主要组织相容性复合物(1).ppt

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1、第六章第六章 主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物Major histocompatibility complex，MHC邓辉胜邓辉胜20082008年年器器 官官 移移 植植George D.Snell 1940s 发现肿瘤细胞在同系小鼠发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。非肿瘤细胞也具有相同的特点。生存。非肿瘤细胞也具有相同的特点。自体移植自体移植(自系移植自系移植)：自身或同一自交系中不同个：自身或同一自交系中不同个体间进行的移植，不出现排斥反应。体间进行的移植，不出现排斥反应。同种异型同种异型：不同自交

2、系个体之间进行移植，出现排：不同自交系个体之间进行移植，出现排斥反应。斥反应。20042004年年3 3月月1919日，在美国，日，在美国，7 7个月女婴一个月女婴一次接受次接受8 8个器官移植个器官移植？1、这种排斥反应的本质是什么？、这种排斥反应的本质是什么？2、导致排斥反应发生的物质是什么？、导致排斥反应发生的物质是什么？3、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？问问 题题 器官移植器官移植排斥反应排斥反应免疫反应免疫反应抗原抗原 相同相同 相近不同相近不同不排斥不排斥 弱排斥强排斥弱排斥强排斥组织相容性抗原组织相容性抗原(histocompati

3、bility,Ag)主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原(分子分子)主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物(MHC)(major histocompatibility gene complex)基基 本本 概概 念念组织相容性抗原组织相容性抗原(histicompatibility antigen):代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫，也称移植抗原。主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原(major histocompatibility antigen):在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原，称为。主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物(major his

4、tocompatibility complex,MHC):编码主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将这一连锁群统称为。小鼠的小鼠的MHC H-2复合物复合物 人的人的MHC HLA复合复合物物 大鼠的大鼠的MHC H-1复合复合物物 黑猩猩的黑猩猩的MHC chLA复合复合物物 鸡的鸡的MHC B复合复合物物各种动物各种动物MHCMHC的名称的名称第一节第一节 主要组织相容性抗原的主要组织相容性抗原的结构与功能结构与功能基本特点：基本特点：MHC分子广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表分子广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，化学成分是脂蛋白或糖蛋白；

5、面，化学成分是脂蛋白或糖蛋白；MHC分子不仅参与移植排斥反应，而且在机体免分子不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应答过程中具有重要的调节作用；疫应答过程中具有重要的调节作用；MHC分子位于同一染色体上，具有控制同种移植分子位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等功能。排斥反应、免疫应答和免疫调节等功能。根据分子结构与功能主要分为三类：根据分子结构与功能主要分为三类：MHC-I类分子类分子MHC-II类分子类分子MHC-III类分子类分子*MHCMHC分子的分子的分类分类（一）分布（一）分布 1.1.存在于有核细胞存在于有核细胞(含血小板和网织红细胞含血小板和网织红细胞

6、)表面。表面。淋巴细胞淋巴细胞 肾、肝脏、心脏肾、肝脏、心脏 神经组织、成熟神经组织、成熟的滋养细胞的滋养细胞 2.2.存在形式存在形式 (1)(1)膜结合：有核细胞表面膜结合：有核细胞表面 (2)(2)可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。一、一、MHCMHC-类分子类分子 链链(重链重链)44kD 367个个aa 2m 12kD 99个个aa (二二)结构结构 二条多肽链(非共价键连接的糖蛋白)1.链(重链)340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-类基因编码，具有高度多态性。胞外区 (3*90aa)跨膜区(25aa)胞浆区(30aa)2.2-

7、微球蛋白(2m)分子量12kDa，由15号染色体基因编码。肽结合肽结合区区抗原结合部位抗原结合部位 免疫球蛋白样免疫球蛋白样区区CD8分子结合部位分子结合部位1 1、肽结合区、肽结合区(1 1、2 2，各，各9090个个aaaa)沟槽大小：沟槽大小：2.5*1.0*1.12.5*1.0*1.1nmnm MHC MHC呈递的抗原不是完整的，是肽片段呈递的抗原不是完整的，是肽片段、免疫球蛋白样免疫球蛋白样区区 (类类I样区样区)(1)3 90个个aa与与CD8结合，结合，起粘附作用起粘附作用 (2)2m 99个个aa 12kD (在人类定位于在人类定位于15号染色体号染色体)4 4、胞浆区、胞浆区

8、(胞内区胞内区)30个氨基酸个氨基酸,含较多苏氨含较多苏氨酸、酸、酪氨酸、丝氨酸，发酪氨酸、丝氨酸，发生磷酸化生磷酸化、跨膜区、跨膜区25个氨基酸形成个氨基酸形成-螺旋螺旋,使使类分子固定在细胞膜上类分子固定在细胞膜上 1.1.参与内源性抗原的递呈参与内源性抗原的递呈(诱导对病毒感染细诱导对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤和溶解胞和肿瘤细胞的杀伤和溶解)；2.2.作为作为CD8CD8+T T细胞的识别分子细胞的识别分子(CD8(CD8的配体的配体)；3.3.参与胸腺内参与胸腺内CD8CD8+T T细胞的分化、发育；细胞的分化、发育；4.4.抑制抑制NKNK细胞的杀伤活性；细胞的杀伤活性；5.5.诱

9、导同种移植排斥反应。诱导同种移植排斥反应。（三）（三）生物学功能生物学功能(一一)分布分布 1.1.抗原呈递细胞抗原呈递细胞(APC)(APC)：B B细胞、单核细胞、单核/巨噬细胞巨噬细胞和树突状细胞；和树突状细胞；2.2.其他：激活的其他：激活的T T细胞，精子和血管内皮细胞。细胞，精子和血管内皮细胞。二、二、MHC MHC-类分子类分子 链：链：3234kD 链：链：2932 kD (二二)结构结构 结构结构:两条异质多肽链两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白，非共价键连接的糖蛋白，IgIg超超家族成员家族成员)：链：链：1 1和和 2 2功能区功能区 (2*90aa)(2*90aa)链

10、：链：1 1和和 2 2功能区功能区 (2*90aa)(2*90aa)1 1和和 1 1：抗原肽结合部位，决定：抗原肽结合部位，决定类分子多态性；类分子多态性；2 2：CD4CD4分子结合部位。分子结合部位。1、肽结合区、肽结合区(1,1)两条螺旋末端开放可结合两条螺旋末端开放可结合14-1814-18个个aaaa,最最长可达长可达3030个个aaaa2.免疫球蛋白样免疫球蛋白样区区 (类类I样区样区)(2,2)能与能与CD4CD4结合结合3.跨膜区跨膜区 2525个疏水性个疏水性aaaa4.胞浆区胞浆区 10101515个个aaaa 1.1.参与外源性抗原的递呈；参与外源性抗原的递呈；2.2

11、.作为作为CD4CD4+T T细胞的识别分子细胞的识别分子(CD4(CD4的配体的配体)；3.3.参与胸腺内参与胸腺内CD4CD4+T T细胞的分化、发育；细胞的分化、发育；4.4.参与免疫应答调节参与免疫应答调节Ir r基因产物调节；基因产物调节；5.5.诱导同种移植排斥反应诱导同种移植排斥反应(宿主抗移植物或移植物宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反应抗宿主排斥反应)。(三三)生物学功能生物学功能MHCMHC分子肽结合区结构比较分子肽结合区结构比较类分子类分子类分子类分子MHC分子的分子的基本功能是基本功能是将抗原呈递将抗原呈递给给T淋巴细胞淋巴细胞三、肽与三、肽与MHCMHC分子结合的结构基

12、础分子结合的结构基础 HLA抗原抗原 分子结构分子结构 肽结合肽结合 表达特点表达特点 组织分布组织分布 功能功能 结构域结构域 类类 链45KD 1+2 共显性 所有有核 识别和提呈内源性抗原肽 2m12KD 细胞表面 与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用 类类 链35KD 1+1 共显性 APC,活化 识别和提呈外源性抗原肽 链28KD 的T细胞 与辅助受体CD4结合,对Th的识别起限制作用 HLA-类和类和类抗原的结构、组织分布和功能特点类抗原的结构、组织分布和功能特点作用特点作用特点肽与肽与MHCMHC分子以非共价键结合分子以非共价键结合,解离常数：解离常数：K Kd d=1

13、0 10-6-6mol/L(mol/L(抗原和抗体作用的解离常数抗原和抗体作用的解离常数:K Kd d=10 10-7-71010-11-11mol/L)mol/L)每个每个MHCMHC分子同一时间只能与一个肽结合分子同一时间只能与一个肽结合,多种肽多种肽可与相同的可与相同的MHCMHC分子结合分子结合.不同肽与同一种不同肽与同一种MHCMHC分子结合可以形成不同表位分子结合可以形成不同表位T T细胞特异性识别细胞特异性识别MHCMHC分子上特异性抗原表位分子上特异性抗原表位.第二节第二节 MHCMHC的基因结构及遗传的基因结构及遗传MHC可分为三类：可分为三类：MHC-I类类MHC-II类类

14、MHC-III类类特点：特点：复等位基因共显性表达。复等位基因共显性表达。一、一、MHCMHC的遗传和多态性的遗传和多态性1.1.单元型单元型(单倍型单倍型)遗传：同一条染色体上紧遗传：同一条染色体上紧密连锁的一系列等位基因的特殊组合。基密连锁的一系列等位基因的特殊组合。基因型与表型相同，如因型与表型相同，如A A1 1A A2 2B B8 8B B1212。2.2.连锁不平衡连锁不平衡：MHCMHC的个基因中，某些紧密的个基因中，某些紧密连锁，另一些不完全连锁在一起。连锁，另一些不完全连锁在一起。如汉族人如汉族人:HLA-A2:0.30,HLA-B46:0.05预期：基因型预期：基因型A2B

15、46的频率为的频率为0.015,而而实测为实测为 0.04连锁不平衡连锁不平衡参数参数=0.04-0.015=0.025.如北欧白人：如北欧白人：HLA-A1:0.17,HLA-B8:0.11预期：预期：A1B8基因型基因型的频率为的频率为0.019，而实测为，而实测为0.088连锁不平衡参数连锁不平衡参数0.0880.0190.0693.3.基因的多态性基因的多态性编码三类编码三类MHCMHC分子分子每一类基因都有许多基因座位每一类基因都有许多基因座位每个基因座位有许多等位基因每个基因座位有许多等位基因HLA为共显性基因为共显性基因基因突变基因突变环境中抗原的多样性环境中抗原的多样性机制：内

16、源性抗原突变或外源性抗原的多样性机制：内源性抗原突变或外源性抗原的多样性促进了促进了MHC分子分子多态性的形成多态性的形成二、二、小鼠的小鼠的MHC(H-2)MHC(H-2)基因结构基因结构 1935年年Gorer RBC ,1936年年 Snell 小鼠的小鼠的MHC(H-2)定位于定位于17号染号染色体短臂色体短臂 小鼠的小鼠的MHCMHC(H-2)(H-2)结构示意图结构示意图着丝点着丝点17号号 K IA IE S D LMHC-MHC-MHC-MHC-基因的特点基因的特点类基因各含类基因各含20个以上的复等位基因个以上的复等位基因类基因与免疫应答和免疫调节有关。类基因与免疫应答和免疫

17、调节有关。类基因包括类基因包括6个基因座位：个基因座位：C4 C2 Bf sIP TNF HSP三、人类三、人类的的MHC(HLA)MHC(HLA)基因结构基因结构 DaussetDausset 多塞多塞 （法国）（法国）发现发现 人类人类MHCMHC 人类人类MHCHLA6 6号染色体短臂号染色体短臂着丝点着丝点 DP DQ DR CW B C A 6号短臂号短臂3000-4000kB、类基因类基因31个座位个座位三个经典座位三个经典座位 A B C6121251、类基因类基因30 个座位个座位 经典基因经典基因:DP(151)、DQ(41)、DR(70)LMP:蛋白酶体基因蛋白酶体基因 T

18、AP:抗原肽运载体基因抗原肽运载体基因 DM分子分子 LMP基因基因(Large multifuncial protease):蛋白酶体基因，蛋白酶体基因，普遍存在于真核生物。由普遍存在于真核生物。由LMP2基因和基因和LMP7基因编码基因编码(219aa+208aa)。非溶酶体降解蛋白作用。非溶酶体降解蛋白作用。TAP基因基因(Transporter associated with antigen processing):抗原肽运载提基因，抗原肽运载提基因，ABC超基因家族成员，超基因家族成员，由由TAP1 基因和基因和TAP2基因编码基因编码(870aa+703aa+686aa)。特异。特异性辅助抗原肽与性辅助抗原肽与MHC-I类分子的结合。类分子的结合。基因基因 编码产物的功能编码产物的功能C4B、C4A、Bf和和C2 补体成分补体成分 DOA、DOB DM功能的负向调节蛋白功能的负向调节蛋白 E、G 负调节免疫应答负调节免疫应答炎症相关基因家族炎症相关基因家族 TNF等等 参与炎症、抗病毒参与炎症、抗病毒 抗肿瘤抗肿瘤转录调节基因家族转录调节基因家族 参与参与DNA结合蛋白结合蛋白 NF-B的作用的作用 HSP 参与炎症与应激反应参与炎症与应激反应 起分子伴侣的作用起分子伴侣的作用3、类基因类基因The end