医药研发市场分析.docx
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1、医药研发市场分析一、品牌资产的构成与特征品牌能给企业带来财富。同样的产品贴上不同的品牌标签,就可 以卖出不同的价格,其市场占有能力也有很大的差异。这是人所共知 的,如OEM就是以此为基础发展起来的。这种由品牌带来的超值利益 是品牌的价值体现,是由品牌这种特殊的资产生成的。称品牌是特殊 资产,不仅是因为它无形,而且还因为它的真实价值并未在企业财务 状况表中反映出来。(一)品牌资产的一般认知1、阿克的品牌资产释义美国加州大学伯克利分校营销战略学教授戴维阿克认为(1991), “品牌资产是与品牌、品牌名称和标志相联系的,能够增 加或减少企业所销售产品或提供服务的价值和顾客价值的一系列品牌 资产与负债
2、”,并且品牌资产“可以分为五类:品牌忠诚度、品牌知 名度、品质认知度、除品质认知度之外的品牌联想和品牌资产的其他 专有权一一专利权、商标、渠道关系等”。2、凯勒的品牌资产解读美国达特茅斯大学营销学教授凯文莱恩,凯勒认为(1998), “品牌资产代表了一种产品的附加值,这种附加值来源于以往对此品(一)有效实施计划的注意事项(1)有明确的行动方案。战略和计划的有效实施,要有详细、具 体的行动方案,以帮助理解和清晰营销计划的关键性环境、项目和措 施,正确地把任务、责任落实到个人、团队或部门。(2)可能需要调整组织结构。必须注意组织结构与任务、责任相 一致,与自身的特点、环境相适应,根据战略和计划适时
3、调整、优化 组织结构。(3)要有完善的规章制度。必须明确与计划有关的环节、岗位和 人员的责权利,明确具体要求和奖惩措施,建章立制进行约束和管理。(4)注意协调关键流程。为了有效实施战略和计划,做到行动方 案、组织结构、规章制度等因素,尤其是相关机构、人员在大目标下 协调一致,需要界定相互之间的工作关系,构建作业流程,保障操作 层面相互配合。(二)影响计划实施的常见问题和原因(1)计划脱离实际。计划通常由专业计划人员负责制订,基层人 员具体操作和执行。专业计划人员可能更多考虑的是总体方向和原贝L 疏于关注过程和实施细节,使得计划较为笼统和形式化;计划人员可 能了解现实中的具体问题不够,营销计划偏
4、离实际;计划人员和基层 操作人员交流情况不足,后者不能很好理解需要执行的计划,遇到困 难最终导致计划人员和基层人员对立,互不信任。所以,制订计 划不能只靠专业计划人员,也可由他们联系基层人员一起讨论、制订。 基层人员或比计划人员了解实际情况,将他们纳入计划管理过程,有 助于营销计划的制订和实施。(2)长期目标和短期目标的矛盾。计划常常涉及长期目标,企业 对具体执行计划的人员又可能是依据短期的绩效,如销量、市场份额 或利润等评估和奖励,他们常常不得不选择目光短浅的行为。要注意 解决这一矛盾,设法求得两者之间的平衡。(3)因循守旧的情性。一般来说,新战略、新计划如果不符合传 统和思维习惯,就容易遭
5、到抵制。新旧战略和计划之间差异越大,实 施中阻力也越大。要推动与原来思路截然不同的计划,常常需要打破 传统组织结构和流程,“不换脑袋就换人”,甚至重建管理体制。(4)缺乏具体、明确的行动方案。有些计划之所以失败,是因为 没有切实可行的具体方案,缺乏促使各部门、各环节协调一致、共同 出力的依据。三、DEL技术发展情况及未来发展趋势(一)DNA编码化合物库技术概述DNA编码化合物库(DEL)指通过组合大量化学分子砌块来合成巨型规模的化合物库。每个分子砌块都对应了一个独特的DNA代码,类 似于条形码。相应地,由多个分子砌块合成的化合物也具有一个独特 的条形码,此条形码由化合物中所有分子砌块的代码组合
6、生成。化学 家可通过这种方法创建数量惊人的化合物(混合物)分子库,而无需 单独合成每一种化合物。DNA编码化合物库的筛选是将需要筛选的DNA编码化合物库一次性 地与生物靶点进行相互作用,通过靶点固定和洗掉去除与靶点不结合 或者结合较弱的化合物,结合力强的化合物所带有的DNA编码通过分 子生物学PCR扩增和DNA测序解码,从而可确定其结构信息,然后将 不带有DNA编码的化合物重新合成与验证得到苗头化合物。这项技术极大的扩展了筛选化合物的数量,降低了对生物靶点的 使用量和筛选成本,加速了苗头化合物发现过程。(二)DNA编码化合物库技术的起源DEL技术最早由美国斯克里普斯(Scripps)研究院的
7、SydneyBrenner (2002年诺贝尔生理与医学奖获得者)和 RichardLerner (时任斯克里普斯(Scripps)研究所所长)于1992年 提出并申请了发明专利(该专利已经于2012年到期)。这一设想随着 二代测序技术的大力发展,测序通量大幅提高、测序成本大大降低而 得以实现。DEL库中的每一个小分子都有一个预设的DNA序列作为唯一 编码,当DEL库中化合物与生物靶点共孵育后,洗去没有结合或结合 很弱的分子,剩余的与靶点结合较强的分子可以通过将蛋白变性或者 降解而回到溶液中;溶液中的核酸序列经PCR扩增、高通量测序和数 据分析后,获得了有亲和力的小分子结构,再通过传统的有机化
8、学方 法合成出单独的小分子化合物,最后通过生物化学和生物物理的方法 来验证其活性和生理功能。(三)DEL建库原理DEL技术的设想与组合化学技术有十分密切的关系。组合化学是一 门集化学合成、组合理论、计算机辅助设计及自动化于一体,在短时 间内将不同构建模块通过组合原理反复连接,从而产生大批的分子多 样性群体,并形成化合物库,然后运用组合原理,以巧妙的手段对库 分子进行筛选优化,得到潜在有目标性能的化合物结构的科学。组合化学与传统合成有显著的不同。传统合成方法每次只合成一 个化合物;组合合成用一个构建模块的m个单元与另一个构建模块的n 个单元同时进行一步反应,得到mXn个化合物;若进行i步反应,则
9、 得到mXnX i个化合物。有人作过统计,一个化学家用组合化学方法 在26周所合成的化合物数量,十个化学家用传统合成方法要花费一 年的时间才能完成。所以,组合化学大幅度提高了新化合物的合成和 筛选效率,减少了时间和资金的消耗,成为20世纪末化学研究的一个 热点。(四)DEL筛选原理组合化学的优势是可以快速地产生巨大数量的化合物混合体,但 在筛选过程中无法得知起作用的化合物信息,曾经被制药界认为不是 有效的筛选技术,而DEL技术可以将一个具体的化合物与一段独特序 列的DNA在分子水平连接(即对小分子化合物进行DNA编码),在筛 选完成后,通过高通量DNA测序仪对筛选出小分子独特的DNA序列进 行
10、识别,这就能解决由组合化学产生的巨型化合物库筛选时信号解读 困难的问题。DEL可以说是截至目前将组合化学的潜力转化为应用最有效的技术。 DEL技术的另一优势是基于DNA序列的PCR扩增性。也就是说,即使是 筛选过程中产生的极其微量的DNA编码信号,在经PCR扩增后也能被 DNA测序仪识别,因此,筛选所需的库化合物和蛋白的使用量便可成千 上万倍的减少。这一技术在筛选流程上也有本质的区别:上亿个化合 物可以一起和生物靶点进行作用,而不是像传统高通量筛选的单个逐 一测试,因此在筛选时间上也具有不可比拟的优势。(五)DEL技术的发展现状及未来发展趋势国外的制药企业和生物技术以研发创新药物为主,一般通过
11、多种 方式实现苗头化合物的发现,主要包括:高通量筛选、基于分子片段 的筛选、基于结构的筛选、虚拟筛选、DNA编码化合物库筛选等。大型 的制药通常并行使用多种技术获得苗头化合物,赢得时间上的优势, 并增加项目的成功率。各类型药企的研发策略通常受到靶点类型差异、 研发投入等因素的影响。国外企业由于其研发投入整体较高,对于新 型技术(如DEL技术)的接受度较高,应用速度较快。国内的制药企业在化学药研究方面正在快速地从仿制药向创新药 转型,由于没有小分子化合物库的积累和筛选能力,使用虚拟筛选、 基于已知化合物的分子设计、小范围的基于结构的药物筛选是大多采 取的策略,而国内具有创新能力的大型药企已经开始
12、使用DEL技术。国内外制药企业在优化活性分子的技术路径上基本相似,一般采 取内部研发与外部委托CRO相结合,而在药理、毒理、安全性评价方 面,国内具有丰富的CRO资源和较低的研发成本。(六)国内外主要制药企业药物发现技术使用占比根据 2018 年在药物化学期刊 OournalofMedicinalChemistry 中发表的一篇名为WhereDoRecentSmallMoleculeClinicalDevelopmentCandidatesCome From?的文章阐述,2016-2017两年间发表在J. Med. Chem期刊上的 66个临床候选化合物的发现策略主要可分为6种,应用占比分别为
13、: 已知活性化合物(Knowncompounds) (43%)、高通量筛选(HTS)(29%)、基于结构的药物设计(SBDD) (14%)、定向筛选(FocusedScreens) (8%)、基于分子片段的药物设计(Fragmentscreens) (5%)、DNA 编码化合物库技术(DELT) (1%)。 从文章统计结果中可以看到,基于已知活性化合物(Knowncompounds ) 的研究以及高通量筛选(HTS)仍然是新药研发的主流策略,但是DELT、 Fragmentscreens技术等新的药物发现策略也已经崭露头角,占有一席 之地,并逐渐受到了科学家们的重视。(七)药物发现方法未来发展
14、趋势上述文章统计了 2016-2017两年间发表在J. Med. Chem期刊上的 66个临床候选化合物的发现策略,而这些临床候选化合物在被发现为 活性分子的时间要向前推进3-5年,因此上述比例不能全面的反映现 在的药物发现策略整体情况。(A) DEL技术优劣势分析1、DEL技术优势DEL技术是近年来药物发现领域创新性的热门方法之一,并且已被 证明其商业价值:首先,DEL作为一种药物筛选技术,与其他药物发现 方法一样,其最直接的目的是发现苗头化合物并根据筛选数据优化得 到先导化合物,因此药物筛选技术的商业价值主要体现在发现活性化 合物,即苗头化合物这一环节。苗头化合物最终能否进入临床阶段需 要
15、经历一个漫长的试验过程,包括化合物优化、毒理和药理实验、工 艺制剂研发等,上述过程中会应用多项药物化学和生物化学技术,这 期间有多种不可控的因素可能导致新药研发的失败。其次,排名全球 前20的药企近年来几乎全部布局了 DEL技术,并且随着DEL技术的发 展和进步越来越多的药企开始应用该项技术。DEL技术能够在较短的时间内迅速建立其数以千亿计的化合物库, 极大的解决化合物多样性的问题,这使得在传统技术中难以发现活性 化合物的靶点可以在DEL中发现活性小分子。该方法极大地扩大了化 合物库空间,具有更多的机会产生结构新颖的苗头化合物。随着近年来DEL合成与筛选技术在制药行业逐步得到广泛的应用, 这一
16、技术不仅可以从众多传统靶点中找到结构新颖的化合物,而且在 挑战性的靶点方面(如蛋白-蛋白相互作用靶点)体现出传统筛选技术 不可比拟的优势,这些靶点被认为利用传统筛选技术筛选到新药的可 能性几乎为零。例如,GSK2013年中旬公布的可溶性环氧化物水解酶抑 制剂是利用该技术发现的先导化合物,并最终优化出新颖的细胞内、 外均具有高活性和高选择性的化合物,该化合物在慢性阻塞性肺病的 小鼠实验中能很好地降低非白细胞的数量,同时也可能对心血管类疾 病有益。Bel-xL是近年来蛋白-蛋白相互作用靶点中的一个热门靶点, PhilochemAG在2010年披露了通过该技术筛选到该靶点的多个化合物,更加增强了制药
17、工业对该技术的信任,也对该技术在挑战性靶点上实现突破给予更多的期望。目前最常用的高通量药物筛选技术,筛选500万个分子就需要9- 18个月时间。使用DEL技术可以在短时间内筛选大量带有条形码的候 选化合物,能够提供更为快速、多样品、多靶标的筛选模式,成本更 低、速度更快,过亿级别的分子只需数月时间就可以完成筛选,研发 时间与传统高通量筛选相比能够节省三分之二以上。这能够帮助客户 迅速找到合适的分子进入临床前实验,加速新药研发进程。DEL技术在缩短了技术平台建立时间的同时也大幅降低了筛选成本, 使得大多数和学术机构都有可能从筛选开始做原创新药研发。传统的高通量药物筛选技术,由于效率相对较低,时间
18、和资金投 入极大(建立一个百万级别的高通量筛选化合物库,平均每合成一个 化合物需要80-100美元,每进行一次筛选需要0. 5-1美元,建设存 放化合物库的设施需要上亿美元,每年维护化合物库的费用需要数千 万美元)。新的DNA编码化合物库技术,缩短了技术平台建立时间, 降低了筛选成本,研发成本与传统高通量筛选相比节省三分之二以上。DNA编码化合物库筛选中,化合物与靶点的结合是一次性完成的, 所以筛选结果为后期的药物化学优化提供更多的化合物结构与生理效 应关系(SAR)信息,大幅节省在化合物优化阶段的时间和成本。相比 高通量筛选,DNA编码库可提供更加稳健、直接的数据读取,为后期的 药物化学优化
19、提供更多的SAR信息,大幅节省在化合物优化阶段的时 间和成本。2、DEL技术的局限性由于核酸的水溶性决定了 DEL反应须在水中或者含有一定比例的 水溶剂中进行,并且为了保护编码DNA结构信息的完整性反应条件要 足够温和,因此并非所有的经典有机化学反应都适用于DEL的化合物 合成。近年来,GSK、斯克里普斯(Scripps)研究院、贝勒(Baylor) 医学院等机构陆续报导了很多适用于DEL化合物库合成的化学反应。 另外,也有文献报道利用生物酶催化的反应也适用于DEL化合物库的 合成。不同的化学反应决定了 DEL化合物库独特性,当然还有更多的 反应值得被开发,从而可以极大的提升DEL化合物库的多
20、样性。组合化学此前被制药界认为不是有效的新药筛选技术,主要原因 是组合化学的方法可以最有效率的合成大量化合物,但是没有一个有 效的方法用以解码和分析筛选的数据,并且假阳性结果无法被排除。 而DEL筛选技术可以通过DNA的序列信息对小分子进行唯一编码,测 序得到信息解决了前者的解码难题,从而提高筛选的成功率。但是一 个不容忽视的问题是DEL的数据分析处理也有一定的难度,需要通过 大量的数据积累来去除假阳性,从而保证了筛选后实验验证的成功率。 牌的营销投资”;“以顾客为本的品牌资产就是由于顾客对品牌的认 识而引起的对该品牌营销的不同反应”,包括“不同的效应、品牌的 认同和顾客对营销的反应三个重要组
21、成部分”。后又明确为(2008), 基于顾客的品牌资产是“顾客品牌知识所导致的对营销活动的差异化 反应”。“当顾客对品牌有较高的认知和熟悉度,并在记忆中形成了 强有力的、偏好的、独特的品牌联想时,就会产生基于顾客的品牌资 产”;“创建基于顾客的品牌资产时,在顾客记忆中建立品牌认知和 建立积极的品牌形象(即强有力的、偏好的和独特的品牌联想),这 两者是举足轻重且密不可分的“。亦即,品牌资产包括品牌认知和品 牌形象两方面。其中,“品牌认知是由品牌再认(是指消费者通过品 牌暗示确认之前见过该品牌的能力)和品牌回忆(是指在给出品类、 购买或使用情境作为暗示的条件下,消费者在记忆中找出该品牌的能 力)构
22、成的”,而“积极的品牌形象是通过营销活动将强有力的、偏 好的、独特的联想与记忆中的品牌联系起来而建立的”。3、我国学者的品牌资产认知符国群教授提出了 “商标资产”的概念。1998年在其商标资产 研究中指出,“商标资产作为顾客与商标之间长期关系的反映,它 是由商标知名度、商标的品质形象(或者消费者对商标的品质感知)、 商标联想、商标忠诚、附着于商标之上的其他权利型资产五个方面构四、整合营销传播(一)整合营销传播的含义1992年,全球第一部整合营销传播(IMC)专著整合营销传播 在美国问世,其作者是美国西北大学教授唐舒尔茨及其合作者斯坦, 利田纳本、罗伯特,劳特朋。唐E.舒尔茨关于整合营销传播的定
23、义是:“整合营销传播是一 种战略性经营流程,用于长期规划、发展、执行并用于评估那些协调 一致的、可衡量的、有说服力的品牌传播计划,是以消费者、客户、 潜在客户和其他内外相关目标群体为受众的”。按照乔治贝尔奇和 迈克尔贝尔奇对唐 E.舒尔茨定义的理解,“整合营销传播是一种 战略性的商业流程,用来规划、开拓、执行和评估具备可协调、可测 量、具有说服性和持续性的品牌传播(沟通)计划,该计划的目标是 建立与消费者、中间商、潜在消费者、雇员、合作伙伴及其他相关的 内部和外部的目标受众的沟通,产生短期的收益回报,并建立长期的 品牌与股东价值”。美国广告公司协会(4As)定义:“整合营销传播计划的概念,是
24、指在评估如大众广告、直接反应广告、销售促进以及公共关系等多种 传播工具的重要作用时,更充分认识到将这些工具综合运用所带来的附加价值,即整合运用后所带来的信息的清晰度、持续性和传播影响 力的最大化”。可见,整合营销传播理论的内涵是以消费者为核心,综合、协调 使用各种传播方式,以统一的目标和统一的传播形象,传递一致的信 息,实现与消费者沟通,迅速树立品牌在消费者心中的地位,建立长 期的关系,更有效地达到品牌传播和产品销售的营销目标。亦即,整 合营销传播是整合各种促销工具,如广告、人员推销、公关、销售促 进、直复营销等,使其发挥更大的功效的活动过程。(二)整合营销传播中受众接触的促销工具整合营销传播
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