农药的生物活性和作用机理.ppt

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1、第三章：杀虫剂的作用机理第三章：杀虫剂的作用机理作用过程作用过程 研究中毒机理时，药剂的基本作用十分重研究中毒机理时，药剂的基本作用十分重要。所谓基本作用即药剂在体内通过复杂的要。所谓基本作用即药剂在体内通过复杂的过程，最终的关键生理作用。由于这种作用过程，最终的关键生理作用。由于这种作用而使害虫的正常生理活动受到干扰或破坏而而使害虫的正常生理活动受到干扰或破坏而致死。基本作用的复杂生化过程，必须经过致死。基本作用的复杂生化过程，必须经过详尽的研究，才能明确。药剂的毒理作用除详尽的研究，才能明确。药剂的毒理作用除和毒性基团有关外，也与整个分子的化学结和毒性基团有关外，也与整个分子的化学结构有关

2、。构有关。目前大量使用的杀虫剂，例如有机磷、氨基甲酸酯等都是目前大量使用的杀虫剂，例如有机磷、氨基甲酸酯等都是神经毒剂，非神经毒剂不占主要地位。但从全部杀虫剂神经毒剂，非神经毒剂不占主要地位。但从全部杀虫剂的作用机制看，大致可分为两大类：的作用机制看，大致可分为两大类：(1)(1)神经系统毒剂神经系统毒剂 a.a.对突触后膜作用对突触后膜作用烟碱、杀螟丹、杀虫脒；烟碱、杀螟丹、杀虫脒；b b对刺激传导化学物质分解酶作用；对刺激传导化学物质分解酶作用；抑制胆碱酯酶抑制胆碱酯酶有机磷、氨基甲酸酯；有机磷、氨基甲酸酯；抑制单胺氧化酶抑制单胺氧化酶杀虫脒。杀虫脒。c c作用于神经纤维膜作用于神经纤维膜

3、(包括膜的包括膜的NaNa、K K离子活化，抑制离子活化，抑制ATPATP分解酶分解酶)。(2)(2)干扰代谢毒剂干扰代谢毒剂 a a破坏能量代谢破坏能量代谢鱼藤酮、氰氢酸、磷化氢等；鱼藤酮、氰氢酸、磷化氢等；b b抑制几丁质合成抑制几丁质合成取代苯基脲类；取代苯基脲类；c c抑制激素代谢抑制激素代谢保幼激素类似物等；保幼激素类似物等；d.d.抑制毒物代谢酶系；抑制毒物代谢酶系；多功能氧化酶多功能氧化酶增效醚等增效醚等3 3，44亚甲二氧苯基类化合物亚甲二氧苯基类化合物(MDP)(MDP)；水解酶水解酶三磷甲苯磷酸酯三磷甲苯磷酸酯(TOCP)(TOCP)，正丙基对氧磷等：，正丙基对氧磷等：转移

4、酶转移酶杀螨醇等。杀螨醇等。二、神经毒剂毒理二、神经毒剂毒理 (一一)神经构造和生理神经构造和生理 昆虫的神经概可分为三类，即感觉神经元、昆虫的神经概可分为三类，即感觉神经元、联系神经元和运动神经元，无自主神经系统。联系神经元和运动神经元，无自主神经系统。神经元的膜为二层磷酯分子间夹有蛋白质或神经元的膜为二层磷酯分子间夹有蛋白质或胆固醇类复杂物质构成，突触前神经元和后胆固醇类复杂物质构成，突触前神经元和后 神经元之间，神经元和肌肉之间不连接，大神经元之间，神经元和肌肉之间不连接，大约有约有202050nm50nm的间距。无脊椎动物的神经纤的间距。无脊椎动物的神经纤维均为无髓神经，脊椎动物则有髓

5、和无髓都维均为无髓神经，脊椎动物则有髓和无髓都有。有髓神经上有很厚的神经髓鞘，并每隔有。有髓神经上有很厚的神经髓鞘，并每隔12mm12mm就分节断开。就分节断开。高等动物与昆虫的神经系统存在若干差别，高等动物与昆虫的神经系统存在若干差别，这是产生高效而低毒农药的根据之一。两者这是产生高效而低毒农药的根据之一。两者的主要差别在于：的主要差别在于：（1 1）神经系统的构成不同；）神经系统的构成不同；（2 2）神经末端的构造不同；）神经末端的构造不同；（3 3）突触处的传导物质不同。）突触处的传导物质不同。与高等动物比较，昆虫的神经系统与高等动物比较，昆虫的神经系统特征有以下几点：特征有以下几点：1

6、 1昆虫的末梢神经不存在乙酰胆碱作用的突触，昆虫的末梢神经不存在乙酰胆碱作用的突触，全部存在于中枢神经系统；全部存在于中枢神经系统；2 2无明显的自主神经系统，有以激素调节的自主无明显的自主神经系统，有以激素调节的自主系统；系统；3 3末梢神经不存在神经节，均在中枢神经系统中；末梢神经不存在神经节，均在中枢神经系统中；4 4昆虫的中枢神经未发现除乙酰胆碱以外的化学昆虫的中枢神经未发现除乙酰胆碱以外的化学传导物质，神经肌肉接合部已知存在有胺类传导传导物质，神经肌肉接合部已知存在有胺类传导物质。物质。此外，从形态学上昆虫还有以下不同：此外，从形态学上昆虫还有以下不同：1 1昆虫神经系统无髓鞘；昆虫

7、神经系统无髓鞘；2.2.昆虫的神经轴突包有强固的纤维鞘，这与昆虫的神经轴突包有强固的纤维鞘，这与髓鞘是不同的；髓鞘是不同的；3 3昆虫的轴突有若干分枝，仅刺激昆虫的轴突有若干分枝，仅刺激根肌肉根肌肉纤维，与高等动物支配全体肌肉纤维不同；纤维，与高等动物支配全体肌肉纤维不同；4 4昆虫的神经由气管中的氧气扩散而直接提昆虫的神经由气管中的氧气扩散而直接提供氧。供氧。神经系统功能神经系统功能1 1 接受外来刺激；接受外来刺激；2 2 传递刺激（冲动）；传递刺激（冲动）；3 3 对外来刺激作出反应；对外来刺激作出反应；4 4 协调体内生理生化活动。协调体内生理生化活动。(二二)神经细胞的兴奋传导神经细

8、胞的兴奋传导(conduction)(conduction)从外界来的刺激，不管是机械的、化学的，还从外界来的刺激，不管是机械的、化学的，还是光的，树枝突起接受后，细胞膜即发生脱极是光的，树枝突起接受后，细胞膜即发生脱极化作用，与此同时引起膜的渗透性改变，膜内化作用，与此同时引起膜的渗透性改变，膜内处处K K、NaNa离子的改变，使膜内外的电位差发生离子的改变，使膜内外的电位差发生变化。由脱极化作用产生的动作电位，像电波变化。由脱极化作用产生的动作电位，像电波一样沿轴突传导以达到相应器官。一样沿轴突传导以达到相应器官。当刺激在某一点发生时，该部位由于脱极化作用变为活当刺激在某一点发生时，该部位

9、由于脱极化作用变为活性区，性区，NaNa离子突然大量进入膜内，离子突然大量进入膜内，K K离子流出膜外，膜离子流出膜外，膜的该部位内侧电荷暂时成为内正外负的该部位内侧电荷暂时成为内正外负(此时也称为此时也称为NaNa平平衡电位衡电位)。由此形成由正到负的局部电流回路，瞬间之。由此形成由正到负的局部电流回路，瞬间之后，后，NaNa由钠离子泵从膜内排出，由钠离子泵从膜内排出，K K离子自膜外进入，这离子自膜外进入，这一瞬间一瞬间K K高子进入膜内稍多，使比原浓度稍大，膜电位高子进入膜内稍多，使比原浓度稍大，膜电位有少量降低，这就是正后电位的来源。然后有少量降低，这就是正后电位的来源。然后K K离于

10、又从离于又从膜内向外排出电位开始上升，此时产生了后负电位。因膜内向外排出电位开始上升，此时产生了后负电位。因为神经轴突周围包着胶质细胞，其孔隙很容易通过为神经轴突周围包着胶质细胞，其孔隙很容易通过K K离离子的扩散，而且容量很大，所以负后电位在几个毫秒间子的扩散，而且容量很大，所以负后电位在几个毫秒间即使电位恢复至原来的静止电位。电位的波动幅度一般即使电位恢复至原来的静止电位。电位的波动幅度一般在在-80mV+40mV-80mV+40mV 之间，大的刺激仅仅是频率的增加。之间，大的刺激仅仅是频率的增加。冲动冲动但通过后，该部位即变为不感应的区域，时间可但通过后，该部位即变为不感应的区域，时间可

11、 以继续数毫秒，因此，冲动不能逆方向传导，永远沿一以继续数毫秒，因此，冲动不能逆方向传导，永远沿一定方向前进。定方向前进。(三三)突触处突触处冲动的传导冲动的传导突触处的传导主要是化学传导物质起作用。传导物质包含突触处的传导主要是化学传导物质起作用。传导物质包含在突触小胞体内，由前膜放出，后膜上的感受器接受，在突触小胞体内，由前膜放出，后膜上的感受器接受，引起轴突膜的脱极化作用，冲动即可向前传导。引起轴突膜的脱极化作用，冲动即可向前传导。化学传导物质完成任务后立即被分解，在昆虫的神经中化学传导物质完成任务后立即被分解，在昆虫的神经中(主要是中枢神经主要是中枢神经)的传导物质的传导物质 主要是乙

12、酰胆碱，神经主要是乙酰胆碱，神经和肌肉连接处为其它化学传导物质，可能是一种一元胺和肌肉连接处为其它化学传导物质，可能是一种一元胺化合物。突触处冲动的通过也很快，一般只要化合物。突触处冲动的通过也很快，一般只要15ms15ms。根据以上所述，神经系统冲动的传导主要有根据以上所述，神经系统冲动的传导主要有二种方式，即轴突上的传导和突触处的传导。二种方式，即轴突上的传导和突触处的传导。滴滴梯、六六六以及环戍二烯类有机氯剂、滴滴梯、六六六以及环戍二烯类有机氯剂、拟除虫菊酯类主要是对前者的抑制；有机磷、拟除虫菊酯类主要是对前者的抑制；有机磷、氨基甲酸酯类杀虫剂主要是对后者的抑制。氨基甲酸酯类杀虫剂主要是

13、对后者的抑制。(四四)有机磷杀虫剂的作用机理有机磷杀虫剂的作用机理 神经系统内的乙酰胆碱酯酶神经系统内的乙酰胆碱酯酶(AChE)(AChE)或胆碱酯酶或胆碱酯酶 (ChE)(ChE)，和有机磷杀虫剂发生磷酸化反应形成，和有机磷杀虫剂发生磷酸化反应形成共价键的共价键的“磷酰化酶磷酰化酶”是有机磷剂的主要作用是有机磷剂的主要作用机制。机制。从水解胆碱酯类底物的专化性来看，至少可分为从水解胆碱酯类底物的专化性来看，至少可分为两大类：两大类：a a乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(AChE)(AChE)：对乙酰胆碱的亲和力：对乙酰胆碱的亲和力和水解能力比其它任何胆碱酯类都强，而且存和水解能力比其它任何胆碱酯类

14、都强，而且存在许多同功酶。乙酰胆碱酯酶在适当的底物浓在许多同功酶。乙酰胆碱酯酶在适当的底物浓度，例如，在度，例如，在4-7mmol4-7mmol1 1的乙酰胆碱溶液中活的乙酰胆碱溶液中活性最强，超过此浓度活性反而降低。性最强，超过此浓度活性反而降低。CH3COOCH2CH2N+(CH3)3 CH3COOH +HOCH2CH2N+(CH3)3b b胆碱酯酶胆碱酯酶(ChE)(ChE)：或称非专化性胆碱酯酶；与：或称非专化性胆碱酯酶；与乙酰胆碱酯酶不同的是它不会被过高的底物浓乙酰胆碱酯酶不同的是它不会被过高的底物浓度所抑制。此外，胆碱酯酶对丁酰胆碱的亲和度所抑制。此外，胆碱酯酶对丁酰胆碱的亲和力和

15、水解能力大于乙酰胆碱酯酶。力和水解能力大于乙酰胆碱酯酶。无脊椎动物无脊椎动物(包括昆虫、螨类等包括昆虫、螨类等)和脊椎动物的神和脊椎动物的神经组织内，都含有高浓度的乙酰胆碱酯酶，人经组织内，都含有高浓度的乙酰胆碱酯酶，人和哺乳动物的血红细胞中也含有和哺乳动物的血红细胞中也含有AChEAChE，但大多，但大多数动物的血浆中含有胆碱酯酶数动物的血浆中含有胆碱酯酶(ChE)(ChE)。有些动。有些动物和人的血浆中还含有不同量的脂肪酯酶物和人的血浆中还含有不同量的脂肪酯酶(可可以水解直链酯的酶以水解直链酯的酶)。此外，还有一些其它酶，。此外，还有一些其它酶，例如存在于胰腺中的胰蛋白酶和糜蛋白酶，也例如

16、存在于胰腺中的胰蛋白酶和糜蛋白酶，也可以被一些有机磷化合物抑制。也有一些有机可以被一些有机磷化合物抑制。也有一些有机磷化合物可被一些酶水解，使其失去毒性，因磷化合物可被一些酶水解，使其失去毒性，因此，一种药剂进入昆虫或高等动物体内，可以此，一种药剂进入昆虫或高等动物体内，可以产生不同的毒性效果各种作用交织在一起，产生不同的毒性效果各种作用交织在一起，情况比较复杂。情况比较复杂。AChEAChE表面的活性部位表面的活性部位（1 1）阴离子部位，又称结合部位；）阴离子部位，又称结合部位；（2 2）酯解部位。又称催化部位；）酯解部位。又称催化部位；（3 3）吲哚苯基结合部位；）吲哚苯基结合部位；（4

17、 4）电子复合体形成部位。这就使不含阴离子基）电子复合体形成部位。这就使不含阴离子基团的多种酯，也可以水解，例如乙酸苯酯、乙酸团的多种酯，也可以水解，例如乙酸苯酯、乙酸吲哚酚酯等。吲哚酚酯等。（5 5）AChEAChE上可能还有疏水基部位，与烃基部分结上可能还有疏水基部位，与烃基部分结合；合；（6 6）硫氢基部位，这是半胱氨酸的残基；）硫氢基部位，这是半胱氨酸的残基；（7 7）空间异构部位，这一部位被占领以后其它部）空间异构部位，这一部位被占领以后其它部位也会相应改变。位也会相应改变。图：图：ACHEACHE与与ACHACH结合部位结合部位酯解部位即和乙酰胆碱的酯结合的部位酯解部位即和乙酰胆碱

18、的酯结合的部位 此处有此处有两个离子化倾向的基团，解离常数分别为：两个离子化倾向的基团，解离常数分别为：pKa=6pKa=65 5和和10105 5，后者是丝氨酸，后者是丝氨酸(serine)(serine)的的-OH-OH基和乙酰胆碱基和乙酰胆碱(ACh)(ACh)亲质子的亲质子的C=OC=O基碳结合。前基碳结合。前者为组氨酸者为组氨酸(histidine)(histidine)咪唑基，具有帮助丝氨咪唑基，具有帮助丝氨酸的酸的OHOH进行亲质子反应的作用。乙酰胆碱酯酶进行亲质子反应的作用。乙酰胆碱酯酶和乙酰胆碱的反应是酶与底物的亲质子结合，失和乙酰胆碱的反应是酶与底物的亲质子结合，失去胆碱形

19、成乙酸酶复合体；最后水解，生成乙酸去胆碱形成乙酸酶复合体；最后水解，生成乙酸和酶分离，酶复原。和酶分离，酶复原。酯解部位的抑制酯解部位的抑制 对酯解部位的抑制即对丝氨酸对酯解部位的抑制即对丝氨酸-OH-OH基的基的O O进行的攻击，有机磷剂、氨基甲酸酯类进行的攻击，有机磷剂、氨基甲酸酯类杀虫剂都有这种作用，有机磷为不可逆性抑制剂，杀虫剂都有这种作用，有机磷为不可逆性抑制剂，其特征是与酶结合的磷酸在水存在的条件下，很其特征是与酶结合的磷酸在水存在的条件下，很难被水解使酶复原，这与酶和底物乙酰胆碱的结难被水解使酶复原，这与酶和底物乙酰胆碱的结合不同，在有水的条件下，酶和乙酸的结合体只合不同，在有水

20、的条件下，酶和乙酸的结合体只要几毫秒即可水解。所谓要几毫秒即可水解。所谓“不可逆抑制不可逆抑制”也并非也并非绝对不可逆，只是相对而言。绝对不可逆，只是相对而言。有机磷化合物对有机磷化合物对AChEAChE的抑制的抑制 一般凡具有下列通一般凡具有下列通式的有机磷化合物都有对式的有机磷化合物都有对AChEAChE酯解部位的抑制作酯解部位的抑制作用。用。R R为烷基或烯丙基，为烷基或烯丙基，R1R1为烯丙基、烷氧基、烷基为烯丙基、烷氧基、烷基或取代氨基。或取代氨基。x x为脱离基，为了使抑制效果加强，为脱离基，为了使抑制效果加强，X X基一般是对基一般是对硝基苯基，硝基苯基，CNCN，F F或磷酸二

21、酯等。或磷酸二酯等。（1 1）AChE AChE在一定浓度范围内，随底在一定浓度范围内，随底物浓度增加水解速率加快。物浓度增加水解速率加快。当底物浓度超过当底物浓度超过4-7mmol/l4-7mmol/l时，时，水解速率反而下降。水解速率反而下降。2)ACHE水解水解ACH过程过程 K+1 K2 K3 E+AX E.AX EA E+A K-1 X （1 1）形成复合体；）形成复合体；（2 2）乙酰化反应；）乙酰化反应；（3 3）水解反应。）水解反应。3 3）有机磷和氨基甲酸酯抑制机制）有机磷和氨基甲酸酯抑制机制 Kd K2 K3 PX+E PX.E PE.P+E X Kd K2 K3 CX+E

22、 CX.E C.E.C+E X3 3 对高等动物低毒化的线索对高等动物低毒化的线索 以对氧磷为例经过化学结构与生物活性关系的研究，以对氧磷为例经过化学结构与生物活性关系的研究，可总结出以下几点：可总结出以下几点：a.a.P=OP=O用用P=SP=S取代则毒性降低，这是因为取代则毒性降低，这是因为和体内的解毒与活化作用有关。和体内的解毒与活化作用有关。b b甲氧基取代乙氧基，一般可降低毒性但也甲氧基取代乙氧基，一般可降低毒性但也降低了对昆虫的毒力。降低了对昆虫的毒力。c c对硝基苯基一对硝基苯基一NONO2 2代以一代以一CNCN，一，一SOCHSOCH3 3，-CICI则毒性降低，这与则毒性降

23、低，这与HammettHammett取代基常数有关。取代基常数有关。d d在对硝基苯基的邻位代人一个在对硝基苯基的邻位代人一个CHCH3 3基，则毒基，则毒性大为降低，这也与性大为降低，这也与HammettHammett取代基常数有关。取代基常数有关。4 4解毒剂解毒剂(乙酰胆碱酯酶的复活剂乙酰胆碱酯酶的复活剂)人畜中毒的主要原因既然是磷酰化人畜中毒的主要原因既然是磷酰化AChEAChE不易复不易复活，即磷酰基不易脱离酶。如果加以亲核性活，即磷酰基不易脱离酶。如果加以亲核性更强的药剂，就有可能将磷酰基取代下来，更强的药剂，就有可能将磷酰基取代下来，而使酶复活。解磷定而使酶复活。解磷定(2-PA

24、M)(2-PAM)及氯磷定等就及氯磷定等就是根据这一原理合成的有效有机磷解毒剂。是根据这一原理合成的有效有机磷解毒剂。实际在临床上阿托品实际在临床上阿托品(Atropine)(Atropine)也多用于也多用于有机磷中毒的治疗；不过阿托品不能直接有机磷中毒的治疗；不过阿托品不能直接对酶的复活起作用，而是对付交感神经末对酶的复活起作用，而是对付交感神经末端乙酰胆碱受器起封闭作用，使大量积累端乙酰胆碱受器起封闭作用，使大量积累的乙酰胆碱不能发挥作用，因此症状得到的乙酰胆碱不能发挥作用，因此症状得到缓解，缓解，AChEAChE逐渐得到恢复。逐渐得到恢复。5 5磷酰化酶的磷酰化酶的“老化老化”(agi

25、ng)”(aging)和和对酶活性恢复的影响对酶活性恢复的影响 所谓所谓“老化老化”即有机磷剂中毒后，如果立即即有机磷剂中毒后，如果立即用解毒剂解毒则酶很容易复活，但是，解用解毒剂解毒则酶很容易复活，但是，解毒剂的效果与酶和有机磷剂的作用时间有毒剂的效果与酶和有机磷剂的作用时间有关，作用的时间愈长则解毒剂的效果愈差，关，作用的时间愈长则解毒剂的效果愈差，甚至无效，这种现象称为磷酰化酶的甚至无效，这种现象称为磷酰化酶的“老老化化”。老化后的磷酰化酶即使用解磷定解。老化后的磷酰化酶即使用解磷定解毒，效果也很差。毒，效果也很差。试验证明，不同有机磷剂的老化难易并不相同，一试验证明，不同有机磷剂的老化

26、难易并不相同，一般与以下因素有关：般与以下因素有关：a a分子中的烃氧基试验证明，二乙氧基磷酸分子中的烃氧基试验证明，二乙氧基磷酸酯类酯类(例如对氧磷例如对氧磷)与与ChEChE反应后，反应后，30min30min大约有大约有1010老化，老化是很慢的，老化，老化是很慢的，24h24h后才有后才有9090以上老以上老化。二甲氧基或二异丙氧基磷酸酯与酶作用后，化。二甲氧基或二异丙氧基磷酸酯与酶作用后，老化都快的多；例如，二异丙氧基磷酰化酶的老老化都快的多；例如，二异丙氧基磷酰化酶的老化速度比二乙氧基磷酰化酶要快化速度比二乙氧基磷酰化酶要快8 8倍。倍。b b温度和温度和pHpH值值 低温时老化速

27、度慢，接近于低温时老化速度慢，接近于人体正常温度时老化很快人体正常温度时老化很快(用用TEPPTEPP和血红细胞和血红细胞CHECHE试验试验)在酸性溶液中老化较快，碱性溶液中老化在酸性溶液中老化较快，碱性溶液中老化较慢。较慢。以上情况与实际有机磷剂中毒的抢救经验相以上情况与实际有机磷剂中毒的抢救经验相符合。一些二乙基有机磷剂，例如对硫磷、符合。一些二乙基有机磷剂，例如对硫磷、内吸磷、甲拌磷等等，虽然对人毒性大，内吸磷、甲拌磷等等，虽然对人毒性大，但中毒后如能及时使用解毒剂救治，疗效但中毒后如能及时使用解毒剂救治，疗效快而且效果好。有些二甲基有机磷剂，例快而且效果好。有些二甲基有机磷剂，例如乐

28、果、马拉硫磷等，对人的毒性小，在如乐果、马拉硫磷等，对人的毒性小，在一般使用下不会中毒；但如果误食大量高一般使用下不会中毒；但如果误食大量高浓度药液中毒后，常常发生不易救活的事浓度药液中毒后，常常发生不易救活的事例。敌敌畏、敌百虫等有机磷剂中毒后，例。敌敌畏、敌百虫等有机磷剂中毒后，解磷定等解毒剂疗效也很差，这可能就是解磷定等解毒剂疗效也很差，这可能就是因为二甲氧基磷酰化酶容易老化的缘故。因为二甲氧基磷酰化酶容易老化的缘故。（五）氨基甲酸酯杀虫剂的作用机理（五）氨基甲酸酯杀虫剂的作用机理 哺乳动物的神经和肌肉连接部位是由乙酰胆碱传递神哺乳动物的神经和肌肉连接部位是由乙酰胆碱传递神经冲动的，如果

29、乙酰胆碱不足，就发生肌肉无力等症经冲动的，如果乙酰胆碱不足，就发生肌肉无力等症状。在医药方面为了抑制乙酰胆碱酯酶的分解，改善状。在医药方面为了抑制乙酰胆碱酯酶的分解，改善症状，常给以适量的症状，常给以适量的AChEAChE抑制剂。在研究非洲一种毒抑制剂。在研究非洲一种毒扁豆属扁豆属(Physostigma sp)(Physostigma sp)植物中所含的生物碱毒扁豆植物中所含的生物碱毒扁豆碱时，发现有这种作用，后来合成了毒扁豆碱的类似碱时，发现有这种作用，后来合成了毒扁豆碱的类似物普洛斯的民物普洛斯的民(prostigmine)(prostigmine)作为临床医药使用。由此作为临床医药使用

30、。由此受到启发开发出一系列氨基甲酸酯类杀虫剂。受到启发开发出一系列氨基甲酸酯类杀虫剂。杀虫用的氨基甲酸酯必须容易透过昆虫的表杀虫用的氨基甲酸酯必须容易透过昆虫的表皮层，不能具有如医药上所用药剂那样的离皮层，不能具有如医药上所用药剂那样的离子结构。作为杀虫剂用的氨基甲酸酯一般可子结构。作为杀虫剂用的氨基甲酸酯一般可用以下通式表示：用以下通式表示：氨基甲酸酯的作用也是抑制胆碱酯酶，与氨基甲酸酯的作用也是抑制胆碱酯酶，与有机磷杀虫剂的作用十分类似，但也有所有机磷杀虫剂的作用十分类似，但也有所不同。抑制反应一般可用下列通用反应式不同。抑制反应一般可用下列通用反应式来表示：来表示：下式反应中第一步是可逆

31、的，最后一步的水解反应比有机磷化合下式反应中第一步是可逆的，最后一步的水解反应比有机磷化合物更容易进行，因此与有机磷剂不同，全部反应是可逆的，称为物更容易进行，因此与有机磷剂不同，全部反应是可逆的，称为可逆性抑制反应。由于这个反应与胆碱酯酶分解乙酰胆碱十分类可逆性抑制反应。由于这个反应与胆碱酯酶分解乙酰胆碱十分类似，所以又叫竞争性抑制剂。也就是说氨基甲酸酯可作为胆碱酯似，所以又叫竞争性抑制剂。也就是说氨基甲酸酯可作为胆碱酯酶的底物与乙酰胆碱竞争，如果在反应中，加入乙酰胆碱使浓度酶的底物与乙酰胆碱竞争，如果在反应中，加入乙酰胆碱使浓度提高则反应向左进行；所以作为整个反应过程，始终是进行着竞提高则

32、反应向左进行；所以作为整个反应过程，始终是进行着竞争性的可逆反应。由于各种不同的氨基甲酸酯化学结构的不同，争性的可逆反应。由于各种不同的氨基甲酸酯化学结构的不同，即连接的即连接的x x基不同，最后的水解速率也不同。如果水解太快，或基不同，最后的水解速率也不同。如果水解太快，或整个分子与胆碱酯酶的亲和力不强，都不能表现较高的毒效。试整个分子与胆碱酯酶的亲和力不强，都不能表现较高的毒效。试验证明，氨基上连接甲基的氨基甲酸酯水解的速度最慢验证明，氨基上连接甲基的氨基甲酸酯水解的速度最慢(但比有但比有机磷快机磷快)，所以许多实用化的品种多是这类结构，所以许多实用化的品种多是这类结构。水解速率的快慢次序

33、如下：水解速率的快慢次序如下：氨基甲酸酯分子中的氨基甲酸酯分子中的x x也与反应速率有关，因也与反应速率有关，因为连结不同的为连结不同的x x基团与整个分子的立体结构是基团与整个分子的立体结构是否和否和ChEChE作用部位适合有关。如果结构适合与作用部位适合有关。如果结构适合与ChEChE的亲合性就大，易于与的亲合性就大，易于与ChEChE结合，为反应顺结合，为反应顺利进行创造了条件。利进行创造了条件。形成的氨基甲酰化形成的氨基甲酰化ChEChE的水解，可用氢氧化氨加的水解，可用氢氧化氨加以促进，但胆碱酯酶复活剂如解磷定等，只适用以促进，但胆碱酯酶复活剂如解磷定等，只适用于有机磷剂，对氨基甲酰

34、化于有机磷剂，对氨基甲酰化ChEChE的复活不起作用，的复活不起作用，所以氨基甲酸酯杀虫剂中毒时不能用解磷定等药所以氨基甲酸酯杀虫剂中毒时不能用解磷定等药剂进行治疗。剂进行治疗。（六）拟除虫菊酯的杀虫作用机理（六）拟除虫菊酯的杀虫作用机理 拟除虫菊酯包括一系列人工合成的除虫菊拟除虫菊酯包括一系列人工合成的除虫菊素类似化合物，昆虫中毒后的表现与天然素类似化合物，昆虫中毒后的表现与天然除虫菊有效成分除虫菊素十分相似。其主除虫菊有效成分除虫菊素十分相似。其主要特点是中毒后昆虫迅速麻痹，因此击倒要特点是中毒后昆虫迅速麻痹，因此击倒(knock down)(knock down)作用明显，击倒后的昆虫很

35、作用明显，击倒后的昆虫很快死亡，但也可能有部分昆虫会复苏。快死亡，但也可能有部分昆虫会复苏。2020世纪世纪7070年代以来拟除虫菊酯的合成有很大年代以来拟除虫菊酯的合成有很大突破，各种各样化学结构的农用拟除虫菊突破，各种各样化学结构的农用拟除虫菊酯陆续研制成功，大大地扩大了使用面，酯陆续研制成功，大大地扩大了使用面，使其很快成为杀虫剂中的主要类型之一。使其很快成为杀虫剂中的主要类型之一。许多试验证明，许多试验证明，拟除虫菊酯类杀虫剂主要作拟除虫菊酯类杀虫剂主要作用于神经突触和神经纤维。用于神经突触和神经纤维。对丙烯菊酯对丙烯菊酯(allethrin)(allethrin)神经电生理学的研究表

36、明，主要神经电生理学的研究表明，主要是作用于神经突触的末梢，引起反复兴奋，是作用于神经突触的末梢，引起反复兴奋，促进了神经突触和肌肉间的传导。由于神经促进了神经突触和肌肉间的传导。由于神经末端根细小，所以一般都采用巨大神经纤维末端根细小，所以一般都采用巨大神经纤维细胞内电极法或膜电位法来进行研究。试验细胞内电极法或膜电位法来进行研究。试验证明，证明，拟除虫菊酯可引起膜电位的异常，主拟除虫菊酯可引起膜电位的异常，主要是对膜的离子渗透性产生了影响。要是对膜的离子渗透性产生了影响。例如，丙烯菊酯对蜚蠊巨大神经纤维的膜电位影响测例如，丙烯菊酯对蜚蠊巨大神经纤维的膜电位影响测定表明：定表明：在低浓度处理

37、时负后电位增大和延长；在低浓度处理时负后电位增大和延长；随随温度增高出现了反复的兴奋；温度增高出现了反复的兴奋；如用高浓度处理则静止如用高浓度处理则静止电位降低，同时动作电位也有所降低。以上这些现象产电位降低，同时动作电位也有所降低。以上这些现象产生的原因，主要是因为膜的离子透过性发生异常。根据生的原因，主要是因为膜的离子透过性发生异常。根据NaNa、K K电流的精密测量，证明丙烯菊酯主要是影响了电流的精密测量，证明丙烯菊酯主要是影响了NaNa的活性机制，因此在瞬间的活性机制，因此在瞬间NaNa的流入受到部分抑制，动的流入受到部分抑制，动作电位降低。负后电位的增大和延长，也主要说明作电位降低。

38、负后电位的增大和延长，也主要说明NaNa的活化及的活化及K K的活化机制受到了抑制的结果。但也有人的活化机制受到了抑制的结果。但也有人认为是抑制了膜外认为是抑制了膜外CaCa2 2+ATP+ATP酶或酶或CaCa2 2+、MgMg2 2+、ATPATP酶，使酶，使膜的渗透性改变。应该指出不同的拟除虫菊酯的毒理作膜的渗透性改变。应该指出不同的拟除虫菊酯的毒理作用机制，存在某些差别，作用机制很复杂，许多问题尚用机制，存在某些差别，作用机制很复杂，许多问题尚未解决。未解决。迄今为止，拟除虫菊酯推测的作用点大约有迄今为止，拟除虫菊酯推测的作用点大约有9 9个部位之多，但一般都认为主要作用点是电位性钠离

39、子个部位之多，但一般都认为主要作用点是电位性钠离子通道。通道。根据钠离子流入以及通道膜结合实验研究，证明根据钠离子流入以及通道膜结合实验研究，证明拟除虫菊酯存在时，可推迟钠离子通道的关闭。拟除虫菊酯存在时，可推迟钠离子通道的关闭。拟除虫菊酯中毒的昆虫，除神经系统的传导受拟除虫菊酯中毒的昆虫，除神经系统的传导受到干扰和阻断外，许多研究发现还引起一些到干扰和阻断外，许多研究发现还引起一些组织器官发生病变。组织器官发生病变。例如神经细胞病变、肌例如神经细胞病变、肌肉组织病变，甚至其它一些如失水、泌尿等肉组织病变，甚至其它一些如失水、泌尿等不正常生理生化现象。也有研究证明与滴滴不正常生理生化现象。也有

40、研究证明与滴滴涕一样，溴氰菊酯可引起神经系统产生酪胺涕一样，溴氰菊酯可引起神经系统产生酪胺毒素，不过这些现象大多产生于中毒后期，毒素，不过这些现象大多产生于中毒后期，因此一般认为这些病变不是这类药的初级作因此一般认为这些病变不是这类药的初级作用，可能是神经系统受到干扰或破坏以后的用，可能是神经系统受到干扰或破坏以后的次级反应，促使昆虫死亡，所有这些都是造次级反应，促使昆虫死亡，所有这些都是造成昆虫死亡的因素。成昆虫死亡的因素。拟除虫菊酯的许多品种也是负温度系数药剂拟除虫菊酯的许多品种也是负温度系数药剂，例如，例如，丙烯菊酯对蜚蠊神经的作用，在较高浓度时对动丙烯菊酯对蜚蠊神经的作用，在较高浓度时对动作电位的抑制作电位的抑制随温度的下降而增大随温度的下降而增大，这也与离子，这也与离子的透过性有关。的透过性有关。