协和-新药药代动力学研究.ppt

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1、新药药代动力学研究新药药代动力学研究中国医学科学院中国医学科学院 中国协和医科大学中国协和医科大学药物研究所药物研究所李燕李燕内容提纲内容提纲一一.药代动力学研究内容及意义药代动力学研究内容及意义二二.药代动力学基本参数及房室模型分析药代动力学基本参数及房室模型分析三三.药物的吸收、分布和排泄药物的吸收、分布和排泄四四.药代动力学和药效动力学药代动力学和药效动力学五五.药代动力学与临床用药药代动力学与临床用药六六.药代动力学在新药开发中的应用药代动力学在新药开发中的应用七七.药代动力学研究原则及方法药代动力学研究原则及方法八八.研究实例研究实例一一.药代动力学研究内容及意义药代动力学研究内容及

2、意义1.定义：定义：机体对药物的处置机体对药物的处置(Drugmetabolismanddisposition)用数学公式定量地描述药物在体内的吸吸收收,分分布布,排排泄泄,生生物物转转化化(ADME)的动态过程。2.意意义义：指指导导新新药药设设计计,预预示示人人体体内内规规律律，改改进进药药物物剂剂型型,优选给药方案。优选给药方案。3.研究历史研究历史1924年Widmark和Tandberg提出药代动力学的分室概念和开放式室 模型。1937年-Teorell提出开放式二室模型二药代动力学基本参数及房室模型分析二药代动力学基本参数及房室模型分析生物半衰期生物半衰期（Halflife,t1/

3、2）:药物药物(血浆血浆)在体内消除半量所需的时间在体内消除半量所需的时间0.693t1/2=kel（消除速率常数）消除速率常数）意义：意义：反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度反映消除器官的功能（肝、肾）反映消除器官的功能（肝、肾）临床确定给药次数和间隔的依据临床确定给药次数和间隔的依据二药代动力学基本参数及房室模型分析二药代动力学基本参数及房室模型分析表表观观分分布布容容积积(Apparentvolumeofdistribution,Vd)体体内内药药量量与与血血浆浆药药物物浓浓度度间间相相互互关关系系的的比比例例常常数数,即即药药物物分

4、分布布在在相相等等于于其其在在血血浆浆中中的的浓浓度度时时所所占占体体液液的的体体积积,不不具具备备直直接接的的生生理理意意义义，但但可可反反映映药药物物分分布布的的广广泛泛程程度度和和组织的结合程度。组织的结合程度。A(体内药量体内药量)=Vd.C(血浆浓度血浆浓度)二药代动力学基本参数及房室模型分析二药代动力学基本参数及房室模型分析体内总清除率体内总清除率(Totalbodyclearance,TBCL)单位时间内从体内清除的表观分布容积部分单位时间内从体内清除的表观分布容积部分,与模型无关与模型无关。TBCL=代谢清除率代谢清除率+肾清除率肾清除率(对药物清除率得出正确估算的唯一常数)A

5、(体内药量）体内药量）TBCL=AUC（药时曲线面积）药时曲线面积）二药代动力学基本参数及房室模型分析二药代动力学基本参数及房室模型分析血药浓度血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积（AUC）血血药药浓浓度度数数据据对对时时间间作作图图，所所得得曲曲线线下下的的面面积积，用用于于绝绝对对（F）和和相相对对（Fr）生生物物利利用用度度以以及及其他动力学参数的计算其他动力学参数的计算。二药代动力学基本参数及房室模型分析二药代动力学基本参数及房室模型分析生物利用度生物利用度（bioavailability）药物以活性形式进入血液循环的速度和相对量药物以活性形式进入血液循环的速度和相对量，反映药物的吸

6、收程度。比较静脉和口服给药后血药和尿药浓度。AUCoral如静脉和口服给药剂量相同，F=X100%AUCiv DivxAUCoral如静脉和口服给药剂量不相同，F=X100%DoralxAUCiv 二药代动力学基本参数及房室模型分析二药代动力学基本参数及房室模型分析平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度(SteadyState,SS)在恒定给药间隔重复给药时，体内药物浓度和血药浓度达到稳态，即任任一一剂剂量量间间隔隔内内的的药药时时曲曲线线都都相相同同（4-6个半衰期）。如服药时间间隔短于半衰期，药物易产生蓄积。AUCCss=(两次给药相隔时间)当药物全部吸收时，如hr，可按每日给药一次。五五.药代

7、动力学与临床用药药代动力学与临床用药3.给药途径和剂型给药途径和剂型与吸收速率、生物利用度密切相关与吸收速率、生物利用度密切相关(1)口口服服：肝首过效应、肠破坏（胰岛素、催产素）、不吸收、吸收缓慢不规则，胃肠道局部用药（抗酸药、泻药、驱 虫 药），Cytochrome P4503A 与与 P糖糖 蛋蛋 白白（glucoprotein）相互作用相互作用*药物被动扩散进入吸收细胞后的细胞细胞-肠腔循环肠腔循环a.被P糖蛋白泵回肠道b.被吸收细胞中CYP3A代谢c.吸收进入门静脉结果结果：代谢增加，原型药排出机率增加代谢增加，原型药排出机率增加五五.药代动力学与临床用药药代动力学与临床用药P-P-

8、gpgp属于属于ABCABC（ATP-binding cassette transporterATP-binding cassette transporter）转运蛋白转运蛋白超家族。主要功能为依赖超家族。主要功能为依赖ATPATP提供能量，将细胞内的有毒物质提供能量，将细胞内的有毒物质（包括药物）转运到细胞外，底物范围较广。体内分布广泛，肠（包括药物）转运到细胞外，底物范围较广。体内分布广泛，肠道细胞高表达。道细胞高表达。P4503AP4503A为含量最高的同工酶，参与为含量最高的同工酶，参与8080临床药物代谢，易被诱导临床药物代谢，易被诱导。P-gp和和P4503A对肠道吸收的联合作用对

9、肠道吸收的联合作用五五.药代动力学与临床用药药代动力学与临床用药五五.药代动力学与临床用药药代动力学与临床用药(2)舌舌下下给给药药：黏膜吸收快，避免消化酶和酸硷的破坏以及肝代谢的影响（硝酸甘油）。(3)直直肠肠给给药药：避免胃肠破坏和消化道反应（抗菌素、复方咳喘宁）(4)注注射射给给药药（皮下、肌内、静脉）：吸收迅速，避免胃肠破坏。(5)吸吸入入给给药药：气体、气雾、挥发性药物肺部吸收快（肺泡总面积90m2）,吸收速率仅次于静脉注射。(6)局部用药：局部用药：皮肤黏膜、离子透入、椎管内等。(7)剂剂型型：药物的制剂可因配方和制造工艺不同而影响其生物利用度(片剂的崩解度、溶解度等)，同一药物的

10、不同剂型在给药途径、吸收速度、稳定性也不同。五五.药代动力学与临床用药药代动力学与临床用药4.临床用药个体化临床用药个体化由于个体差异或病理状态需根据血药浓度指导用药，结合临床观察制订合理的给药方案。(1)治疗指数低（安全范围窄）的药物：如强心甙、抗心率失常药(2)胃肠道或心、肝、肾功能损害(3)长期用药或合并用药者(4)药物的中毒症状容易与疾病本身症状相混淆者(5)临床效果不宜很快被察觉者(6)药物属于零级动力学(7)诊断和处理过量中毒者(8)新药的合理给药方案六六.在新药开发中的作用在新药开发中的作用(DiscoveryandDevelopment)新药研究新药研究药物设计药物设计新药开发

11、新药开发设计先导物和结构改造设计先导物和结构改造侯选物药效和毒性评价侯选物药效和毒性评价（一）先导物药代特性评价的意义（一）先导物药代特性评价的意义1.1.满足临床医疗的特殊需要满足临床医疗的特殊需要2.2.具备药理活性和具备药理活性和/或安全性的优势或安全性的优势（明显提高作用强度和选择性或作用机制新颖）（明显提高作用强度和选择性或作用机制新颖）3.3.理想的药代动力学和理想的药代动力学和/或代谢特性或代谢特性理想新药的特点理想新药的特点（一）先导物药代特性评价的意义（一）先导物药代特性评价的意义新药开发现状新药开发现状（一）先导物药代特性评价的意义（一）先导物药代特性评价的意义失败原因失败

12、原因发生率（）发生率（）药代动力学药代动力学 40(18)40(18)疗效弱疗效弱/无无 30(14)30(14)动物毒性动物毒性 11(36)11(36)临床不良反应临床不良反应 10 (7)10 (7)商业原因商业原因 5(12)5(12)其他其他 4(13)4(13)PMA/FDA Preclinical Meeting 1991/MRL1992-2001PMA/FDA Preclinical Meeting 1991/MRL1992-2001新药开发失败原因新药开发失败原因（一）先导物药代特性评价的意义（一）先导物药代特性评价的意义药物药物相互作用药物药物相互作用个体差异个体差异P45

13、0基因多态性对代谢的影响基因多态性对代谢的影响依赖依赖P450生成的活性代谢产物生成的活性代谢产物安全性和审批要求安全性和审批要求市场竞争市场竞争避免治疗药物的监测和基因分型和避免治疗药物的监测和基因分型和特殊警告特殊警告（一）先导物药代特性评价的意义（一）先导物药代特性评价的意义AbsorptionDistributionMetabolismExcretionHumandosingregimenEfficacy/safteyDrug-druginteraction（一）先导物药代特性评价的意义（一）先导物药代特性评价的意义水溶性好（注射液剂型水溶性好（注射液剂型/口服吸收）口服吸收）符合预计

14、给药途径和次数的线性药代动力学（符合预计给药途径和次数的线性药代动力学（PKPK）均衡清除（原型药的肾脏和胆汁分泌，数目有限的代谢产物无活均衡清除（原型药的肾脏和胆汁分泌，数目有限的代谢产物无活性性/最小种属差异）最小种属差异）经多个药物代谢酶催化的氧化代谢经多个药物代谢酶催化的氧化代谢氧化代谢不主要依赖氧化代谢不主要依赖P450P450表达的多态性表达的多态性无化学活性代谢产物（毒性无化学活性代谢产物（毒性?)?)最小最小CYP/P-CYP/P-gPgP的抑制作用（可逆、作用机制要求）的抑制作用（可逆、作用机制要求）最小药物代谢酶的诱导作用最小药物代谢酶的诱导作用一定的首过效应（最佳口服生物

15、利用度）一定的首过效应（最佳口服生物利用度）适当的血浆蛋白结合（适当的血浆蛋白结合（9090）较宽的治疗指数（剂量小，作用强）较宽的治疗指数（剂量小，作用强）理想的药代特性理想的药代特性（一）先导物药代特性评价的意义（一）先导物药代特性评价的意义药物设计药物设计针对特定靶点设计先导物针对特定靶点设计先导物对先导物进行结构改造对先导物进行结构改造*针对先导物的代谢特性进行针对先导物的代谢特性进行结构改造结构改造(过快，或生成毒性代谢物过快，或生成毒性代谢物)*合成有效代谢物或模拟有效合成有效代谢物或模拟有效代谢物合成新侯选物代谢物合成新侯选物新药开发新药开发侯选物药效和毒性评价侯选物药效和毒性评

16、价*体外侯选物代谢特性快速评价体外侯选物代谢特性快速评价*体内代谢以推断人体内的生物体内代谢以推断人体内的生物转化模式转化模式（一）先导物药代特性评价的意义（一）先导物药代特性评价的意义1.对先导药物进行化学改造，对先导药物进行化学改造，改善药理作用，降低毒性改善药理作用，降低毒性(1)在体内不代谢或仅经水解酶代谢的药物设计在体内不代谢或仅经水解酶代谢的药物设计P-C-P代替代替P-O-P骨吸收抑制剂骨吸收抑制剂焦磷酸焦磷酸双磷酸盐双磷酸盐(bisphosphonates)(到达病变部位前水解失活到达病变部位前水解失活)（活性相似，（活性相似，但不代谢，经肾排泄）但不代谢，经肾排泄）特点特点:

17、*不经不经P450进行生物转化，进行生物转化，避免活性代谢物生成以降低毒性。避免活性代谢物生成以降低毒性。*安全，安全，无显著的系统毒性。无显著的系统毒性。*药酶种类繁多，药酶种类繁多，底物广泛，底物广泛，化合物难找化合物难找。(2)对药物分子进行结构修饰，防止其失活对药物分子进行结构修饰，防止其失活巯基保护巯基保护6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-mercaptopurine)巯唑嘌呤巯唑嘌呤(azathioprin)（氧化脱硫而失效）氧化脱硫而失效）（保持疗效）（保持疗效）2.合成有效代谢物或模拟有效代谢物，合成有效代谢物或模拟有效代谢物，以获得新的侯选物以获得新的侯选物O-deethylatio

18、n Phenacetin Paracetamol（高铁血红蛋白血症）高铁血红蛋白血症）（作用更强，规定剂量内安全）（作用更强，规定剂量内安全）glucoronidation Morphine Morphine-6-glucuronnide特点：特点：*代谢物有活性代谢物有活性*与与II相酶结合排出体外，安全性比原型药高。相酶结合排出体外，安全性比原型药高。（一）先导物药代特性评价的意义（一）先导物药代特性评价的意义（一）先导物药代特性评价的意义（一）先导物药代特性评价的意义组合化学组合化学+计算机辅助设计计算机辅助设计+天然产物的快速分离天然产物的快速分离样品库样品库体外药物筛选靶点体外药物筛

19、选靶点HTS自动化微量分析技术自动化微量分析技术（GC/LC-MS/NMR、荧光、同位素标记等荧光、同位素标记等)（二）体外药代特性评价（二）体外药代特性评价药物吸收和转运药物吸收和转运溶解度和渗透性溶解度和渗透性A.Caco-2单层细胞培养单层细胞培养（摄取和转运）摄取和转运）HBSS containing drug and P-gp inhibitorAPMonolayer Caco-2 cellsBL（二）体外药代特性评价（二）体外药代特性评价BicycloluptakeninCaco-2cellsinthepresenceandabsenceofverapamilandCsAUnit:

20、ng/mgprotein(*P0.05,*P0.001comparedwithcontrol)（二）体外药代特性评价（二）体外药代特性评价B.人工磷脂双层膜（人工磷脂双层膜（96孔板）孔板）2.药物分布药物分布血脑屏障血脑屏障原代牛脑微血管内皮细胞培养（原代牛脑微血管内皮细胞培养（BMEC，P-gP高表达高表达)/MDCK评价中枢神经系统药的作用特点评价中枢神经系统药的作用特点评价非中枢神经系统药的潜在不良反应评价非中枢神经系统药的潜在不良反应（二）体外药代特性评价（二）体外药代特性评价CellSpecies/tissue originCell typeCaco-2HT-29T-84MDCKI

21、ILLC-PK1Human/colonHuman/colonHuman/colonCanine/kidneyPorcine/kidneyepithelialepithelialepithelialepithelialepithelial常用评价肠道转运细胞模型常用评价肠道转运细胞模型(Hoetal.,2000)（二）体外药代特性评价（二）体外药代特性评价3.参与代谢的药酶类型参与代谢的药酶类型细胞色素细胞色素P450(cytochromeP450)药物代谢转移酶药物代谢转移酶N-乙酰化转移酶乙酰化转移酶 (N-acetyltransferase)甲基转移酶甲基转移酶(methyltransfe

22、rase)尿苷二磷酸尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT)磺基转移酶磺基转移酶(sulfotransferase)谷胱甘肽巯基转移酶谷胱甘肽巯基转移酶(GST)酯酶酯酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(cholinesterase)对氧磷酸对氧磷酸/芳香酯酶芳香酯酶(A-esterases)脱氢酶脱氢酶乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶(ALD)乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶(ALDH)氧化还原酶氧化还原酶单胺还原酶单胺还原酶(monoamineoxidase)超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶(superoxidase)过氧化氢酶过氧化氢酶(catalase)（二）体外药代特性评价（二）体外药代特性评价Cyt

23、ochromeP450s的分类和命名的分类和命名FamilySubfamilySpeciestrivial name(ref)P450121A1,1A2(Man,mouse,rabbit,fish)P450282A1-3,2B1-10,2C1-15,2D1-9,2E1-22F1,2G1,2H1(Rat,human,mouse,chicken)P450313A1-6(Rat,human,rabbit)P450424A1-7,4B1(Rat,rabbit,human)（二）体外药代特性评价（二）体外药代特性评价目的：确定药物代谢途径及相关酶目的：确定药物代谢途径及相关酶CYP3A4特非那定特非那定

24、(terfenadine)C-脱烷基化脱烷基化N-羟基化羟基化 4-羟基化羟基化 美芬妥英美芬妥英(mephenytoin)R-美芬妥英美芬妥英CYP2C11S-美芬妥英美芬妥英CYP3A1/2CYP1A2 米帕明米帕明(mipramine)甲基化反应甲基化反应 CYP3A4*在代谢过程中在代谢过程中,一种酶催化多种反应一种酶催化多种反应,多种酶催化一种反应多种酶催化一种反应（二）体外药代特性评价（二）体外药代特性评价体外模型体外模型肝细胞原代培养肝细胞原代培养（动物和人）（动物和人）HepG2细胞细胞（人肝癌细胞）（人肝癌细胞）肝切片肝切片(接近整体器官）接近整体器官）亚细胞组分亚细胞组分(

25、微粒体、胞浆）微粒体、胞浆）P450s高表达系统高表达系统（人源）（人源）P450s体外重组系统体外重组系统（二）体外药代特性评价（二）体外药代特性评价CorrelationofBicyclolmetabolicrateswithcytochromeP4503Aactivitiesinuntreatedandinducedratlivermicrosomes（二）体外药代特性评价（二）体外药代特性评价KineticparametersofBicyclolmetabolisminrats(untreated,DEXinduced)andhumanslivermicrosomes（二）体外药代特性

26、评价（二）体外药代特性评价4.药酶的诱导和抑制药酶的诱导和抑制(1)药酶抑制作用药酶抑制作用(CYP1A,2C9,2C19,2D6,2E1,3A)药物相互作用的主要原因，是评价新药进入开发的重要药物相互作用的主要原因，是评价新药进入开发的重要指标。指标。对单个酶的影响（荧光法，对单个酶的影响（荧光法，LC-MS-MS等等)判断直接抑制判断直接抑制/代谢后产生、可逆代谢后产生、可逆/不可逆共价结合不可逆共价结合。（CYP450s酶促动力学参数分析，增加反应时间、稀释底物等）酶促动力学参数分析，增加反应时间、稀释底物等）强抑制剂强抑制剂IC501um中等抑制剂中等抑制剂1umIC5010um弱抑制

27、剂弱抑制剂IC50500500，结构中羟基和结构中羟基和 /或氨基的总数或氨基的总数5,5,氧和氮原子数氧和氮原子数1010Lop P5Lop P5特点：不需生物学实验，但需要庞大的结构分析特点：不需生物学实验，但需要庞大的结构分析 的信息库工作软件。的信息库工作软件。2.2.底物作用部位底物作用部位CYP450 2B,2C9,2C19,2D6,3ACYP450 2B,2C9,2C19,2D6,3A的分子模型，主要用于药的分子模型，主要用于药物设计。物设计。先导物药代特性评价进展先导物药代特性评价进展DrugMetabolismCoreTechnologiesAutomationBiologi

28、calToolsInsilicomethodsLabeledcompoundsAssay(LC-MS,UV,FluorescenceEnzymes/receptors(native/mutated)AntibodiesCellandsubcellularmodelsAnimalmodels(transgenic)Models(homology/pharmacophoreProteincrystalstructure(2C5)Radiolabels(C-14,H-3,S-35)Deuterium(N15,C-13)Metabolitesandparentdrug七七.药代动力学研究原则及方法（化

29、学药品）药代动力学研究原则及方法（化学药品）1.生物药品检测方法学的建立生物药品检测方法学的建立特异性好，特异性好，灵敏度高灵敏度高(1)化学分析：化学分析：HPLC,GC,GC-MS,LC-MS(2)同位素分析：同位素标记物（放射性和稳定性）同位素分析：同位素标记物（放射性和稳定性）(3)生物学分析：微生物法，尽可能用色谱法平行检查生物学分析：微生物法，尽可能用色谱法平行检查七七.药代动力学研究原则及方法（化学药品）药代动力学研究原则及方法（化学药品）基本要求：基本要求：灵灵 敏敏 度度（sensitivity）用 最 低 检 测 限 或 定 量 限 表 示(Limit ofquantita

30、tion),标准曲线上的最低浓度，3-5个消除半衰期后或Cmax的1/10-1/20的血药浓度。特特异异性性（specificity）证明所测物质是原型药或代谢产物，可消除内源性物质、其他代谢物和杂质的干扰。（如标准、空白、外加样品和用药后样品的色谱图）精精密密度度(precision)用日间和日内相对标准差（relativestandarddeivation,RSD%）表示。标准曲线内的高（上限）、中、低（接近 LOQ）三 个 浓 度（5个/每 个 浓 度），求 出 各 自 的RSD%（ng/ml15%,ug/ml15%）准确度准确度（accuracy）用相对回收率（recovery）表示。

31、标准曲线内高、中、低三个浓度，n=5标标准准曲曲线线（standardcurve）在不同生物样品中的标准曲线。每条曲线五个浓度，覆盖整个生物样品的测定范围，提供线形方程和相关系数（色谱法0.99,生物学0.99）七七.药代动力学研究原则及方法（化学药品）药代动力学研究原则及方法（化学药品）研究内容研究内容1.血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线取样点：取样点：9-13个，兼顾吸收相（2-3）、达峰浓度（2-3）、分布相（2-3）、消除相（3-4）采样时间：采样时间：持续3-5个半衰期或Cmax的1/101/20动物：动物：连续采样至少3只，非连续至少5只，口服给药应禁食12小时以上。给药途径：给

32、药途径：尽可能与临床用药一致实验剂量：实验剂量：三个剂量组，其中一个剂量相当于药效学有效剂量，高剂量接近于最大耐受剂量药代参数：药代参数：（3P97）静脉给药-t1/2,Vd,AUC,CL等血管外给药-Cmax,Tmax,t1/2,AUC等水溶性药物-应提供血管外给药的绝对生物利用度七七.药代动力学研究原则及方法（化学药品）药代动力学研究原则及方法（化学药品）2.组织分布组织分布了解药物在体内的主要分布组织，尤其是靶器官和毒性靶器官的分布。动物：动物：小鼠或大鼠，每个时间点5只动物。剂量：剂量：选择一个有效剂量时间点：时间点：吸收相、分布相、消除相各选一个时间点取样器器官官：心、肝、脾、肺、肾

33、、脑、胃、肠、子宫或睾丸、肌肉、脂肪等七七.药代动力学研究原则及方法（化学药品）药代动力学研究原则及方法（化学药品）3.血浆蛋白结合血浆蛋白结合方法：方法：平衡透析、超滤、分配平衡等浓度：浓度：3个（包括有效浓度），每个浓度重复三次。4.排泄排泄确定药物的排泄途径、排泄速率和各途径的排泄量动物：动物：小鼠或大鼠，至少5只动物数据剂量：剂量：选择一个有效剂量样品收集：样品收集：分段收集尿液，粪便、胆汁，记录体积或重量，测定排泄量。5.结构转化结构转化创新药要了解体内代谢转化，阐明主要代谢物的结构和代谢途径、转化量，活性代谢产物（药理或毒理）要作动力学分析。实例实例1TPA药代动力学研究（药代动力

34、学研究（iv)实例实例1-TPA药代动力学参数药代动力学参数实例实例1TPA组织分布组织分布实例实例1TPA排泄排泄实例实例2XLF-343药代动力学研究（药代动力学研究（po)实例实例2XLF-343药代动力学研究（药代动力学研究（po)Pharmacokineticparametersofnicousamideinmaleandfemaleratsafterasingleintravenousdoseof10mg/kgCompartmentmodelNon-compartmentmodelParameterUnitFemaleMaleParameterUnitFemaleMaleAUC(0

35、-t)mg/L*h31.53183.96AUC(0-t)mg/L*h34.02181.50AUC(0-)mg/L*h37.58191.47AUC(0-)mg/L*h34.41183.45CLL/h/kg0.270.05CLzL/h/kg0.290.06VL/kg0.090.06VzL/kg1.040.15T1/2h2.752.07MRT(0-t)h1.282.39Plasma concentration-time profiles of nicousamide in male and female dogs after a single oral dosing(300mg/kg).Pharma

36、cokineticparametersofnicousamideinmaleandfemaledogsaftersingleoraldosingParameter UnitFemaleMale30mg/kg100mg/kg300mg/kg30mg/kg100mg/kg300mg/kgAUC(0-t)ug/L*h46.7355.11176.4107.6430.71130.5MRT(0-t)h1.63.212.81.44.312.1Tmaxh0.60.70.60.31.81.6Cmaxug/L33.5158.3110.2123.5151.6136.7Comparisononpharmacokine

37、ticparametersofnicousamideinmaleandfemaledogsafterasingleandmultipledoseof100mg/kgParameterUnitFemaleMaleSingleMultipleSingleMultipleAUC(0-t)ug/L*h355.11916.8430.71874.3MRT(0-t)h3.210.24.310.2Tmaxh0.70.51.80.7Cmaxug/L158.3205.4151.6184.0Cmultiple/single-1.36-1.27AUCmultiple/single-5.45-4.26Tissue di

38、stribution profiles of nicousamide in male rats after a single oral dosing(30mg/kg,n=5).实例实例2XLF-343药代动力学研究（药代动力学研究（po)实例实例2XLF-343药代动力学研究（药代动力学研究（po)Excretion of nicousamide in rats after a single oral dosing(30mg/kg)Study of the metabolic pathwayV(nmol/min/mgP)ControlEffect of CYP450 inhibitors on

39、 nicousamide metabolism in rat microsomes.NADPH-cytochrome c reductaseCYP450Xanthine oxidase DTDCytochrome b5 reductaseLiver microsomesStudy of the metabolic pathway2-AMPPTUDicoumarol Allopurinol NADPHNADH-2-AMP +2-AMP-PTU +PTU%of reduced nicousamide%of reduced nicousamideno inhibitorno inhibitor+Al

40、lo +Dic+Allo +DicNADPHNADHEffect of reducase inhibitors on nicousamide metabolism in rat microsomes and cytosol.Nitroaromatic reductionLiver cytosolInduction/inhibition of nicousamide on the metabolic enzymesV(nmol/min/mgP)Effect of nicousamide on CYP450s activities in rat liver microsome in vivo.In

41、ductionEffect of nicousamide on microsomal protein and cytochrome P450 contents ControlNicousamideMicrosomal protein(mg/ml)14.481.6616.783.84Cytochrome P450(nmol/mgP)0.610.090.590.14展望展望PharmacologyBiologyMed.ChemDM/PK(discovery)LeadidentificationandoptimizationPharmacologicalActiveAndSelectivecompo

42、undsDM/DK(development)SafetyAsscessment/ToxPharmaceuticalR&DClinicalPharmacologyPharmacologicalActiveandSelectivedrugMarketingNo therapeutic monitoringNo genotypingOral(qd)dosingNo black boxlabelingMinimize class labeling思考题1.临床前药代动力学的主要研究内容和意义2.药代动力学房室模型分类和划分特点3.药代研究在新药开发中的作用（一）先导物药代特性评价的意义（一）先导物药代特性评价的意义药物代谢药物代谢 (ADMET)(ADMET)D分布分布M代谢代谢A吸收吸收E排泄排泄T毒代毒代