炎症反应双通道幻灯片.ppt

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1、Slide1哮喘症状由尚未被控制的气道炎症所致哮喘症状由尚未被控制的气道炎症所致炎症反应的双通道炎症反应的双通道 Slide2AdaptedfromNationalInstitutesofHealthGlobal Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention:A Pocket Guide for Physicians and Nurses.PublicationNo.95-3659B.Bethesda,MD:NationalInstitutesofHealth,1998;BjermerLRe

2、spir Med2001;95:703-719.炎症反应在哮喘中的重要性炎症反应在哮喘中的重要性n哮喘本质上是一种炎症反应疾病n炎症反应导致气管收缩及气道高反应性，从而产生症状n对轻中度哮喘病人应首先进行控制炎症的治疗Slide3抑制多种炎症介质细胞因子粘附分子可诱导的酶对炎性反应的多种作用AdaptedfromPeters-GoldenM,SampsonAPJ Allergy Clin Immunol2003;111(suppl1):S37-S48.炎症反应的双通道皮质激素的作用皮质激素的作用Slide4尽管使用了吸入激素，气道炎症仍持续存在尽管使用了吸入激素，气道炎症仍持续存在ICS=in

3、haledcorticosteroids;OCSICS=receivedoralcorticosteroidswithorwithoutICSAdaptedfromLouisRetalAm J Respir Crit Care Med2000;161:9-16.20,00010,0001,000100101Eosinophil 103/gsputumControlgroup轻轻到中度哮喘到中度哮喘ICSlow-dose(n=10)ICShigh-dose(n=15)OCS(n=10)OCSICS(n=7)重度哮喘重度哮喘p0.01p0.001p0.001p0.01n=74Slide5白三烯白三

4、烯其它炎性介质其它炎性介质Thisslideisanartisticrendition.AdaptedfromHolgateST,Peters-GoldenMJ Allergy Clin Immunol2003;111(1suppl):S1-S4;HolgateSTetalJ Allergy Clin Immunol2003;111(1suppl):S18-S36;HendersonWRJretalAm J Respir Crit Care Med2002;165:108-116;Peters-GoldenM,SampsonAPJ Allergy Clin Immunol2003;111(1s

5、uppl):S37-S42;VarnerAE,LemanskeRFJr.InAsthma and Rhinitis.Oxford,UK:BlackwellScience,2000:1172-1185.无炎症反应无炎症反应炎症反应炎症反应哮喘哮喘白三烯：在哮喘早期及疾病全程中的重要性白三烯：在哮喘早期及疾病全程中的重要性Slide6炎症反应的双通道 半胱氨酰白三烯受体的表达半胱氨酰白三烯受体的表达NeutrophilMonocyteMacrophageBasophilPluripotenthemopoieticstemcellTCellsEosinophilBLymphocyteCCR3CD4+

6、CD8+CD19M-CSF,GM-CSF,IL-3LTC4,LTD4,LTE4LN5MastCellLTC4LTD4LTE4M-CSFGM-CSFIL-5IL-3GM-CSFLTC4LTD4LTE4CD14IL5RRepresents the CysLT1 receptorAdaptedfromFigueroaDJetalAm J Respir Crit Care Med 2001;163:226-233;MelloretalProc Natl Acad Sci USA2001;98:7964-7969CysLT1RCD34+Slide7炎症反应的双通道 半胱氨酰白三烯在炎性细胞受体上的作用半

7、胱氨酰白三烯在炎性细胞受体上的作用嗜酸细胞嗜酸细胞肺巨噬细胞肺巨噬细胞Smooth-musclecell B淋巴细胞淋巴细胞CysLT=cysteinylleukotriene;PBMC=peripheralbloodmononuclearcellsAdaptedfromFigueroaDJetalAm J Respir Crit Care Med 2001;163:226-233.单核细胞单核细胞Slide8AdaptedfromPeters-GoldenM,SampsonAPJ Allergy Clin Immunol2003;111(suppl1):S37-S48.炎症反应的双通道白三烯

8、是强大的炎症介质白三烯是强大的炎症介质其其它它介介质质受受体体其其它它介介质质光胱氨酰光胱氨酰光胱氨酰光胱氨酰白三烯受体白三烯受体白三烯受体白三烯受体光胱氨酰光胱氨酰光胱氨酰光胱氨酰白三烯白三烯白三烯白三烯Slide9 AdaptedfromHayDWPetalTrends Pharmacol Sci1995;16:304-309.炎症细胞炎症细胞(肥大细胞肥大细胞,嗜酸性细胞嗜酸性细胞)感觉神经感觉神经(C纤维纤维)CysLTs水肿水肿血管血管粘液转运减少粘液转运减少嗜酸性细胞嗜酸性细胞内流内流阳离子蛋白释放，阳离子蛋白释放，上皮细胞损伤上皮细胞损伤收缩和增生收缩和增生气道平滑肌气道平滑肌粘

9、液分泌增多粘液分泌增多气道上皮气道上皮炎症反应的双通道半胱氨酰白三烯在哮喘中的核心作用半胱氨酰白三烯在哮喘中的核心作用Slide10p=NSbetweengroupsAdaptedfromOShaughnessyKMetalAm Rev Respir Dis1993;147:1472-1476.18.7201612840Urinary LTE4excretion(ng/mmolcreatinine)18.4PlaceboFluticasone propionate吸入丙酸氟替卡松对尿中白三烯量的影响吸入丙酸氟替卡松对尿中白三烯量的影响1000g虽然氟虽然氟替卡松明显改善了过敏原诱导的支气管狭窄

10、替卡松明显改善了过敏原诱导的支气管狭窄(p 0.02),(p 0.02),但在降低尿但在降低尿LTE4LTE4浓度方面无显著效果浓度方面无显著效果治疗期治疗期1414天天,洗脱期洗脱期2121天天后交叉，最后一天过敏原刺激后交叉，最后一天过敏原刺激N=10N=10Slide11*p0.05vs.baselineAdaptedfromDworskiRetalAm J Respir Crit Care Med1994;149:953-959.0.30.20.10Urinary LTE4(ng/mgcreatinine)Post-allergen challengeBaselineControlPr

11、ednisone*口服强的松对尿中白三烯量的影响口服强的松对尿中白三烯量的影响Slide12*p0.02vs.normalindividuals;*p0.05vs.normalindividualsAdaptedfromPavordIDetalAm J Respir Crit Care Med1999;160:1905-1909.14121086420SputumCysLT levels(ng/ml)Controls控制控制(n=10)6.4All patients with asthma所有哮喘患者所有哮喘患者(n=26)9.4*Patients with persistent asthma

12、持续性哮喘持续性哮喘(n=10)11.4*Patients with acute attacks急性发作急性发作(n=12)13*吸入糖皮质激素对痰中白三烯水平的影响吸入糖皮质激素对痰中白三烯水平的影响Slide13LABA=long-actingbeta2agonistAdaptedfromCurrieGPetalAm J Respir Crit Care Med(inpress).0100200Change ineosinophils(106/L)from run-inICS+LABA+MontelukastICS+LABAICSICS+Montelukastp0.05p0.05而白三烯受

13、体拮抗剂孟鲁司特在ICS基础上可进一步减少气道炎症炎症反应的双通道长效长效 2受体激动剂不具有抗炎作用受体激动剂不具有抗炎作用Slide14*p0.05comparedwithbeclomethasoneAdaptedfromLaVioletteMetalAm J Respir Crit Care Med1999;160:1862-1868.0.120.100.080.060.040.020Eosinophilcounts(changefrom baseline 103/l)PlaceboBeclomethasoneMontelukast+beclomethasoneMontelukast*1

14、*Treatment group同时针对炎症双通道的治疗可更好控制哮喘炎症炎症反应的双通道炎症反应的双通道白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可进一步减少气道炎症白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可进一步减少气道炎症Slide15blocksteroid-sensitivemediatorsblockstheeffectsofCysLTs吸入激素吸入激素孟孟鲁鲁司特司特白三烯受体拮抗剂与皮质激素联合，白三烯受体拮抗剂与皮质激素联合，作用于炎症反应的双通道作用于炎症反应的双通道Thesliderepresentsanartisticrendition.AdaptedfromPeters-GoldenM,Sampson

15、APJ Allergy Clin Immunol2003;111(1suppl):S37-S42;BisgaardHAllergy2001;56(suppl66):7-11.对类对类固醇敏感的介固醇敏感的介质质playakeyroleinasthmaticinflammation光胱氨光胱氨酰酰白三白三烯烯playakeyroleinasthmaticinflammation类固醇不能抑制有症状的哮喘病人气道中的半胱氨酰白三烯的形成双通道双通道Slide16抑制多种用炎症介质(TNF、IL-6、粘附分子）抑制炎症反应过程通过白三烯通道通过对激素敏感的通道LTRAs=leukotrienerec

16、eptorantagonistsAdaptedfromPeters-GoldenM,SampsonAPJ Allergy Clin Immunol2003;111(suppl1):S37-S48.炎症反应的双通道白三烯受体拮抗剂的作用白三烯受体拮抗剂的作用Slide1718阿司匹林哮喘的发病机制阿司匹林哮喘的发病机制花生四烯酸环氧化酶环氧化酶 脂氧化酶脂氧化酶 （COX）（5-LO）前列腺素前列腺素 白白 三三 烯烯 （LTCLTC4 4合成酶）合成酶）19阿司匹林哮喘的治疗与管理阿司匹林哮喘的治疗与管理u避免使用阿司匹林和非类固醇类抗炎药避免使用阿司匹林和非类固醇类抗炎药（NSAIDsNSA

17、IDs）u脱敏治疗脱敏治疗u白三烯受体拮抗剂及合成阻断剂白三烯受体拮抗剂及合成阻断剂u鼻部疾病的治疗鼻部疾病的治疗20避免使用相关类药物避免使用相关类药物COX-1COX-1和和COX-2COX-2的抑制剂（在首次接触该药时，与低激发的抑制剂（在首次接触该药时，与低激发剂量发生交叉反应）：吲哚美辛或消炎痛剂量发生交叉反应）：吲哚美辛或消炎痛,布洛芬布洛芬等等COX-1COX-1和和COX-2COX-2的弱抑制剂（少部分患者与高剂量的这些的弱抑制剂（少部分患者与高剂量的这些药发生交叉反应）：对乙酰氨基酚（扑热息痛）药发生交叉反应）：对乙酰氨基酚（扑热息痛）,双水双水杨酸杨酸等等 相对的相对的CO

18、X-2COX-2抑制剂和弱抑制剂和弱COX-1COX-1抑制剂（只在高剂量时反抑制剂（只在高剂量时反生交叉反应且症状相对较轻）：尼美舒利和美洛昔康生交叉反应且症状相对较轻）：尼美舒利和美洛昔康选择性选择性COX-2COX-2抑制剂（理论上讲不应该发生交叉反应，但抑制剂（理论上讲不应该发生交叉反应，但还未进行研究）：还未进行研究）：celecoxib,rofecoxib celecoxib,rofecoxib 阿司匹林哮喘的治疗与管理阿司匹林哮喘的治疗与管理Slide21IMPACT 研究一项比较ICS治疗未达控制的慢性哮喘患者联用白三烯调节剂Vs.联用沙美特罗对哮喘控制的疗效Slide22IM

19、PACT IMPACT 研究研究研究设计和目的研究设计和目的MP=孟鲁司特钠孟鲁司特钠 安慰剂安慰剂;SP=沙美特罗安慰剂沙美特罗安慰剂10.BjermerL,BisgaardH,BousquetJ,etal.Montelukastorsalmeterolcombinedwithaninhaledsteroidinadultasthma:designandrationaleofarandomized,double-blindcomparativestudy(theIMPACTInvestigationofMontelukastasaPartnerAgentforComplementaryThe

20、rapy-trial)RespirMed.2000;94:612621.11.BjermerL,BisgaardH,BousquetJ,etal.Montelukastandfluticasonecomparedwithsalmeterolandfluticasoneinprotectingagainstasthmaexacerbationinadults:oneyear,doubleblind,randomised,comparativetrial.BMJ.2003;327:891895.IMPACT是一个为期52周、随机双盲、双模拟、平行组、多中心研究。4周导入期（1期）+48周双盲治疗期

21、（2期）共1490例患者。钠主要研究终点为至少一次哮喘急性发作的患者百分比。Slide23与基线相比，与基线相比，痰嗜酸性粒细胞痰嗜酸性粒细胞评分评分(03分分)a 孟鲁司特钠孟鲁司特钠10 mg+氟替卡松氟替卡松 200 ug,b 沙美特罗沙美特罗 100 ug+氟替卡松氟替卡松 200 mg.痰液分析在所有参加痰液分析在所有参加 IMPACT 研究的的芬兰中心的病人中进行研究的的芬兰中心的病人中进行.孟鲁司特钠孟鲁司特钠+氟替卡松氟替卡松(n=25)a沙美特罗沙美特罗+氟替卡松氟替卡松(n=16)b-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.10.20.30.4降低降低4

22、0%P0.05 vs.基线基线)P=0.01111.BjermerL,BisgaardH,BousquetJ,etal.Montelukastandfluticasonecomparedwithsalmeterolandfluticasoneinprotectingagainstasthmaexacerbationinadults:oneyear,doubleblind,randomised,comparativetrial.BMJ.2003;327:891895.Slide25IMPACT IMPACT 研究研究顺尔宁顺尔宁(孟鲁司特钠孟鲁司特钠)+氟替卡松氟替卡松-不良事件发不良事件发生率

23、显著低于沙美特罗生率显著低于沙美特罗+氟替卡松氟替卡松74%P=0.0161%P=0.026.3%10.0%4.6%7.4%11.BjermerL,BisgaardH,BousquetJ,etal.Montelukastandfluticasonecomparedwithsalmeterolandfluticasoneinprotectingagainstasthmaexacerbationinadults:oneyear,doubleblind,randomised,comparativetrial.BMJ.2003;327:891895.Slide26半胱氨酰白三烯和对类固醇敏感的介质是哮喘炎症反应中的两条通道激素不能阻断半胱氨酰白三烯介导的炎症通路 同时作用哮喘病人气道炎症的两条通路，可以达到更好的炎症控制及哮喘控制AdaptedfromPeters-GoldenM,SampsonAPJ Allergy Clin Immunol2003;111(1suppl):S37-S42;BisgaardHAllergy2001;56(suppl66):7-11.总结总结 同时作用炎症反应双通道，加强哮喘控制同时作用炎症反应双通道，加强哮喘控制Slide27谢谢分享谢谢分享