抗肿瘤药物烷化剂.ppt

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1、(三三)破坏破坏DNADNA的抗生素类的抗生素类为细胞周期非特异性药为细胞周期非特异性药 丝裂霉素丝裂霉素(Mitomycin)(Mitomycin)药理作用：与药理作用：与DNADNA的双链交叉联结，的双链交叉联结，DNADNA复制复制适应症：适应症：广谱广谱乳癌乳癌(34.7(34.7)、胃癌、胃癌(26.9(26.9)结、直肠癌结、直肠癌(18.5(18.5)、胰癌、胰癌(20.8(20.8)胆道癌（胆道癌（16.916.9）、慢粒、恶性淋巴瘤）、慢粒、恶性淋巴瘤不良反应不良反应：除常见的毒性除外，还可引起下述毒性：除常见的毒性除外，还可引起下述毒性：1.1.心脏毒性：突发心衰心脏毒性：

2、突发心衰 2.2.漏出血管外可致坏死漏出血管外可致坏死 3.3.肝、肾毒性、间质性肺炎肝、肾毒性、间质性肺炎博莱霉素博莱霉素(Bleomycin(Bleomycin，平阳霉素，平阳霉素)作用：使作用：使 DNA DNA单链断裂单链断裂DNADNA复制复制 博莱霉素博莱霉素适应症适应症1.1.鳞状上皮癌、食道鳞状上皮癌、食道(30-50(30-50，首，首选选)、头颈、头颈(20(205555)、阴茎、外、阴茎、外阴、宫颈癌阴、宫颈癌 2.2.睾丸癌：睾丸癌：与与DDPDDP及及 VLB VLB合用可根治合用可根治博莱霉素不良反应博莱霉素不良反应：肺毒性严重：肺毒性严重：间质性肺炎或肺纤维化间质

3、性肺炎或肺纤维化 与剂量正相关与剂量正相关7070岁，岁，14.514.5；7070岁，岁，6 68 8三、干扰转录过程阻止三、干扰转录过程阻止RNARNA合成的药物合成的药物嵌入嵌入DNADNA碱基间，阻止碱基间，阻止RNARNA合成合成 放线菌素放线菌素 D(Dactinomycin)D(Dactinomycin)机制：机制：嵌入嵌入 DNA DNA双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之 间，抑制间，抑制RNARNA多聚酶多聚酶mRNAmRNA合成合成适应症适应症：1.1.绒癌：恶性葡萄胎：绒癌：恶性葡萄胎：50-7050-70 2.2.肾母细胞瘤：手术肾母细胞瘤：手术+放疗放疗+本

4、药，治好本药，治好8080 3.3.恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤 不良反应：不良反应：胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等阿霉素（阿霉素（DoxorubicinDoxorubicin，ADM)ADM)为细胞周期非特异性药为细胞周期非特异性药 药理作用：药理作用：嵌入嵌入DNADNA之间之间与与DNADNA结合成复合体结合成复合体 mRNAmRNA合成和合成和DNADNA复制复制 特点：抗瘤谱窄、疗效高特点：抗瘤谱窄、疗效高 不良反应：消化道反应、骨髓抑制、脱发等不良反应：消化道反应、骨髓抑制、脱发等适应症：适应

5、症：恶性葡萄胎、绒癌、恶性淋巴瘤、骨肉瘤恶性葡萄胎、绒癌、恶性淋巴瘤、骨肉瘤(30(30)、何杰金氏病等、何杰金氏病等柔红霉素柔红霉素(Daunorubicin)(Daunorubicin)小儿急淋小儿急淋(60(60)、急粒、急粒骨髓抑制、消化道反应、心脏毒性骨髓抑制、消化道反应、心脏毒性烷化剂的作用机制烷化剂有三种不同的作用机制。这三种作用机制虽然不同，但是最终的结果是相同的，即DNA功能中断，细胞死亡。第一种作用机制：烷化剂（下图中粉红色星所示）将烃基（小的含碳化合物，图中用粉红色三角形表示）附着在DNA的碱基上。这一过程导致DNA被修复酶（enzymes）打成碎片，以便取代烷基化碱基（

6、下面图解中的第三幅图）。烷基化碱基便可阻止DNA合成，阻止受损DNA的RNA转录（RNAtranscription）。第二种作用机制：烷化剂导致DNA受损是通过横桥的形成而达到的。横桥就是DNA内的原子之间的键（图中的粉红色键）。在这过程中，两个碱基被烷化剂连在一起，烷化剂有两个DNA结合部位。横桥可以在DNA的一个分子里形成（如下图所示）或连结两个不同的DNA分子。这样的交联结构使得DNA不能被分离，合成和转录则不能完成。第三种作用机制：烷化剂诱导核苷酸（nucleotides）配对错误，导致突变发生。在正常的DNA双螺旋结构中，A总是与T配对，G总是与C配对。如下图所示，烷基化G碱基错误地

7、(erroneously)与T配对。如果这样的错误配对不纠正，则可导致永久突变。C-C是烷C=C是烯三键的是炔(打不出来.)一个分子之中只要含有一个就算!卤族元素指周期系卤族元素指周期系A族元素。族元素。包括氟（包括氟（F）、氯（）、氯（Cl）、溴（）、溴（Br）、碘（）、碘（I）、）、砹（砹（At），简称卤素。），简称卤素。它们在自然界都以典型的盐类存在它们在自然界都以典型的盐类存在，是成盐元，是成盐元素。卤族元素的单质都是双原子分子，它们的素。卤族元素的单质都是双原子分子，它们的物理性质的改变都是很有规律的，随着分子量物理性质的改变都是很有规律的，随着分子量的增大，卤素分子间的色散力逐渐增

8、强，颜色的增大，卤素分子间的色散力逐渐增强，颜色变深，它们的熔点、沸点、密度、原子体积也变深，它们的熔点、沸点、密度、原子体积也依次递增。卤素都有氧化性，氟单质的氧化性依次递增。卤素都有氧化性，氟单质的氧化性最强。卤族元素和金属元素构成大量无机盐，最强。卤族元素和金属元素构成大量无机盐，此外，在有机合成等领域也发挥着重要的作用。此外，在有机合成等领域也发挥着重要的作用。CO（NH2）2，亦称脲。相当于碳酸的二酰氨。在人的蛋白质分解最终产物中占有相当大的比例。在普通膳食的情况下，每日尿中可排出2530克，接近尿中总氮量的87。一般来说，两栖类的成体、软骨鱼类和哺乳类具有相同的倾向。因在这些生物体

9、中，尿素是在鸟氨酸循环中形成的，所以排出尿素的动物具有所必需的整个酶系统，在动物中欠缺其中任何一种酶便排出尿酸（鸟类）或氨（硬骨鱼类）。刀豆和大豆植物的种子中存在很多的脲酶，它可使尿素水解为二氧化碳和氨。尿素也是很重要的肥料。尿素外观为白色晶体或粉末。是动物蛋白质代谢后的产物，通常用作植物的氮肥。尿素是哺乳类动物排出体内含氮代谢物的形式。它在肝合成，其过程被称为尿素循环。别名：碳酰二胺、碳酰胺、脲分子式：CO(NH2)2，分子量6006，CO(NH2)2无色或白色针状或棒状结晶体，工业或农业品为白色略带微红色固体颗机无臭无味。密度1335g/cm3。熔点1327。溶于水、醇，不溶于乙醚、氯仿。

10、呈微碱性。可与酸作用生成盐。有水解作用。在高温下可进行缩合反应，生成缩二脲、缩三脲和三聚氰酸。加热至160分解，产生氨气同时变为氰酸。因为在人尿中含有这种物质，所以取名尿素。尿素含氮(N)46，是固体氮肥中含氮量最高的。亚氨基（-NH-)，氨基（-NH2)亚胺是羰基（醛羰基或酮羰基）上的氧原子被氮所取代後形成的一类有机化合物，通式是R2CNR，其中R和R可以是烃基或氢。氮原子还携带一个氢原子或另一些有机物残基。亚胺一般都不稳定，往往难以分离得到。但碳-氮键与芳基相连的亚胺一般都比较稳定，通常称为席夫碱。亚胺的某些化学性质很像羰基化合物，经还原可以制得胺；亚胺水解时生成醛或酮，水解反应实际是醛、

11、酮与胺缩合的逆反应。因此亚胺，尤其是席夫碱可以作为羰基保护基在合成中使用。亚胺通常由氨或一级(伯)胺与醛、酮缩合制得。由氨所得的亚胺极不稳定，常在生成的同时发生聚合反应，例如氨与甲醛反应的产物是六亚甲基四胺。由一级(伯)胺与醛、酮缩合所得的亚胺相对稳定些，可用常规方法分离得到，但也都比较容易分解。芳香胺与醛、酮或一级(伯)胺与芳香醛、酮缩合的亚胺(即席夫碱)较稳定。亚胺可作合成氮芥的原料。亚胺有毒，对皮肤.羰基=C=O是羰基，羧基是羰基碳上连有一个-OH(tangji)由一个碳原子和一个氧原子组成的二价基团。“羰”字的字形取自碳和氧，读音是两者的谐音。羰基碳原子以sp2杂化，3个sp2杂化轨道

12、在同一平面上，其中之一与氧原子形成键。碳原子外层未杂化的p轨道上的一个电子与氧原子p轨道上的一个电子形成键(见图1，2)。由于氧的电负性大于碳，碳氧双键有一定极性(见图3，4)。羰基比醇或醚中CO键极性更大，是由于能动的电子比CO键的电子更容易向电负性的氧拉近。羰基是各种功能基团中的一部分。功能基和化合物的类型是由另一个原子或基因连到羰基上所决定的。如果连到羰基上的是氢，化合物就是醛，如果两个碳连到羰基上，化合物就是酮。羰基连到羟基上，就成了羧基，化合物就是羧酸等。羰基象碳碳双键一样，是个不饱和基团，它可进行加成反应，但不同于碳碳双键，羰基双键的电子把持十分不同的电负性原子，它们分配不均等，尤

13、其是在流动的-电子云更强烈地拉向的强度极化，致使加成羰基氧是不对称试剂亲核部分与缺电子的碳相连，它属于亲核加成。醛基总是处在链的末端。由于醛基是由羰基和一个氢相连，醛类属羰基化合物，是具有较强极性的不饱和化合物，可发生亲核加成。醛类中以甲醛结构(见上图)最简单，性质最活泼前者|C=O|后者|C=O|O-H羧基可以看成一个羰基加一个羟基有机化学中，羰基化合物指的是一类含有羰基的化合物。根据环境的不同，羰基化合物可以指：醛和酮的合称胺氨分子中的氢被烃基取代而生成的化合物。分类按照氢被取代的数目，依次分为一级胺（伯胺）RNH2、二级胺(仲胺)R2NH、三级胺(叔胺)R3N、四级铵盐（季铵盐）R4N+

14、X-，例如甲胺CH3NH2、苯胺C6H5NH2、乙二胺H2NCH2CH2NH2、二异丙胺（CH3）2CH2NH、三乙醇胺(HOCH2CH2）3N、溴化四丁基铵（CH3CH2CH2CH2）4N+Br-。性质胺具有碱性，在气相条件下氨比任何一种甲胺的碱性都弱得多，但在溶液中其碱性与三甲胺相近，一甲胺和二甲胺的碱性较三甲胺约强10倍。低级的胺是气体或易挥发的液体，气味与氨相似，有的有鱼腥味；高级的胺为固体；芳香胺多为高沸点的液体或低熔点的固体，具有特殊的气味。胺与酸作用易成盐。在许多有机反应中，常把胺作为亲核试剂使用。其反应活性通常随碱性的强弱而异，取代基的大小对反应活性的影响较大，位阻较大的胺反应活性降低，例如二异丙基乙基胺已完全不能与卤代烷发生作用。此外，芳香胺的重氮化反应也是重要的有机反应之一。制法胺在自然界中分布很广，其中大多数是由氨基酸脱羧生成的。工业制备胺类的方法多是由氨与醇或卤代烷反应制得，产物为各级胺的混合物，分馏后得到纯品。由醛、酮在氨存在下催化还原也可得到相应的胺。工业上也常由硝基化合物、腈、酰胺或含氮杂环化合物催化还原制取胺类化合物。应用胺的用途很广。最早发展起来的染料工业就是以苯胺为基础的。有些胺是维持生命活动所必需的，但也有些对生命十分有害，不少胺类化合物有致癌作用，尤其是芳香胺，如萘胺、联苯胺等。