制药工艺的优化.ppt
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1、思考题思考题调查我校本科各年级体重情况,并给出平均体重数值。试验设计试验设计试验设计试验设计及及及及优选优选优选优选方法方法方法方法化学制药工艺研究思路化学制药工艺研究思路确定工艺参数确定工艺参数1.化学反应类型的选择2.合成步骤和总收率3.原辅材料供应4.原辅材料更换和合成步骤改变5.单元反应的次序安排6.技术条件与设备要求7.安全生产与环境保护工艺影响因素工艺影响因素确定工艺路线确定工艺路线 1)反应物浓度与配料比2)溶剂3)反应温度和压力4)催化剂5)搅拌6)反应时间与反应终点控制7)原料、中间体的质量控制1.单因素平行试验优选法2.多因素正交设计优选法3.多因素均匀设计优选法概述 在实
2、验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及化学反在实验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及化学反应各种条件之间的相互影响等诸多因素。要在诸多因素中应各种条件之间的相互影响等诸多因素。要在诸多因素中分清主次,就需要合理的分清主次,就需要合理的试验设计及优选方法试验设计及优选方法,为找出影,为找出影响生产工艺的内在规律以及各因素间相互关系,尽快找出响生产工艺的内在规律以及各因素间相互关系,尽快找出生产工艺设计所要求的参数和生产工艺条件提供参考。生产工艺设计所要求的参数和生产工艺条件提供参考。试验设计及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础,试验设计及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础,安排试验
3、的应用技术。其目的是通过合理地安排试验和正安排试验的应用技术。其目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据,以最少的试验次数,最少的人力、物确地分析试验数据,以最少的试验次数,最少的人力、物力,最短的时间达到优化生产工艺方案。力,最短的时间达到优化生产工艺方案。试验设计及优选方法过程包括:试验设计、试验实施和对试验设计及优选方法过程包括:试验设计、试验实施和对实验结果的分析三个阶段。实验结果的分析三个阶段。内容内容 1.1.平分法平分法 2.0.618 2.0.618法法 3.3.分数法分数法 4.4.抛物线法抛物线法单因素平行试验优选法 1.1.正交设计及优选法正交设计及优选法 2.2.均
4、匀设计及优选法均匀设计及优选法 3.3.单纯形优选法单纯形优选法多因素试验优选法一一 单因素平行试验优选法单因素平行试验优选法单因素平行试验优选法是在其他条件不变的情况下,考察某单因素平行试验优选法是在其他条件不变的情况下,考察某一因素对收率、纯度的影响,通过设立不同的考察因素平行一因素对收率、纯度的影响,通过设立不同的考察因素平行进行多个反应来优化反应条件进行多个反应来优化反应条件EE1.1.确定评价结果好坏的方法和影响指标的主要因素。确定评价结果好坏的方法和影响指标的主要因素。EE2.2.计算包含最优点的实验范围计算包含最优点的实验范围EE3.3.进行实验进行实验EE4.4.实验结果分析实
5、验结果分析EE5.5.进行下一轮实验,再分析结果,如此循环,直到得到满意进行下一轮实验,再分析结果,如此循环,直到得到满意结果结果EE6.6.如果发现如果发现3-53-5个试验点对指标的改变并不大,可以认为在实个试验点对指标的改变并不大,可以认为在实验范围内该因素不是主要影响因素,不必继续对该因素进行验范围内该因素不是主要影响因素,不必继续对该因素进行研究研究1.1.平分法平分法使用平分法的使用平分法的使用平分法的使用平分法的基本要求基本要求基本要求基本要求是在试验范围内,不仅目标函是在试验范围内,不仅目标函是在试验范围内,不仅目标函是在试验范围内,不仅目标函数应是单调的,如图数应是单调的,如
6、图数应是单调的,如图数应是单调的,如图3636,而且每做一次试验,就能,而且每做一次试验,就能,而且每做一次试验,就能,而且每做一次试验,就能决定下一次试验的方向。决定下一次试验的方向。决定下一次试验的方向。决定下一次试验的方向。平分法对试验的平分法对试验的平分法对试验的平分法对试验的安排原则安排原则安排原则安排原则是,在试验范围的中点处安是,在试验范围的中点处安是,在试验范围的中点处安是,在试验范围的中点处安排试验,如图排试验,如图排试验,如图排试验,如图3737所示。试验时先考察范围,然后在所示。试验时先考察范围,然后在所示。试验时先考察范围,然后在所示。试验时先考察范围,然后在考察范围的
7、中间安排试验,若试验的结果满意,则停止考察范围的中间安排试验,若试验的结果满意,则停止考察范围的中间安排试验,若试验的结果满意,则停止考察范围的中间安排试验,若试验的结果满意,则停止试验。若结果不好,可去掉中点以下的一半试验范围,试验。若结果不好,可去掉中点以下的一半试验范围,试验。若结果不好,可去掉中点以下的一半试验范围,试验。若结果不好,可去掉中点以下的一半试验范围,或去掉中点以上的部分。在余下的范围内继续取中点试或去掉中点以上的部分。在余下的范围内继续取中点试或去掉中点以上的部分。在余下的范围内继续取中点试或去掉中点以上的部分。在余下的范围内继续取中点试验,直到结果满意为止。本法的特点是
8、每次可划掉一半验,直到结果满意为止。本法的特点是每次可划掉一半验,直到结果满意为止。本法的特点是每次可划掉一半验,直到结果满意为止。本法的特点是每次可划掉一半的试验范围,很快找到最适点。在药物合成工艺考察中,的试验范围,很快找到最适点。在药物合成工艺考察中,的试验范围,很快找到最适点。在药物合成工艺考察中,的试验范围,很快找到最适点。在药物合成工艺考察中,许多问题可划为这种单因素试验。许多问题可划为这种单因素试验。许多问题可划为这种单因素试验。许多问题可划为这种单因素试验。例例1 1已知加碱会加速某反应,且碱越多反应时间越短,但碱过多已知加碱会加速某反应,且碱越多反应时间越短,但碱过多已知加碱
9、会加速某反应,且碱越多反应时间越短,但碱过多已知加碱会加速某反应,且碱越多反应时间越短,但碱过多又会使产品分解。某厂以前加碱又会使产品分解。某厂以前加碱又会使产品分解。某厂以前加碱又会使产品分解。某厂以前加碱1 1,反应,反应,反应,反应4h4h。现根据经验。现根据经验。现根据经验。现根据经验确定碱量变化范围在确定碱量变化范围在确定碱量变化范围在确定碱量变化范围在1 14 44 4,得下面试验结果,得下面试验结果,得下面试验结果,得下面试验结果E存在的问题?存在的问题?2.0.6182.0.618法法大多数化学反应的目标函数为单峰函数大多数化学反应的目标函数为单峰函数大多数化学反应的目标函数为
10、单峰函数大多数化学反应的目标函数为单峰函数(图图图图38)38),即在试验范围内只有一个最佳点,再大些或再小些试即在试验范围内只有一个最佳点,再大些或再小些试即在试验范围内只有一个最佳点,再大些或再小些试即在试验范围内只有一个最佳点,再大些或再小些试验结果都不好,这时可采用验结果都不好,这时可采用验结果都不好,这时可采用验结果都不好,这时可采用0 0618618法,也叫黄金分法,也叫黄金分法,也叫黄金分法,也叫黄金分割法。本法是在试验范围割法。本法是在试验范围割法。本法是在试验范围割法。本法是在试验范围(a(a,b)b)内,将第一个试验内,将第一个试验内,将第一个试验内,将第一个试验点点点点x
11、 x1 1设在设在设在设在0 0618618位置上,而第二个试验点位置上,而第二个试验点位置上,而第二个试验点位置上,而第二个试验点x x2 2是是是是x x1 1的的的的对称点。对称点。对称点。对称点。例例2 2游离松香可由原料松香加碱制得,某厂由于原料松香的成游离松香可由原料松香加碱制得,某厂由于原料松香的成游离松香可由原料松香加碱制得,某厂由于原料松香的成游离松香可由原料松香加碱制得,某厂由于原料松香的成分变化,加碱量掌握不好,游离松香一度仅含分变化,加碱量掌握不好,游离松香一度仅含分变化,加碱量掌握不好,游离松香一度仅含分变化,加碱量掌握不好,游离松香一度仅含6.26.2,用黄,用黄,
12、用黄,用黄金分割法选择加碱量:固定原料松香金分割法选择加碱量:固定原料松香金分割法选择加碱量:固定原料松香金分割法选择加碱量:固定原料松香100kg100kg,温度,温度,温度,温度102102106106,加水,加水,加水,加水100kg100kg,考察范围,考察范围,考察范围,考察范围9 913kg13kg,试验结果如下。,试验结果如下。,试验结果如下。,试验结果如下。E存在的问题?存在的问题?3.3.分数法分数法适用于目标函数为单峰函数的大多数化学反应。在预先确定适用于目标函数为单峰函数的大多数化学反应。在预先确定适用于目标函数为单峰函数的大多数化学反应。在预先确定适用于目标函数为单峰函
13、数的大多数化学反应。在预先确定了试验总次数了试验总次数了试验总次数了试验总次数(包括试验范围及其划分的精确度包括试验范围及其划分的精确度包括试验范围及其划分的精确度包括试验范围及其划分的精确度)或变量呈现非或变量呈现非或变量呈现非或变量呈现非连续性变化时,分数法比连续性变化时,分数法比连续性变化时,分数法比连续性变化时,分数法比0.6180.618法更为方便。法更为方便。法更为方便。法更为方便。例例3 3某抗生素生产传统工艺要求在某抗生素生产传统工艺要求在3737发酵发酵16h16h。为了提高生产能。为了提高生产能力,欲提高发酵温度来缩短发酵时间,准备在力,欲提高发酵温度来缩短发酵时间,准备在
14、29502950范围内范围内进行优选试验,温度间隔为进行优选试验,温度间隔为11,故中间总试验点为,故中间总试验点为2020个。按个。按Fn-1=20Fn-1=20,n n值为值为7 7,故最多只需要做,故最多只需要做6 6次试验就可找到最佳条件。次试验就可找到最佳条件。试验设计是数理统计中的一个较大的分支,它的内容十分丰富。我们对正交试验设计进行初步学习。正交试验设计是利用“正交表”进行科学地安排与分析多因素试验的方法。其主要优点是能在很多试验方案中挑选出代表性强的少数几个试验方案,并且通过这少数试验方案的试验结果的分析,推断出最优方案,同时还可以作进一步的分析,得到比试验结果本身给出的还要
15、多的有关各因素的信息。二二 正交试验设计正交试验设计正交试验设计及优选方法特点介绍:正交试验设计及优选方法特点介绍:正交试验设计及优选方法特点介绍:正交试验设计及优选方法特点介绍:正交设计正交设计正交设计正交设计在全面试验点中挑选出最具有在全面试验点中挑选出最具有在全面试验点中挑选出最具有在全面试验点中挑选出最具有代表性的点做试验,挑选的点在其范围内具有代表性的点做试验,挑选的点在其范围内具有代表性的点做试验,挑选的点在其范围内具有代表性的点做试验,挑选的点在其范围内具有均匀分散和整齐可比的特点。均匀分散和整齐可比的特点。均匀分散和整齐可比的特点。均匀分散和整齐可比的特点。均匀分散均匀分散均匀
16、分散均匀分散是指试验点均衡地分布在试是指试验点均衡地分布在试是指试验点均衡地分布在试是指试验点均衡地分布在试验范围内,每个试验点有成分的代表性。验范围内,每个试验点有成分的代表性。验范围内,每个试验点有成分的代表性。验范围内,每个试验点有成分的代表性。整齐可比整齐可比整齐可比整齐可比是指试验结果分析方便,易是指试验结果分析方便,易是指试验结果分析方便,易是指试验结果分析方便,易于分析各个因素对目标函数的影响。于分析各个因素对目标函数的影响。于分析各个因素对目标函数的影响。于分析各个因素对目标函数的影响。正交表是一种特别的表格,是正交设计的基本工具。正交表是一种特别的表格,是正交设计的基本工具。
17、我们只介绍它的记号、特点和使用方法。我们只介绍它的记号、特点和使用方法。正交表的记号及含义正交表的记号及含义记号及含义记号及含义 正交表的行数正交表的行数(需要做的试验次数)(需要做的试验次数)各因素的水平数各因素的水平数(各因素的水平数相等)各因素的水平数相等)t正交表正交表的代号的代号正交表的列数正交表的列数(最多能安排的因素个数,(最多能安排的因素个数,包括交互作用、误差等)包括交互作用、误差等)qtq如如 表示表示 表示各因素的表示各因素的水平数水平数为为2,做做8次试验次试验,最多考虑,最多考虑7个个因素因素(含交互作用)的(含交互作用)的正正交表交表。“L”表示正交表,表示正交表,
18、“9”是行数,在试验中表示试是行数,在试验中表示试验的条件数,验的条件数,“4”是列数,在试验中表示可以安排是列数,在试验中表示可以安排的因子的最多个数,的因子的最多个数,“3”是表的主体只有三个不同是表的主体只有三个不同数字,在试验中表示每一因子可以取的水平数。数字,在试验中表示每一因子可以取的水平数。正交表的特点正交表的特点1、正交表中任意一列中,不同的数字出现的次数相等;、正交表中任意一列中,不同的数字出现的次数相等;表示:在试验安排中,所挑选出来的水平组合是均匀表示:在试验安排中,所挑选出来的水平组合是均匀 分布的(每个因素的各水平出现的次数相同)分布的(每个因素的各水平出现的次数相同
19、)均衡分散性均衡分散性2、正交表中任意两列,把同行的两个数字看成有序数、正交表中任意两列,把同行的两个数字看成有序数 对时,所有可能的数对出现的次数相同。对时,所有可能的数对出现的次数相同。表示:任意两因素的各种水平的搭配在所选试验中出现表示:任意两因素的各种水平的搭配在所选试验中出现 的次数相等的次数相等 整齐可比性整齐可比性这是设计正交试验表的基本准则这是设计正交试验表的基本准则 正交表具有正交性,这是指它有如下两个特点:正交表具有正交性,这是指它有如下两个特点:正交表具有正交性,这是指它有如下两个特点:正交表具有正交性,这是指它有如下两个特点:(1 1)每列中不同的数字重复次数相同。)每
20、列中不同的数字重复次数相同。在表在表L L9 9(3(34 4)中,每列有中,每列有3 3个不同数字个不同数字:1,2,3:1,2,3,每,每一个出现一个出现3 3次。次。(2 2)将任意两列的同行数字看成一个数对,那)将任意两列的同行数字看成一个数对,那么一切可能数对重复次数相同。么一切可能数对重复次数相同。在表在表L L9 9(3(34 4)中,任意两列有中,任意两列有9 9种可能的数对:种可能的数对:(1,1),(1,2),(1,3),(2,1),(2,2),(2,3),(3,1),(3,(1,1),(1,2),(1,3),(2,1),(2,2),(2,3),(3,1),(3,2),(3
21、,3)2),(3,3)每一对出现一次。每一对出现一次。正交表的正交性可以看出:正交表的正交性可以看出:正交表的正交性可以看出:正交表的正交性可以看出:正交表各列的地位是平等的,表中各列之间正交表各列的地位是平等的,表中各列之间正交表各列的地位是平等的,表中各列之间正交表各列的地位是平等的,表中各列之间可以万相置换,称为列间置换;可以万相置换,称为列间置换;可以万相置换,称为列间置换;可以万相置换,称为列间置换;正交表各行之间也可相互置换,称行间置换;正交表各行之间也可相互置换,称行间置换;正交表各行之间也可相互置换,称行间置换;正交表各行之间也可相互置换,称行间置换;正交表中同一列的水平数字也
22、可以相互置换,正交表中同一列的水平数字也可以相互置换,正交表中同一列的水平数字也可以相互置换,正交表中同一列的水平数字也可以相互置换,称水平置换。称水平置换。称水平置换。称水平置换。正交的类型:若记一般的正交表为正交的类型:若记一般的正交表为L Ln n(t(tq q),),则:则:(1 1)标标准准正正交交表表:正正交交表表的的行行数数n n,列列数数q,q,水水平平数数t t间间有有如如 下关系:下关系:n=tn=ti+1i+1,i=1,2,3,4,q=(n,i=1,2,3,4,q=(ni i-1)/(t-1)-1)/(t-1)如如二二水水平平正正交交表表L L4 4(2(23 3),L)
23、,L8 8(2(27 7),L),L1616(2(21515),L),L3232(2(23131)等等,三三水水平平正正交交表表L L9 9(3(34 4),L),L2727(3(31313)等等,这这一一类类正正交交表表不不仅仅可可以以考考察察各各因因子对试验指标的影响,还可以考察因子之间的交互作用影响。子对试验指标的影响,还可以考察因子之间的交互作用影响。(2 2)非非标标准准正正交交表表:另另一一类类正正交交表表的的行行数数,列列数数,水水平平数数之之间间不不满满足足上上述述的的两两个个关关系系,往往往往只只能能考考察察各各因因子子的的影影响响,不不能能用用这这些些正正交交表表来来考考察
24、察因因子子间间的的交交互互作作用用。如如二二水水平平正正交交表表L L1212(2(21111),),L L2020(2(21919)等等,三三水水平平正正交交表表L L1818(3(37 7),L),L3636(3(31313)等等,混合水平正交表混合水平正交表L L1818(23(237 7),L),L3636(2(23 3331313)等。等。常用正交表分常用正交表分类类回顾回顾 在实验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及化学反在实验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及化学反应各种条件之间的相互影响等诸多因素。要在诸多因素中应各种条件之间的相互影响等诸多因素。要在诸多因素中分清主次,
25、就需要合理的分清主次,就需要合理的试验设计及优选方法试验设计及优选方法,为找出影,为找出影响生产工艺的内在规律以及各因素间相互关系,尽快找出响生产工艺的内在规律以及各因素间相互关系,尽快找出生产工艺设计所要求的参数和生产工艺条件提供参考。生产工艺设计所要求的参数和生产工艺条件提供参考。试验设计及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础,安排试验的应用技术。其目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据,以最少的试验次数,最少的人力、物力,最短的时间达到优化生产工艺方案。试验设计及优选方法过程包括:试验设计、试验实施和对实验结果的分析三个阶段。回顾回顾 1.1.平分法平分法 2.0.618 2.0
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