斑蝥酸钠工艺验证方案定稿.doc

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1、贵州君之堂制药有限公司工 艺验证方案 文件编号 文件名称 斑蝥酸钠工艺验证方案制 定 人 审 核 人 批 准 人 批准日期 目 录1 目的2 范围3 职责3.1 验证委员会3.2 设备动力科3.3 质量保证部3.4 固体制剂车间4 有关背景材料4.1 产品概况4.2 背景4.3 生产工艺4.4 设备4.5 相关文件、规程5 验证项目、评价方法及标准5.1 人员5.2 生产环境5.3 公用介质5.4 原辅料5.5 设备5.6 工艺文件5.7 质量保证6 进度安排6.1 验证批次6.2 时间安排7 拟订日常监测程序及验证周期8 验证结果评定及结论9 附件1 目的为评价斑蝥酸钠主处方和生产工艺规程（

2、草案）的可行性和重现性，以及生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，特根据GMP要求制定本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以按保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的斑蝥酸钠。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1），报验证委员会批准。2 范围本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下斑蝥酸钠剂的生产，当上述条件改变时，应重新验证。3 职责3.1 验证委员会1. 负责验证方案的审批。2. 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。3. 负责验证数据及结果的审核。

3、4. 负责验证报告的审批。5. 负责发放验证证书。6. 负责再验证周期的确认。3.2 设备动力科1. 负责组织试验所需仪器、设备的验证。2. 负责仪器、仪表、量具等的校正。3. 负责设备的维护保养。3.3 质量保证部1. 负责拟订验证方案。2. 负责取样及对样品的检验。3. 负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证委员会。3.4 原料车间1 负责验证方案的实施。2 负责验证方案规定范围的产品的生产。3 负责设备的操作、清洁。4 负责操作间的清洁和消毒。4 有关背景材料4.1 产品概况4.1.1 产品名称：斑蝥酸钠（BANMAOSUANNA）4.1.2 药品名称通

4、用名：斑蝥酸钠 （C10H12O5Na2）汉语拼音：Banmaosuanna4.1.3 性状：白色或类白色粉末。在沸水中溶解，在丙酮和氯仿中溶解。4.1.4 适应症：抗肿瘤药，有抑制和破坏癌细胞的作用。用于原发性肝癌等肿瘤。4.1.5 用法与用量: 一日一次。每次0.21mg。4.1.6 规格： 原料药4.2 背景本公司于2004年完成了斑蝥酸钠剂生产用厂房设施、主要生产设备的验证工作，空气净化调节系统、工艺用水处理系统、主要生产设备均符合设计要求以及生产工艺的要求。在斑蝥酸钠剂中试阶段，根据中试批次的质量情况及稳定性试验小结，建立了大生产的主处方及生产工艺规程（草案），投入正式生产前，拟对其

5、生产工艺进行验证。4.3 生产工艺斑蝥酸钠剂是按照下述工艺文件进行生产的。4.3.1 工艺规程斑蝥酸钠剂工艺规程见附件2。4.3.2 工艺流程图斑蝥酸钠剂工艺流程图见附件2。4.4 设备生产斑蝥酸钠剂的所用主要设备。所列设备均通过安装确认和运行确认。设备名称数量型号电机功率（瓦）制造厂名备注恒温磁力搅拌器281-2型1000上海司乐仪器厂循环水式真空泵2SHZ-D（）2000巩义市英谷予华仪器厂锥形瓶5GG-17-成都市红旗玻璃厂调速搅拌器3HZ-31000河北省黄骅市新兴仪器厂4.5 相关文件、规程与斑蝥酸钠剂生产有关的主要文件见附件4。5 验证项目、评价方法及标准5.1 人员列出参加生产操

6、作及检验的所有人员的名单，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。5.1.1 目的：确认生产操作人员符合GMP的要求。5.1.2 培训1 评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括：GMP及药品管理法培训抗肿瘤类化学药品安全防护规程 一般安全防护规程 微生物基础知识及微生物污染的防范培训 所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程 进出生产控制区更衣技术培训 岗位操作培训生产过程质量控制培训2 标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。5.1.3 健康检查1 评价方法： 查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操

7、作的所有人员是否进行了健康检查，身体是否健康。2 标准：参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。5.2 生产环境5.2.1 操作间温度和相对湿度1. 目的：确认操作间温湿度控制符合产品工艺要求。2. 评价方法：在每批产品的无菌生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作过程中每间隔l小时记录一次温度和相对湿度。3. 标准：温度和湿度应在要求限度之内。温度：1824，相对湿度：4565%5.2.2 操作间悬浮粒子数1. 目的：确认操作间环境控制符合标准规定的要求。2. 评价方法：按洁净区悬浮粒子监测程序检测操作间的悬浮粒子数。3

8、. 标准：检测结果应符合相应洁净级别的要求。5.2.3 操作间空气微生物计数1. 目的：确认操作间环境控制符合标准规定的要求。2. 评价方法：按洁净区空气中微生物数监测程序规定的取样方案及检验方法，检测空气中的微生物数（沉降菌或浮游菌）。3. 标准：空气中的微生物数应符合相应洁净区标准的要求。5.2.4 操作间、设备、操作人员表面微生物计数1. 目的：确认操作间、设备、操作人员表面微生物数负荷标准规定的要求。2. 评价方法：按洁净区表面微生物数监测程序规定的取样方案及无菌擦拭试验法取样检查操作间、设备、设施、操作人员表面的微生物数。3. 标准：各种表面的微生物数应符合相应的微生物限度要求。5.

9、2.5 操作间压差1. 目的：确认操作间压差控制符合GMP及标准规定的要求。2. 评价方法：生产操作前及生产操作过程中，每小时在自动空气压差表上读取并记录一次控制区与其它区域的空气压差。3. 标准：在生产操作过程中，控制区应始终对一般生产区域保持相对正压。5.2.6 操作间清洁、清场1. 目的：确认操作间的清洁清场能够有效防止污染与交叉污染。2. 评价方法：在每批产品生产操作前，按照生产区清洁清场检查程序检查相应更衣室、气闸、操作间等的清场、清洁情况。3. 标准：所有相关房间内应清洁、干燥，无无关的任何物料与文件以及前一批产品的残余物。5.3 公用介质5.3.1 纯化水1. 目的：确认纯化水质

10、量符合质量标准的要求。2. 评价方法： 审查并记录下述各使用点的纯化水质量（理化检验与微生物学检验）：精制3. 标准：开始验证前连续5周中的检验结果符合纯化水质量标准要求，纯化水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。5.4 原辅料5.4.1 质量1. 目的：确认验证生产的原辅料、包装材料符合质量标准的要求。2. 评价方法：检查斑蝥酸钠使用的所有原辅料、包装材料是否有既定的质量标准，能否严格按照质量标准及检验规程进行质量控制。3. 标准：所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。5.4.2 贮存条件1. 目的：确认原辅料、包装材料

11、的贮存条件符合规定的要求。 2. 评价方法：检查各种物料特别是原辅料、内包装材料的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。3. 标准：各种物料按正确的条件贮存。5.5 设备 5.5.1 设备清洁1. 目的：确认设备清洁状况能够有效防止污染与交叉污染。2. 评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。3. 标准：所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。5.5.2 设备维护保养和运行状况1. 目的：确认设备维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。2. 评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备的维护保养情况及维护保养记录。3. 标准：设备

12、维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。5.6 工艺文件5.6.1 工艺文件的正确性1. 目的：确认工艺文件的正确性。2. 评价方法：核对主处方、生产规程是否是现行批准的文件，并已正确签发（核对批号）。3. 标准：主处方及生产规程是现行批准的文件，并已正确签发。5.6.2 操作指令的明确性1. 目的：确认生产指令的明确性。2. 评价方法：在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。3. 标准：已载入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作人员能够如实地遵守。5.6.3 生产指令的正确性1. 目的：确认生产指令的正确性。2. 评价方法：审核主处方、操作规程的指令

13、内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。3. 标准：主处方、操作规程中的指令正确，不易引起误操作。5.6.4 成品质量检验1. 目的：对产品质量进行最终评价。2. 评价方法：将全批样品进行检验，样品必须包括生产最初阶段、中间阶段及结束阶段的产品。3. 标准：全部检验结果均符合质量标准的要求。5.6.5 产成品总物料平衡1. 目的：评价生产过程中的物料平衡控制。2. 评价方法： 审核产成品物料平衡表。3. 标准： 产成品的物料平衡应为95.0105.0。5.7 质量保证5.7.1 文件完整1. 目的：评价生产过程中文件的形成及控制。2. 评价方法：审核生产过程中QA检查结果是否正确并记

14、录成正确文件。3. 标准：全部QA文件均完整、正确。5.7.2 正确的检验方法1. 目的：评价检验方法的正确性。2. 评价方法：审核所有检验过程是否均按检验规程规定的检验方法进行。3. 标准：所有检验方法均与检验规程一致。5.7.3 检验结果正确1. 目的：对生产过程中各种结果进行评价。2. 评价方法：审核生产过程中检验结果是否在规定的标准范围内（若有任何不符合规定的结果均应查明原因，并由质量部经理签署意见）。3. 标准：所有检验结果均符合标准要求。6 进度安排6.1 验证批次本验证试验应连续进行3 批。6.2 时间安排项目负责人进度要求备注7 拟订日常监测程序及验证周期质量部负责根据工艺验证

15、情况，起草验证报告，拟订再验证周期，报验证委员会审核。8 验证结果评定及结论质量部负责收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证报告，报验证委员会。 验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书（附件7），确认再验证周期。对验证结果的评审应包括：1. 验证试验是否有遗漏？验证记录是否完整？2. 验证过程中验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？3. 验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？4. 生产工艺是否稳定，按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品？5. 有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤？6. 生产过

16、程中有无需要增加的检测、控制项目？起草批生产记录。9 附件附件1. 验证方案修改申请及批准书验证方案名 称验证方案编 号修改内容修改原因及依据修改后方案 起草人 部门经理 年 月 日验证委员会审 批 验证委员会： 年 月 日附件2. 斑蝥酸钠剂工艺规程。（略）附件3. 斑蝥酸钠剂工艺流程图。（略）附件4. 与斑蝥酸钠剂生产有关的主要文件。文件编号文件名称存放位置JZTsopSB207901原料药运输容器的标准管理规程生产部JZTjsGG200601斑蝥酸钠工艺规程生产部JZTsopSC201701原料药精制工序标准操作规程生产部JZTsopSC201801原料药干燥工序标准操作规程生产部JZTsopSC201901原料药包装工序标准操作规程生产部附件7. 验证证书验证证书 产品编号： 产品名称： 工艺规程编号： 上述工艺已按验证方案进行验证，各项验证结果符合标准要求，批准正式生产。 验证报告名称： 验证报告编号： 验证完成日期： 有 效 期： 验证委员会 年 月 日 备注：1. 产品生产应严格按照批准的工艺规程进行，不得随意更改。2. 若需改变工艺条件，应报验证委员会审核，必要时重新验证。 3. 再验证项目及周期作为本证书的附件。