品 纯度。这体现了在构建基于同一代谢通路不同衍生产品的菌株时,存在明 显的技术与知识产权优势。纵观处于碳水化合物代谢途径中的整个“糖酵解-三羧酸循环”代谢通路, 从葡萄糖出发,后续将涉及到合成生物学可以生产的产品有氨基酸类、高 级醇类、萜类等数十种产品。这为公司后续丰富产品品类、开发新增长引 擎打下了深厚的专利与技术基础,未来成长空间广阔。公司产品下游需求旺盛,产量扩张带动业绩快速增长新设产
19、品线部分投入生产,带动公司业绩高速增长。2021 年,公司实现营 业收入 9.54 亿元,同比增长 96%,归母净利润 1.68 亿元,同比增长 39%; 在 2022 年前三季度,公司业绩再次突破新高,实现营业收入 9.84 亿元, 同比增长 58%,归母净利润 2.17 亿元,同比增长率达到 113%。业绩高速增长的主要原因是公司在 2021 年新建交替年产 2.5 万吨丙氨酸、缬氨酸项 目与发酵法丙氨酸 5000 吨/年技改扩产项目开始部分投产,提高了公司缬 氨酸、丙氨酸产量。2021 年公司毛利率为 32%,与上期相比下滑 11.20%,一方面是由于 2021 年公司原材料(玉米)价格
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