自由基与衰老及延缓衰老药物干预.docx

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1、自由基与衰老及延缓衰老药物干预 苍老是一持续的改变过程，对于人类而言，指人在中年以后，随着年龄的不断增高，机体的新陈代谢渐渐进入衰退，各器官功能起先降低而渐渐转入老化状态。人类为什么会苍老这一问题，自古以来就是人们幻想揭开的迷,更是国内外生物学家与医学家关注的问题之一。关于苍老的发生发展有过很多种学说，其中已被广泛接受的是DNA损伤学说、交联学说,而越来越多的探讨显示，人体苍老主要是人体的保养及修复系统有缺陷或功能的减退。目前具有本源性说明的苍老机制是自由基学说。40多年前人们就已留意到自由基与苍老的关系，人体内过多的自由基是引起人类老化的“元凶”。 1自由基与苍老1.1自由基的生成与淬灭机体

2、在正常生命活动过程中（如细胞呼吸作用、线粒体内的氧化过程）会产生超氧阴离子自由基（・O-2）、羟离子自由基（・OH）、过氧化氢自由基（・OOH）、氢自由基（・H）、脂质自由基（L・）、脂质过氧化自由基（LOO・）、有机自由基（R・）、有机过氧化自由基（ROO・）等。其中与生命关系亲密的是・O-2。自由基在人体代谢中发挥着重要的作用，很多生理过程，如线粒体和微粒体的氧化还原反应，白细胞对病原体及肿瘤细胞的杀伤作用均需・O-2参加。正常状况下，体内的自由基可被

3、机体内的防卫系统-抗氧化酶（如超氧化物歧化酶，SOD）和抗氧化剂（如维生素E）清除而不会造成危害。1.2自由基在苍老发生发展中的作用人类年龄50a体内的SOD活性起先降低，60a下降更明显。谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPX）和过氧化物酶（CAT）也有类似的状况。抗氧化酶的活性降低导致机体内自由基的清除减慢。而很多因素如紫外线、X射线、射线、香烟烟雾、氧化性环境污染物、电离子辐射等都会诱发正常代谢以外的异样自由基的产生。过多的自由基可造成机体内的DNA、蛋白质和脂类的损伤1，2，损伤的积累导致细胞苍老或死亡。1.2.1脂褐素的形成自由基性质活泼，且极不稳定，简单与其它物质发生反应而生成新的自由基及

4、高氧化合物。尤其是・O-2和・OH，它们是最活泼也是最具有危害性的自由基，它们可以与相邻的任何生物分子起反应。过量的・O-2和・OH氧化细胞膜中不饱和脂肪酸引起脂质过氧化、交联、聚合成脂褐素（一种难以消退的惰性废物），它积累在细胞内毒害细胞，阻挡细胞内物质和信息的传递2。脂褐素在皮肤细胞中积累，形成老年斑；在脑细胞中积累，则会引起记忆减退或智力障碍，甚至导致老年性痴呆症；在心肌细胞中积累，心脏功能减退3。胶原蛋白聚合则引起皮肤失去张力和弹性，皱纹增多以及老年性骨质增生。这些都是苍老的基本特征。1.2.2线粒体DNA突变人类线粒体DNA（m

5、tDNA）为一环状双链超螺旋DNA，存在于线粒体基质中。mtDNA与核DNA（nDNA）相比，其特别性是：mtDNA袒露，无组蛋白爱护且缺乏有效的修复系统，因此其突变率比nDNA高10100倍，并且能在细胞内不断积累；mtDNA具有极其经济的基因排列，没有内含子确有部分区域基因重复运用，因此任何突变都可能造成重要功能的病理性改变。・O-2和・OH能与mtDNA分子中的胸腺嘧啶、尿嘧啶、鸟嘌呤等发生反应，引起mtDNA的碱基替换、重组或片段缺失，造成生殖细胞系与体细胞系mtDNA突变。生殖细胞系mtDNA突变，可引起遗传性氧化磷酸化（OXPHOS）实力缺陷而导致过早发

6、生退行性疾病。体细胞系mtDNA突变的积累与人类组织器官（脑、心肌、骨骼肌、皮肤、肝、卵母细胞及精子）、机体的苍老及很多老年性退行性疾病亲密相关。现已发觉mtDNA片段缺失或点突变，可导致机体老化、心肌缺血、老年心衰等老年性心脏疾病的发生；苍老心肌中mtDNA片段缺失和OXPHOS中酶活性下降可导致自由基介导的脂类过氧化反应加速4，这可能是形成动脉粥样硬化斑块的缘由之一。另有探讨表明：以渐进性痴呆和大脑皮质萎缩为特征的老年性疾病如阿尔采默病（Alzheimersdisease，AD）和亨廷顿病（Huntingtondisease，HD）等的发生发展均与mtDNA突变和OXPHOS缺陷有关。1.

7、2.3诱导细胞凋亡死亡是生命过程中的一个组成部分，机体的死亡就是细胞死亡。细胞死亡的方式有两种：即坏死与凋亡。细胞坏死是指在其它因素的影响下组织细胞新陈代谢的终止；细胞凋亡是指细胞程序化死亡，它是一个主动的、有控的，在调整机体细胞数量上起着与有丝分裂互补作用的重要的生理学过程。细胞的苍老性死亡就是细胞凋亡。体内的自由基特殊是・O-2和・OH主要产生于那些具有重要功能、高度活动性、耗氧量高的组织细胞如脑细胞、神经细胞、心肌细胞及内分泌细胞内，并造成过量积累，它们通过其氧化作用攻击生命大分子物质，导致这些组织细胞内DNA、蛋白质、脂膜的损伤24，诱导细胞凋亡。最新探讨资

8、料表明：自由基造成脑内的过氧化物损伤可引起钾通道过度的开放，从而引起细胞凋亡，加速机体老化。1.2.4蛋白质合成削减自由基通过其强氧化作用对核酸进行氧化和交联，使DNA发生断裂、突变1，从而严峻影响蛋白质遗传信息的正常转录和翻译，使蛋白质表达量降低甚至消逝，或者产生突变蛋白质。而蛋白质合成削减正是老年性记忆减退、智力障碍及肌肉萎缩的重要缘由。2延缓苍老的药物干预5延缓苍老药物是指能延长机体生存时间和提高机体生命活力的药物。传统医药中的人参、三七、山楂、银杏、虫草、灵芝、牡蛎、丹参等均有“延年益寿”抗苍老的作用。此外，被人们公认的药物是自由基清除剂，包括SOD、维生素E、维生素C等。2.1SOD

9、1938年科学家们就从小牛的血液中分别出来了一种酶，称之为SOD。SOD是一类重要的抗氧化金属酶，它广泛存在于生物体的各种组织中。人体内的SOD包括两种同工酶：CuZnSOD和MnSOD，能使・O-2歧化成H2O2而被清除。CuZnSOD分布于胞浆中，而MnSOD分布在线粒体中，分别清除胞浆和线粒体中产生的・O-2，从而有效地阻挡脂质过氧化，抑制脂褐素的形成，具有消退老年斑、预防癌症、延缓苍老的作用。缺憾的是该药物口服后易被胃肠中的蛋白酶水解而失去活性，因而口服疗效欠佳。皮下注射和肌内注射能汲取且在体内分布广泛，半衰期约为56h，但终归注射运用既麻烦又苦痛，而且不经

10、济。因此目前SOD主要作为局部皮肤抗苍老，有助于抗皱,防止皮肤色素镇静，推迟老年斑的出现，延缓皮肤苍老。另外，SOD还可作为食品添加剂，即SOD类保健品用于临床，可使血液中过高的胆固醇、甘油三酯明显改善，这对抗苍老是相当有益的。SOD类护肤品和保健品倍受渴望青春的中年妇女、不愿苍老的老人、免疫力低下者、想留住漂亮的年轻女士的青睐。2.2维生素E维生素E是众多抗氧化剂中真正用于人类抗苍老的药物。维生素E在体内外均有很强的抗氧化作用，其分子中C6上的酚羟基极易被氧化，能清除・O-2、・OH、LOO・等自由基，从而(1)爱护不饱和脂肪酸、巯基化合物免遭氧化破

11、坏，维持细胞膜和细胞器的完整性及维持巯基酶的活性；(2)抑制过氧化脂质的生成，预防低密度脂蛋白导致动脉硬化的作用；(3)爱护细胞内CAT和GSHPX的活性，削减脑组织、心肌细胞中脂褐素的形成，延缓苍老过程。此外维生素E还能爱护免疫细胞免受自由基的损伤，具有推迟免疫系统衰退的作用。动物试验证明维生素E能延长动物的平均寿命。总之，维生素E延缓苍老，提高机体免疫力的临床应用被人们广泛接受，内服外用均宜，具有运用便利、经济等优点。但值得强调的是正常的合理饮食可以供应人体足够的维生素E，无需额外补充，若过量运用不但无益，还可以危害健康，因此特别的状态须要在医生的指导下进行补充。2.3维生素C维生素C是一种广泛存在于簇新水果和蔬菜中的水溶性化合物。其延缓苍老的作用源自于它的氧化还原性，能够有效地清除・O-2、・OH、H2O2和R・，爱护细胞膜的完整性及维持巯基酶的活性，抑制脂褐素的生成,并能促进胶原蛋白的合成，增加皮肤弹性，削减皱纹形成。此外维生素C还有促进体内抗体生成,促进胆固醇转化以及儿茶酚胺的合成（新近探讨认为苍老的发生发展与脑神经中的单胺类递质不足亲密相关）等作用均有益于延缓苍老。但维生素C在水溶液中性质不稳定，在未被人体汲取以前其效力大减为其缺点。除此之外,自由基清除剂还包括胡萝卜素、辅酶Q、谷胱甘肽、半胱氨酸、硒等。