课件第八章-肝胆疾病的生物化讲课稿.ppt

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1、课件第八章-肝胆疾病的生物化1.1.血管丰富血管丰富门静脉和肝动脉双重血供，且有肝静脉和胆门静脉和肝动脉双重血供，且有肝静脉和胆道系统排泄道系统排泄一、解剖结构特点一、解剖结构特点一、解剖结构特点一、解剖结构特点 返回节返回节 第一节第一节 解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能 22.2.微细结构微细结构物质的转运基础物质的转运基础-大量微绒毛大量微绒毛 物质交换的基础物质交换的基础-较高通透性较高通透性能量保证的基础能量保证的基础-线粒体丰富线粒体丰富物质代谢的基础物质代谢的基础-亚细胞结构丰富亚细胞结构丰富 一、解剖结构特点一、解剖结构特点一、解剖结构特点一、解剖结构特点

2、返回节返回节 第一节第一节 解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能 33.3.化学组成化学组成-含众多酶系含众多酶系 故肝脏有故肝脏有故肝脏有故肝脏有“物质代谢中枢物质代谢中枢物质代谢中枢物质代谢中枢”之称！之称！之称！之称！一、解剖结构特点一、解剖结构特点一、解剖结构特点一、解剖结构特点 返回节返回节 第一节第一节 解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能 4 二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能 1.1.代谢功能（参与糖、蛋白代谢功能（参与糖、蛋白 质、脂类和维生素等物质质、脂类和维生素等物质 代谢）代谢）合成与

3、分泌功能合成与分泌功能 加工与储存功能加工与储存功能2.2.生物转化作用生物转化作用3.3.分泌和排泄功能分泌和排泄功能5.5.激素的活性调节激素的活性调节 返回节返回节 第一节第一节 解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能 5 二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能 1.1.代谢功能代谢功能 与糖与糖代谢代谢2.2.血糖来源血糖来源 去路去路 返回节返回节 第一节第一节 解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能 6 二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能 1.1.代谢

4、功能代谢功能 蛋白蛋白 质代谢质代谢合成合成 氨基酸代谢氨基酸代谢 氨与尿素氨与尿素 返回节返回节 第一节第一节 解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能 7 二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能 1.1.代谢功能代谢功能 脂类和维生素等物脂类和维生素等物质代谢质代谢 返回节返回节 第一节第一节 解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能 8 二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能 2.2.生物转化作用生物转化作用3.3.分泌和排泄功能分泌和排泄功能5.5.激素的活性调节

5、激素的活性调节 返回节返回节 第一节第一节 解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能 9 三、肝细胞损伤时的代谢变化三、肝细胞损伤时的代谢变化三、肝细胞损伤时的代谢变化三、肝细胞损伤时的代谢变化 1.1.急性肝损害时，多数血浆蛋白质浓度变急性肝损害时，多数血浆蛋白质浓度变化不大。化不大。慢性肝病时慢性肝病时:l血浆清蛋白降低，血浆清蛋白降低，-球蛋白升高，出球蛋白升高，出现清蛋现清蛋 白与球蛋白（白与球蛋白（A/GA/G）的比值降低，甚至）的比值降低，甚至倒置。倒置。返回节返回节 第一节第一节 解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能 10肝细胞损伤时的代谢变化肝细胞损

6、伤时的代谢变化肝细胞损伤时的代谢变化肝细胞损伤时的代谢变化 慢性肝病时慢性肝病时:lALB PA TRF HP CER FIBALB PA TRF HP CER FIB降低降低,各种各种Ig Ig 补体补体 AFP AFP升高升高l血浆尿素水平呈低值。血浆尿素水平呈低值。l血氨增高。血氨增高。l支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。返回节返回节 第一节第一节 解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能 11 2.2.糖代谢变化糖代谢变化 l血中丙酮酸、乳酸含量可显著上升。血中丙酮酸、乳酸含量可显著上升。l严重肝病时糖有氧氧化及三羧酸循环运转失常。严重

7、肝病时糖有氧氧化及三羧酸循环运转失常。l血糖浓度难以维持正常水平。血糖浓度难以维持正常水平。l糖耐糖曲线异常，可呈低平型、高峰型、高坡型等异糖耐糖曲线异常，可呈低平型、高峰型、高坡型等异常曲线常曲线 。返回节返回节 第一节第一节 解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能 123.3.脂类代谢变化脂类代谢变化l脂类消化吸收不良。脂类消化吸收不良。l肝内脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障碍，肝内脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障碍，不能有效合成脂蛋白输出，脂肪在肝细胞内沉积而形成脂不能有效合成脂蛋白输出，脂肪在肝细胞内沉积而形成脂肪肝。肪肝。l糖代谢异常，脂肪动员增加，

8、导致酮血症糖代谢异常，脂肪动员增加，导致酮血症 。l血浆胆固醇酯血浆胆固醇酯/胆固醇的比值下降。胆固醇的比值下降。l血浆脂蛋白电泳谱异常，出现低密度脂蛋白血浆脂蛋白电泳谱异常，出现低密度脂蛋白(LDL)(LDL)积累积累 。返回节返回节 第一节第一节 解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能 13脂类代谢变化脂类代谢变化合成功能严重不足时合成功能严重不足时lHDL LDL TC TG APOHDL LDL TC TG APO降低降低 返回节返回节 第一节第一节 解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能 14 人肝细胞生长因子结构 第一节第一节 解剖结构基础与生物化学功能

9、解剖结构基础与生物化学功能 肝脏的再生肝脏的再生15一、生物转化的概念一、生物转化的概念一、生物转化的概念一、生物转化的概念 第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型 三、生物转化的特点三、生物转化的特点三、生物转化的特点三、生物转化的特点 返回章返回章 161.1.生物转化的定义生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 2.2.生物转化的对象生物转化的对象非营养物质非营养物质内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等 外源性：

10、如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等 一、生物转化的概念一、生物转化的概念一、生物转化的概念一、生物转化的概念 返回节返回节 第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 17 二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型 1.1.第一相反应：第一相反应：氧化反应氧化反应 还原反应还原反应 水解反应水解反应2.2.第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应 *有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*有些物质即使经过第一相反应后，极性改变有些物质即使经过第一相反应后，极性改变 仍不大，必须与某些极性更强的物

11、质结合仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。即第二相反应，才最终排出。返回节返回节 第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 181.1.微粒体依赖微粒体依赖P P450450加单氧酶系加单氧酶系l部位：微粒体内部位：微粒体内(滑面内质网滑面内质网)。l组成：组成：CYPCYP450450,NADPH+H,NADPH+H+，NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P P450450还原还原酶。酶。l催化的基本反应。催化的基本反应。RH+ORH+O2 2+NADPH+H+NADPH+H+ROH+NADPROH+NADP+H+H2 2O Ol基本特点基本特点:能

12、直接激活氧分子，其中一个氧原子加能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶混合功能氧化酶 (如图如图,示例示例)。返回节返回节 第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 19 返回节返回节 第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 20多环芳烃的生多环芳烃的生物转化过程物转化过程 返回节返回节 第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 212.2.线粒体单胺氧化酶系线粒体单胺氧化酶系u存在部位：存在部位：线粒体内线粒体内u催化的反应催化的反应:催化胺类氧化脱氨基生成相应的

13、醛催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛 RCH2NH2+H2O+O+O2 2RCHO+NH3+H2O2 2 返回节返回节 第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 223.3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系醇脱氢酶及醛脱氢酶系 存在部位：存在部位：胞液胞液催化的反应催化的反应 醇脱氢酶醇脱氢酶(ADH)(ADH)催化醇类氧化成酸催化醇类氧化成酸 醛脱氢酶醛脱氢酶(ALDH)(ALDH)催化醛类生成酸催化醛类生成酸还原反应还原反应还原反应还原反应:此类酶的活性一般不高此类酶的活性一般不高此类酶的活性一般不高此类酶的活性一般不高存在部位：存在部位：微粒体微粒体 催化反应催化反应:硝基还原酶类硝基还原酶类

14、 和偶氮还原酶类和偶氮还原酶类 在无氧条件下，在无氧条件下，生成胺类。生成胺类。返回节返回节 第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 23 水解反应水解反应水解反应水解反应 分布广泛分布广泛 种类繁多种类繁多-肝细胞中有各种水解酶。肝细胞中有各种水解酶。结合反应结合反应结合反应结合反应第二相反应第二相反应第二相反应第二相反应 存在部位：存在部位：微粒体、胞液和线粒体内微粒体、胞液和线粒体内 结合对象：结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。毒物或激素均可发生结合反应。结合剂：结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨葡萄糖醛酸

15、、硫酸、谷胱甘肽、甘氨 酸、乙酰基、甲基等物质或基团。酸、乙酰基、甲基等物质或基团。返回节返回节 第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 241.1.葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应最多见的结合反应 l葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)(UDPGA)l催化酶催化酶-葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UGT),(UGT),示例示例:苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷+UDP +UDP 苯酚苯酚 +UDPGA UDPGA UDPG UDPG脱氢酶脱氢酶 2NAD2NAD+2NADH+2NADH+2H2H+U

16、DPG UDPG UDPGA UDPGA 返回节返回节 第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 252.2.硫酸结合反应硫酸结合反应 p硫酸供体硫酸供体-3-3磷酸腺苷磷酸腺苷-5-5磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)(PAPS)p催化酶催化酶-硫酸转移酶硫酸转移酶 示例示例:雌酮雌酮 雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯 PAP PAP PAPS PAPS HO3SO 返回节返回节 第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 263.3.酰基化反应酰基化反应 异烟肼异烟肼 乙酰辅酶乙酰辅酶A A 乙酰异烟肼乙酰异烟肼 辅酶辅酶A A+CH3COCoA +HS-CoA 返回节返回节 第二节第二节

17、 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 274.4.谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽结合反应 环氧萘环氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱甘肽 返回节返回节 第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 285.5.甲基化反应甲基化反应甲基的供体：甲基的供体：S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)(SAM)+S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸 甲基转移酶甲基转移酶 NCONH2CH3+S-S-腺苷同型半胱氨酸腺苷同型半胱氨酸尼克酰胺尼克酰胺 N-N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺 NCONH2 返回节返回节 第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 29 三、生物转

18、化的特点三、生物转化的特点三、生物转化的特点三、生物转化的特点 连续性连续性 多样性多样性 解毒与致毒双重性解毒与致毒双重性 返回节返回节 第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 30外源外源外源外源外源外源化学物化学物化学物化学物化学物化学物接触接触皮肤皮肤皮肤皮肤肺肺肺肺消化道消化道消化道消化道粪粪粪粪接触接触排泄排泄肝肝肝肝吸收吸收再吸收再吸收胆汁胆汁胆汁胆汁代谢代谢血液循环血液循环血液循环血液循环白蛋白结合型白蛋白结合型白蛋白结合型白蛋白结合型游离型游离型游离型游离型吸收吸收靶器官靶器官靶器官靶器官(损害损害损害损害)器官组织器官组织器官组织器官组织(贮存贮存贮存贮存)分布

19、分布肾肾肾肾肺肺肺肺分泌腺分泌腺分泌腺分泌腺尿尿尿尿呼气呼气呼气呼气乳汁、汗乳汁、汗乳汁、汗乳汁、汗排泄排泄图图3-1 外源化学物在体内的动态过程外源化学物在体内的动态过程 四、四、四、四、外源化学物的体内动态外源化学物的体内动态外源化学物的体内动态外源化学物的体内动态第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 31药物在肝内的生物转化过程肝微粒体药物代谢酶系催化氧化还原或水解。药物极性增高,水溶性增大，溶解度增加，利于排出。最主要的肝药酶为细胞色素P450酶系。P450酶系对药物代谢有双重性，既可解也可增加药物的毒性。该酶系还可在其它药物、酶类及某些病理条件下，甚至在某些遗传因素的影

20、响下被抑制或诱导。32致癌物质的生物转化致癌物质的生物转化致癌物质的生物转化致癌物质的生物转化可能灭活可能灭活可能更强可能更强 返回节返回节 第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 2-乙酰氨基芴（AAF，不具活性的致癌物质 ）与硫酸化结合与硫酸化结合 硫酸AAF （具活性的致癌物质 ）33第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 一、胆红素代谢与黄疸一、胆红素代谢与黄疸一、胆红素代谢与黄疸一、胆红素代谢与黄疸 返回章返回章 二、胆汁酸代谢及其异常二、胆汁酸代谢及其异常二、胆汁酸代谢及其异常二、胆汁酸代谢及其异常 341.1.胆红素来源胆红素来源 体内的铁

21、卟啉化合物体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶（如图）。（如图）。（一）胆红素的生成与转运（一）胆红素的生成与转运 一、胆红素代谢与黄疸一、胆红素代谢与黄疸一、胆红素代谢与黄疸一、胆红素代谢与黄疸 返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 351.1.胆红素来源胆红素来源 1 1）衰老的衰老的RBCRBC破坏、降解破坏、降解 2 2）无效红细胞生成）无效红细胞生成 3 3）非血红蛋白的血红素蛋白质非血红蛋白的血红素蛋白质（细胞色素、过氧化物酶、（细胞色素、过氧化物酶、肌

22、红蛋白等）分解肌红蛋白等）分解 分流胆红素分流胆红素 （20%20%）主流胆红素主流胆红素 （80%80%）返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 362.2.胆红素的生成过程胆红素的生成过程 衰老的衰老的RBC RBC Hb 胆红素胆红素a a CO CO和铁和铁 胆绿素胆绿素 氨基酸氨基酸 血红素血红素 珠蛋白珠蛋白 血红素加单氧酶血红素加单氧酶 胆绿素还原酶胆绿素还原酶 O O2 2、NADPH NADPH 肝、脾、骨髓肝、脾、骨髓 （微粒体、胞液）（微粒体、胞液）网状内皮系统网状内皮系统 胆红素的性质：亲脂疏水，对大脑具有毒性作用胆红素的性质：

23、亲脂疏水，对大脑具有毒性作用 返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 37胆胆红红素素的的生生成成过过程程+第第三三节节 胆胆红红素素与与胆胆汁汁酸酸代代谢谢及及其其异异常常 38C10胆胆红红素素空空间间结结构构示示意意图图 返回节返回节 第第三三节节 胆胆红红素素与与胆胆汁汁酸酸代代谢谢及及其其异异常常 39 3 3胆红素转运胆红素转运 运输形式运输形式 竞争结合剂竞争结合剂 意意 义义 胆红素胆红素1 1-球蛋白（少部分）球蛋白（少部分）-如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等 胆红素清蛋白复合体（主要）胆红素清蛋白复合体（主要）增

24、加胆红素在血浆中的溶解度，便于运输增加胆红素在血浆中的溶解度，便于运输 限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用 返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 40 4.4.胆红素在肝细胞内转变胆红素在肝细胞内转变 1 1）摄取）摄取-胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进 入肝细胞。入肝细胞。肝内运输肝内运输 胆红素摄取的胆红素摄取的 有效性取决于有效性取决于 肝细胞膜上特异的载体蛋白肝细胞膜上特异的载体蛋白 肝细胞内肝细胞内Y Y蛋白和蛋白和Z Z蛋白两种受体蛋白蛋白两种受体蛋

25、白 以以“胆红素胆红素Y Y蛋白蛋白”(”(胆红素胆红素Z Z蛋白蛋白)形式送至内质网。形式送至内质网。这是一个耗能的可逆的过程。这是一个耗能的可逆的过程。返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 412 2）转化）转化l部位：滑面内网质部位：滑面内网质l反应：反应：结合反应结合反应（主要结合物为（主要结合物为UDPGAUDPGA）l酶：酶：葡萄糖醛酸基转移酶。葡萄糖醛酸基转移酶。l产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆

26、红素。l目的：既有利于胆红素随胆汁排泄，又限制其通过目的：既有利于胆红素随胆汁排泄，又限制其通过生物膜而起到解毒作用。生物膜而起到解毒作用。返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 42 胆红素胆红素 +UDP-UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸 胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP+UDP （10 10%20%20%）UDP-UDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶 胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP-UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸 胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 +UDP+UDP （80 80%90%90%）葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆

27、红素的生成 返回节返回节 第第三三节节 胆胆红红素素与与胆胆汁汁酸酸代代谢谢及及其其异异常常 43C10 胆红素葡糖醛酸二酯的结构胆红素葡糖醛酸二酯的结构 返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 44 3 3）排泄）排泄 u结合胆红素通过毛细胆管膜上的主动转运载体，结合胆红素通过毛细胆管膜上的主动转运载体，从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。肠道。u转运形式：逆浓度梯度的能量依赖的主动转运过转运形式：逆浓度梯度的能量依赖的主动转运过程。程。返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素

28、与胆汁酸代谢及其异常 455.5.胆红素在肠管中的变化及其肠肝循环胆红素在肠管中的变化及其肠肝循环 胆素原：中胆素原，粪胆素原，胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-d-尿胆素原尿胆素原 胆胆 素：素：i-i-尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素，d-d-尿胆素尿胆素 胆素胆素 胆素原胆素原 游离胆红素游离胆红素 结合胆红素结合胆红素 -葡萄糖醛酸苷酶葡萄糖醛酸苷酶 还原还原 氧化氧化 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 46 胆红素与胆酸的生成反应胆红素与胆酸的生成反应 47胆素原肠肝循环的概念胆素原肠肝循环的概念 肠肠道道中中有有少少

29、量量的的胆胆素素原原可可被被肠肠粘粘膜膜细细胞胞重重吸吸收收，经经门门静静脉脉入入肝肝，其其中中大大部部分分再再随随胆胆汁汁排排入入肠肠道道，形形成胆素原的肠肝循环。成胆素原的肠肝循环。胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环 返回节返回节 第第三三节节 胆胆红红素素与与胆胆汁汁酸酸代代谢谢及及其其异异常常 48（1020%）25%胆素原肠肝循环的过程胆素原肠肝循环的过程 49 胆红素代谢通路胆红素代谢通路 返回节返回节 50 （二）胆红素代谢紊乱与黄疸（二）胆红素代谢紊乱与黄疸 1.1.黄疸的概念：黄疸的概念：胆红素代谢发生障碍，血浆中胆红素含量增高，而出胆红素代谢发生障碍，血浆中胆红素含量增高，而

30、出现高胆红素血症，并使皮肤、巩膜、粘膜等被染成黄色现高胆红素血症，并使皮肤、巩膜、粘膜等被染成黄色的一种病理变化和临床表现，根据血浆中胆红素含量高的一种病理变化和临床表现，根据血浆中胆红素含量高低和临床外观有否黄染分成隐性黄疸和显性黄疸两类。低和临床外观有否黄染分成隐性黄疸和显性黄疸两类。l隐性黄疸：隐性黄疸：34.2 34.2 mol/Lmol/L，外观看不出。，外观看不出。l显性黄疸：显性黄疸：34.2 34.2 mol/Lmol/L，有黄染的现象。，有黄染的现象。返回节返回节 第第三三节节 胆胆红红素素与与胆胆汁汁酸酸代代谢谢及及其其异异常常 512.2.黄疸的类型黄疸的类型根据肉眼可否

31、见到黄染现象分为：根据肉眼可否见到黄染现象分为：-显性黄疸和隐性黄疸。显性黄疸和隐性黄疸。根据发病原因可分为：根据发病原因可分为：-溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸。溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸。根据病变部位可分为：根据病变部位可分为：-肝前性、肝性和肝后性黄疸。肝前性、肝性和肝后性黄疸。根据血中升高的胆红素的类型分为：根据血中升高的胆红素的类型分为：-高未结合胆红素性黄疸及高结合胆红素性黄疸。高未结合胆红素性黄疸及高结合胆红素性黄疸。返回节返回节 第第三三节节 胆胆红红素素与与胆胆汁汁酸酸代代谢谢及及其其异异常常 52（三）黄疸的成因与发生机制（三）黄疸的成因与发生机制 胆红素形成过多胆红素形成

32、过多肝细胞处理胆红素的能力下降肝细胞处理胆红素的能力下降 胆红素在肝外的排泄障碍胆红素在肝外的排泄障碍 返回节返回节 第第三三节节 胆胆红红素素与与胆胆汁汁酸酸代代谢谢及及其其异异常常 53 1.1.胆红素形成过多胆红素形成过多-溶血性黄疸溶血性黄疸 代谢特点代谢特点l血中未结合胆红素含量增高；总胆红素升高，结合胆红素血中未结合胆红素含量增高；总胆红素升高，结合胆红素仅为总胆红素的仅为总胆红素的20%20%。l未结合胆红素不能由肾小球滤过，故尿中无胆红素排出。未结合胆红素不能由肾小球滤过，故尿中无胆红素排出。l肝最大限度地处理和排泄胆红素，因而肠道中形成的胆素肝最大限度地处理和排泄胆红素，因而

33、肠道中形成的胆素原增多，粪便排出的胆素原也增多，粪便颜色加深。原增多，粪便排出的胆素原也增多，粪便颜色加深。l尿中排出的胆素原也相应增加，胆红素阴性。尿中排出的胆素原也相应增加，胆红素阴性。-高未结合胆红素血症高未结合胆红素血症 返回节返回节 第第三三节节 胆胆红红素素与与胆胆汁汁酸酸代代谢谢及及其其异异常常 542.2.肝细胞处理能力下降肝细胞处理能力下降-肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸 代谢特点代谢特点l血中两种胆红素含量都增高。总胆红素升高，结合胆红素血中两种胆红素含量都增高。总胆红素升高，结合胆红素占总胆红素的占总胆红素的35%35%以上。以上。l结合胆红素可由肾小球滤过，尿中出现胆红素。结

34、合胆红素可由肾小球滤过，尿中出现胆红素。l结合胆红素在肝内生成减少，粪便颜色变浅。结合胆红素在肝内生成减少，粪便颜色变浅。l尿中胆素原含量变化不定。一方面是从肠吸收的胆素原不尿中胆素原含量变化不定。一方面是从肠吸收的胆素原不能有效地随胆汁排出，使血中胆素原增加，尿中胆素原增能有效地随胆汁排出，使血中胆素原增加，尿中胆素原增加；另一方面是肝实质性损伤及炎症、肿胀等造成肝、胆加；另一方面是肝实质性损伤及炎症、肿胀等造成肝、胆管阻塞，结合胆红素不能排入肠道，尿中胆素原减少。管阻塞，结合胆红素不能排入肠道，尿中胆素原减少。-高未结合和结合胆红素血症高未结合和结合胆红素血症 返回节返回节 第第三三节节

35、胆胆红红素素与与胆胆汁汁酸酸代代谢谢及及其其异异常常 553.3.胆红素排泄障碍胆红素排泄障碍-阻塞性黄疸阻塞性黄疸 代谢特点代谢特点l血中结合胆红素含量增高，总胆红素升高，结合胆红素占血中结合胆红素含量增高，总胆红素升高，结合胆红素占总胆红素的总胆红素的50%50%以上。以上。l结合胆红素能被肾小球滤过，尿中出现胆红素。结合胆红素能被肾小球滤过，尿中出现胆红素。l胆红素不易或不能随胆汁排入肠道，因而肠腔胆素原很少胆红素不易或不能随胆汁排入肠道，因而肠腔胆素原很少或缺失，粪便颜色变浅或呈灰白色。或缺失，粪便颜色变浅或呈灰白色。l尿中排出的胆素原也相应变少，胆红素阳性。尿中排出的胆素原也相应变少

36、，胆红素阳性。-高结合胆红素血症高结合胆红素血症 返回节返回节 第第三三节节 胆胆红红素素与与胆胆汁汁酸酸代代谢谢及及其其异异常常 56 新生儿生理性黄疸的成因新生儿生理性黄疸的成因 l生下后，血液内原来过多的红细胞被破坏，未结生下后，血液内原来过多的红细胞被破坏，未结 合胆红素生成过多。合胆红素生成过多。l肝细胞内载体蛋白肝细胞内载体蛋白YY蛋白少，肝细胞摄取未结合蛋白少，肝细胞摄取未结合 胆红素的能力不足。胆红素的能力不足。l肝细胞内胆红素葡萄糖醛酸基转移酶生成不足，肝细胞内胆红素葡萄糖醛酸基转移酶生成不足，结合胆红素生成少。结合胆红素生成少。l肝细胞胆汁分泌器发育不完善，对肝胆汁分泌的肝

37、细胞胆汁分泌器发育不完善，对肝胆汁分泌的 潜力不大。潜力不大。l母乳中含有孕二醇，对葡萄糖醛酸基转移酶有母乳中含有孕二醇，对葡萄糖醛酸基转移酶有 抑制作用。抑制作用。返回节返回节 第第三三节节 胆胆红红素素与与胆胆汁汁酸酸代代谢谢及及其其异异常常 57（四）黄疸的实验室检查（四）黄疸的实验室检查 胆红素代谢实验胆红素代谢实验血清酶学检查血清酶学检查 血脂分析血脂分析 血液学检查血液学检查 返回节返回节 第第三三节节 胆胆红红素素与与胆胆汁汁酸酸代代谢谢及及其其异异常常 58三种类型黄疸的实验室鉴别诊断三种类型黄疸的实验室鉴别诊断 指标指标正常正常溶血性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸阻塞

38、性黄疸阻塞性黄疸血清胆红素血清胆红素总量总量1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl结合胆红素结合胆红素0 00.80.8mg/dlmg/dl 游离胆红素游离胆红素1mg/dl1mg/dl 尿三胆尿三胆尿胆红素尿胆红素+尿胆素原尿胆素原少量少量不一定不一定尿胆素尿胆素少量少量不一定不一定粪便颜色粪便颜色正常正常深深变浅或正常变浅或正常完全阻塞时陶完全阻塞时陶土色土色 返回节返回节 59肝细胞性黄疸和梗阻性黄疸实验室鉴别诊断肝细胞性黄疸和梗阻性黄疸实验室鉴别诊断 项目项目肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸阻塞性黄疸血清蛋白电泳图谱血清蛋白电泳图谱Alb

39、Alb减少，减少，-球蛋白球蛋白球蛋白明显球蛋白明显脂蛋白脂蛋白X X多为阴性多为阴性明显明显血清酶学血清酶学ALTALT肝炎急性期肝炎急性期正常或增高正常或增高ALPALP正常或轻度增高正常或轻度增高明显明显LAPLAP可增高可增高明显明显可增高可增高明显明显其它方面其它方面凝血酶原时间凝血酶原时间延长，延长，VitkVitk不能纠正不能纠正延长，延长，VitkVitk可以纠正可以纠正胆固醇胆固醇降低，尤其降低，尤其CHECHE明显降低明显降低增高增高CA/CDCACA/CDCA111 返回节返回节 60血清胆红素测定血清胆红素测定胆红素定性胆红素定性-凡登白实验凡登白实验血清黄疸指数血清黄

40、疸指数TBIL DBIL IBIL TUBIL-BILTBIL DBIL IBIL TUBIL-BIL胆红素定量：重氮法、酶法、胆红素定量：重氮法、酶法、化学氧化法化学氧化法61二、胆汁酸代谢及其异常二、胆汁酸代谢及其异常二、胆汁酸代谢及其异常二、胆汁酸代谢及其异常 l按结构分按结构分l按来源分按来源分游离胆汁酸游离胆汁酸-CA,CDCA,DCA,LCACA,CDCA,DCA,LCA结合胆汁酸结合胆汁酸-与甘氨酸或牛磺酸结合与甘氨酸或牛磺酸结合初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸 返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 （一）（一）胆汁酸的类型胆汁

41、酸的类型62 游离胆汁酸游离胆汁酸 HCOOHHOOHOH312724COOHCOOHHHO3712OH 返回节返回节 第第三三节节 胆胆红红素素与与胆胆汁汁酸酸代代谢谢及及其其异异常常 63例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸 例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸 结合胆汁酸结合胆汁酸 CONHCHCONHCH2 2CHCH2 2SOSO3 3H HCONHCHCONHCH2 2COOHCOOHHHO3127HOH3127OHOHHO 返回节返回节 第第三三节节 胆胆红红素素与与胆胆汁汁酸酸代代谢谢及及其其异异常常 64概念：概念：是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸。是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸。类型

42、：类型：胆酸胆酸(CA)(CA)、鹅脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸(CDCA)(CDCA)及相应结合型胆汁酸。及相应结合型胆汁酸。部位：肝细胞的胞液和微粒体中部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇原料：胆固醇 初级胆汁酸初级胆汁酸 概念：在肠道细菌作用下初级胆汁酸概念：在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱羟基脱 氧后生成的胆汁酸氧后生成的胆汁酸类型：脱氧胆酸类型：脱氧胆酸(DCA)(DCA)、石胆酸、石胆酸(LCA)(LCA)及相应结合型及相应结合型胆汁酸胆汁酸部位：小肠下段和大肠部位：小肠下段和大肠次级胆汁酸次级胆汁酸 返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及

43、其异常 65 还原、侧链修饰还原、侧链修饰 33，77，12 12 三羟胆固烷酸（三羟胆固烷酸（CA CA）33，77二羟胆固烷酸（二羟胆固烷酸（CDCA CDCA）77，1212二羟二羟 4 4胆固烯胆固烯3 3酮酮 7 7羟羟4 4胆固烯胆固烯3 3酮酮 7 7羟胆固醇羟胆固醇 胆固醇胆固醇 12 12羟化酶羟化酶 氧化异构氧化异构 7 7羟化酶羟化酶 返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 （二）（二）胆汁酸代谢胆汁酸代谢 662)2)次级胆汁酸形成次级胆汁酸形成 初级胆汁酸初级胆汁酸 次级胆汁酸次级胆汁酸 7-7-羟还原酶羟还原酶胆酸胆酸脱氧胆

44、酸脱氧胆酸HCOOHOHO HO H3127HCOOHOHO H3127 返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 67 初级胆汁酸初级胆汁酸 次级胆汁酸次级胆汁酸 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸7-7-羟基酶羟基酶HCOOHOHO H3127HCOOHOH3127 返回节返回节 68概念：概念：胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。排入肠腔的过程。意义：意义：将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸

45、的将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要，促进脂类的消化吸收。生理需要，促进脂类的消化吸收。3)3)胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环 返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 69 胆汁酸肠肝循环的过程胆汁酸肠肝循环的过程 返回节返回节 70胆汁酸代谢遗传性缺陷胆汁酸代谢遗传性缺陷 肝胆疾病时的代谢异常肝胆疾病时的代谢异常肠道疾病时的代谢异常肠道疾病时的代谢异常 高脂蛋白血症时的代谢异常高脂蛋白血症时的代谢异常 返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 三三 胆汁酸代谢异常胆汁酸代谢异常711.1.正常正常

46、5-10umol/L5-10umol/L以下，肝胆疾病患者，血清胆汁酸水以下，肝胆疾病患者，血清胆汁酸水平无区别升高。平无区别升高。2.2.对肝功能评估具有较高的诊断灵敏度，尤其是餐后对肝功能评估具有较高的诊断灵敏度，尤其是餐后 小时检测。小时检测。3.TBA3.TBA检测可用来区别高胆红素血症和胆汁淤积。检测可用来区别高胆红素血症和胆汁淤积。4.CA/CDCA4.CA/CDCA比值可作为胆道梗阻性病变和肝实质细比值可作为胆道梗阻性病变和肝实质细 胞性病变的鉴别指标。比值，见于胆道梗阻性胞性病变的鉴别指标。比值，见于胆道梗阻性 病变；反之，见于肝实质细胞性病变。病变；反之，见于肝实质细胞性病变

47、。肝胆疾病与肝胆疾病与肝胆疾病与肝胆疾病与TBA TBA TBA TBA 返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 72 在小肠疾病时，可引起胆汁酸代谢异常，如回在小肠疾病时，可引起胆汁酸代谢异常，如回肠切除、炎症或分流（如造漏）等，因胆汁酸的肠肠切除、炎症或分流（如造漏）等，因胆汁酸的肠肝循环受阻，胆汁酸回到肝脏的量减少，血清胆汁肝循环受阻，胆汁酸回到肝脏的量减少，血清胆汁酸水平降低；同时，由于胆汁酸返回肝脏减少，反酸水平降低；同时，由于胆汁酸返回肝脏减少，反馈抑制减弱，致肝脏胆汁酸的合成加速，血清胆固馈抑制减弱，致肝脏胆汁酸的合成加速，血清胆固醇浓度

48、减低。可见血清胆汁酸水平降低是回肠功能醇浓度减低。可见血清胆汁酸水平降低是回肠功能紊乱的一个反映。紊乱的一个反映。肠道疾病与肠道疾病与肠道疾病与肠道疾病与TBATBATBATBA 返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 73胆汁酸的生成是内源性胆固醇的主要代谢去路，而胆胆汁酸的生成是内源性胆固醇的主要代谢去路，而胆汁酸的合成又依赖自身的负反馈调控。汁酸的合成又依赖自身的负反馈调控。肝细胞依靠胆汁酸的乳化及其形成的混合微团作用而肝细胞依靠胆汁酸的乳化及其形成的混合微团作用而随胆汁分泌排泄胆固醇，因此胆汁酸的合成和分泌必随胆汁分泌排泄胆固醇，因此胆汁酸的合

49、成和分泌必然影响胆固醇的排泄。然影响胆固醇的排泄。胆汁酸协助食物胆固醇的吸收，而吸收的胆固醇可直胆汁酸协助食物胆固醇的吸收，而吸收的胆固醇可直接调控肠壁细胞及肝细胞内胆固醇的合成。接调控肠壁细胞及肝细胞内胆固醇的合成。因此，高脂蛋白血症时的代谢紊乱必然涉及胆汁因此，高脂蛋白血症时的代谢紊乱必然涉及胆汁酸的代谢异常。酸的代谢异常。高脂蛋白血症与胆汁酸代谢高脂蛋白血症与胆汁酸代谢高脂蛋白血症与胆汁酸代谢高脂蛋白血症与胆汁酸代谢 返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 74酶循环法总胆汁酸测定方法75 第四节第四节 肝病的生物化学代谢紊乱肝病的生物化学代谢紊

50、乱 一、肝硬化的临床生物化学一、肝硬化的临床生物化学一、肝硬化的临床生物化学一、肝硬化的临床生物化学 二、乙醇性肝脏疾病的生物化学二、乙醇性肝脏疾病的生物化学二、乙醇性肝脏疾病的生物化学二、乙醇性肝脏疾病的生物化学 四、胆石症的临床生物化学四、胆石症的临床生物化学四、胆石症的临床生物化学四、胆石症的临床生物化学 三、肝昏迷的临床生物化学三、肝昏迷的临床生物化学三、肝昏迷的临床生物化学三、肝昏迷的临床生物化学 五、肝癌的临床生物化学五、肝癌的临床生物化学五、肝癌的临床生物化学五、肝癌的临床生物化学 返回章返回章 761 1.肝硬化的生物化学机制肝硬化的生物化学机制 l缺氧和炎症刺激缺氧和炎症刺激