杂环类药物医学.ppt

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1、第八章第八章杂环类药物的分析杂环类药物的分析杂环化合物：指环状有机化合物的碳环中杂环化合物：指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳元素原子（如夹杂有非碳元素原子（如O、S、N等）的化等）的化合物。该类药物种类繁多，本章选择性介绍，合物。该类药物种类繁多，本章选择性介绍，吡啶类、喹啉类、托烷类、吩噻嗪类及苯并吡啶类、喹啉类、托烷类、吩噻嗪类及苯并二氮杂卓类二氮杂卓类第一节第一节吡啶类药物的分析吡啶类药物的分析吡啶吡啶（pyridine）一、典型药物结构及物理性质一、典型药物结构及物理性质均含有氮杂原子均含有氮杂原子不饱和六元环不饱和六元环异烟肼异烟肼（isoniazid）无色结晶，或白色无色结晶，或

2、白色结晶性粉末；遇光结晶性粉末；遇光变质。变质。易溶于水，微溶乙易溶于水，微溶乙醇，难容乙醚。醇，难容乙醚。熔点熔点170-173尼可刹米尼可刹米（nikethamide）无色或淡黄色澄无色或淡黄色澄明油状液体；遇明油状液体；遇冷结晶。冷结晶。能与水、乙醇、能与水、乙醇、氯仿、乙醚任意氯仿、乙醚任意混合。混合。凝点凝点22-24硝苯地平硝苯地平(Nifedipine)色澄结晶粉末；色澄结晶粉末；遇光不稳定。遇光不稳定。易溶于丙酮、氯易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇，仿，略溶于乙醇，不溶于水。不溶于水。熔点熔点157-161异烟腙异烟腙（ftivazide）二、化学性质二、化学性质1.吡啶环的特性吡

3、吡啶啶环环 或或 位位被被羧羧基基衍衍生生物物取取代代，可可发发生生开开环环反反应应，用用于于吡吡啶啶类类药药物物的的鉴别鉴别2.弱碱性弱碱性吡吡啶啶环环上上的的氮氮原原子子为为弱弱碱碱性性氮氮原原子子，其其pKb8.8，非非水水碱碱量量法法含含量量测测定或沉淀反应鉴别定或沉淀反应鉴别3.还原性：异烟肼分子结构中，吡啶环的位上被酰肼取代，酰肼基具有较强的还原性，可被不同的氧化剂氧化。也可与某些羰基试剂发生缩合反应（一）吡啶环的开环反应适适用用于于吡吡啶啶、未未取取代代，以以及及、位位被被羧羧基基衍衍生生物物取取代代的的尼尼可可刹刹米米和和异烟肼异烟肼。1戊烯二醛反应（Knig反应）三、鉴别试验

4、三、鉴别试验尼可刹米尼可刹米ChP（2005）【鉴鉴别别】取取本本品品1滴滴，加加水水50ml，摇摇匀匀，分分取取2ml，加加溴溴化化氰氰试试液液2ml与与2.5%苯苯胺胺溶溶液液3ml，摇摇匀匀，溶溶液液渐显黄色。渐显黄色。溴化氰与芳伯胺溴化氰与芳伯胺作用于吡啶环，使环上氮原子作用于吡啶环，使环上氮原子由由3价转变成价转变成5价，吡啶环发生水解生成戊烯二价，吡啶环发生水解生成戊烯二醛，在与醛，在与芳伯胺芳伯胺缩合，生成有色的戊烯二醛衍缩合，生成有色的戊烯二醛衍生物生物异烟肼异烟肼：先将其氧化为异烟酸：先将其氧化为异烟酸2二硝基氯苯反应Ch.P中烟酸的鉴别直接采用该法；异烟肼及尼克刹米须先将烟

5、肼氧化为羧基或酰胺水解为羧基后才能鉴别（二）酰肼基的反应（异烟肼的鉴别）1.还原反应）异烟肼异烟肼ChP【鉴别】【鉴别】取异烟肼约取异烟肼约10mg，置试管，置试管中，加水中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银溶解后，加氨制硝酸银试液试液1m1，即发生气泡与黑色浑浊，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。并在试管壁上生成银镜。2.缩合反应异烟肼异烟肼ChP【鉴别】【鉴别】取本品约取本品约0.1g，加水，加水5ml溶解后，加溶解后，加10香草醛的乙醇溶液香草醛的乙醇溶液1m1，摇匀，微热，放冷，即析出黄，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶，在色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶，在

6、105干燥后，测定熔点，其熔点为干燥后，测定熔点，其熔点为228231，熔融时同时分解。，熔融时同时分解。（三）.沉淀反应（1）与氯化汞的反应）与氯化汞的反应本品具有吡啶环的结构，与重金属盐或苦味酸作用生成绿色配位化合物沉淀。（2）与铜盐的反应）与铜盐的反应尼可刹米尼可刹米ChP【鉴鉴别别】取取本本品品2滴滴，加加水水1ml，摇摇匀匀，加加硫硫酸酸铜铜试试液液2滴滴与与硫硫氰氰酸酸胺胺试试液液3滴滴，即即生生成成草草绿绿色色配配位位化化合合物物沉沉淀。淀。（四）分解产物的反应尼可刹米尼可刹米ChP尼尼可可刹刹米米是是烟烟酰酰胺胺的的N位位双双乙乙基基取取代代物物。与与氢氢氧氧化化钠钠加加热热有

7、有二二乙乙胺胺逸逸出出。能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。【鉴鉴别别】取取本本品品10滴滴，加加氢氢氧氧化化钠钠试试液液3ml，加加热热，即即发发生生二二乙乙胺胺的的臭臭气气，能能使使湿湿润润的的红红色色石石蕊蕊试试纸纸变变蓝蓝色。色。（五）紫外吸收光谱特征丙硫异烟胺丙硫异烟胺ChP【鉴鉴别别】取取本本品品，加加乙乙醇醇制制成成每每1ml中中含含20 g的的溶溶液液，照照分分光光光光度度法法（附附录录A）测测定定，在在291nm的的波波长长处有最大吸收，吸收度约为处有最大吸收，吸收度约为0.78。（六）（六）IR硝苯地平硝苯地平ChP【鉴鉴别别】本本品品的的红红外外吸

8、吸收收图图谱谱应应与与对对照的图谱一致。照的图谱一致。（七）二氢吡啶的解离反应（七）二氢吡啶的解离反应二氢吡啶类药物的丙酮或甲醛溶二氢吡啶类药物的丙酮或甲醛溶液与碱作用，二氢吡啶环液与碱作用，二氢吡啶环1,4-位氢均位氢均可发生解离，发生颜色变化。可发生解离，发生颜色变化。Ch.P用于用于硝苯地平的鉴别硝苯地平的鉴别,溶液溶液显橙红色。显橙红色。三、有关杂质检查三、有关杂质检查杂质来源杂质来源原料引入、降解产生原料引入、降解产生（一）异烟肼中（一）异烟肼中游离肼游离肼的检查的检查1.薄层色谱法（薄层色谱法（TLC）（1）ChP杂质对照品法杂质对照品法取本品，加水制成每取本品，加水制成每1ml中

9、含中含50mg的的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每制成每1ml中含中含0.20mg（相当于游离肼（相当于游离肼50g的溶液，作为对照溶液。吸取供试品的溶液，作为对照溶液。吸取供试品溶液溶液10l与对照溶液与对照溶液2l分别点于同一硅分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇丙酮（上，以异丙醇丙酮（3 2）为展开剂，）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，甲醛试液，15min后检视，后检视，在供试品主斑在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置

10、上，不得点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。显黄色斑点。（2）BP游离肼游离肼杂质对照品法杂质对照品法有关物质有关物质高低浓度对比法高低浓度对比法2.比浊法比浊法JP检查方法检查方法灵敏度法灵敏度法反应原理反应原理游离肼游离肼+水杨醛水杨醛水杨醛腙水杨醛腙优点：优点：不用对照品，价廉、简单易行不用对照品，价廉、简单易行缺点：缺点：准确度差准确度差（二）尼可刹米中有关物质的检查（二）尼可刹米中有关物质的检查ChPTLC高低浓度对比法高低浓度对比法配制两种不同浓度的对照溶液配制两种不同浓度的对照溶液 第二节第二节 喹啉类药物喹啉类药物 喹啉类药物含有喹啉类药物含有吡啶与苯稠和而成吡啶与

11、苯稠和而成的喹啉杂环的喹啉杂环。环上杂原子的反应性能与。环上杂原子的反应性能与吡啶相同吡啶相同代表药物硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐代表药物硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星酸环丙沙星 一一 基本结构与化学性质基本结构与化学性质 （一）典型药物的结构（一）典型药物的结构硫酸奎宁硫酸奎宁硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁 HCl H2O HCl H2O盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星二、化学性质:1.碱性：喹啉环芳环氮碱性较弱，不能与硫酸成盐，脂环氮碱性较强，可与酸成盐。2.旋光性：硫酸奎宁为左旋体，硫酸奎尼丁为右旋体，盐酸环丙沙星无旋光性。3.荧光特性硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光。三三.鉴别反应鉴别反应

12、(一一)绿奎宁反应绿奎宁反应反应机制：反应机制：奎宁和奎尼丁为奎宁和奎尼丁为6-位含氧喹啉，经氯水位含氧喹啉，经氯水（或溴水）氧化氯化，再以氨水处理缩合，生成绿色的（或溴水）氧化氯化，再以氨水处理缩合，生成绿色的二醌基亚胺的铵盐。二醌基亚胺的铵盐。(二二)光谱特征光谱特征1.紫外吸收光谱特征（紫外吸收光谱特征（Ch.P盐酸环丙沙星的鉴别）盐酸环丙沙星的鉴别）2.荧光光谱特征（硫酸奎宁及奎尼丁的鉴别）荧光光谱特征（硫酸奎宁及奎尼丁的鉴别）3.红外吸收光谱特征（硫酸奎宁及盐酸环丙沙星的鉴红外吸收光谱特征（硫酸奎宁及盐酸环丙沙星的鉴别）别）(三三)无机酸盐无机酸盐利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁中硫酸根，在

13、酸性条件下利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁中硫酸根，在酸性条件下与氯化钡反应生成白色的沉淀。与氯化钡反应生成白色的沉淀。四四.有关物质检查有关物质检查(一一)硫酸奎宁中有关物质检查硫酸奎宁中有关物质检查有关物质主要是生产过程中产生的中间体有关物质主要是生产过程中产生的中间体及副产物。及副产物。通过检查酸度、三氯甲烷通过检查酸度、三氯甲烷-乙醇中不溶物乙醇中不溶物质和其他金鸡纳碱等加以控制。质和其他金鸡纳碱等加以控制。1.酸度酸度本项检查通过测定本项检查通过测定pH控制酸性物质控制酸性物质2.三氯甲烷三氯甲烷-乙醇中不溶物质乙醇中不溶物质本项检查控制药物制备过程中引入的醇本项检查控制药物制备过程中引入的

14、醇不溶性杂质和无机盐。不溶性杂质和无机盐。3.其他金鸡纳碱的检查其他金鸡纳碱的检查主要控制硫酸奎宁中的其他生物碱，主要控制硫酸奎宁中的其他生物碱，采用采用HPLC和和TLC中的主成分自身对照法或中的主成分自身对照法或对照品对照法对照品对照法。Ch.PTLC法法BPHPLC法法第三节第三节托烷类药物托烷类药物托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱。碱。现仅以典型药物硫酸阿托品和氢溴现仅以典型药物硫酸阿托品和氢溴酸东莨菪碱为例进行讨论酸东莨

15、菪碱为例进行讨论一一 基本结构与化学性质基本结构与化学性质（一）典型药物的结构（一）典型药物的结构（二）主要化学性质（二）主要化学性质1.水解性 阿托品和东莨菪碱分子结构中，具有酯的结构，易水解。以阿托品为例，水解生成莨菪醇（I）和莨菪酸（II）2.碱性 阿托品和东莨菪碱的分子结构中，五元脂环上含有叔胺氮原子，因此，具有较强的碱性，易与酸成盐。如阿托品的pKb1为4.35.3.旋光性 氢溴酸东莨菪碱分子结构中含有不对称碳原子，呈左旋体。比旋度为-240至-270，而阿托品结构中虽然也含有不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋体，无旋光性。利用此性质可区别阿托品与东莨菪碱。二 鉴别试验（一）托烷生物

16、碱一般鉴别试验 本类药物为酯类生物碱，水解后生成的莨菪酸，经发烟硝酸加热处理，转变为三硝基衍生物，再与氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾作用，则转成有色的醌型产物，开始呈深紫色。以阿托品为例，其反应式为：鉴鉴别别方方法法：取取供供试试品品约约10mg,10mg,加加发发烟烟硝硝酸酸5 5滴滴，置置水水浴浴上上蒸蒸干干，得得黄黄色色的的残残渣渣，放放冷冷，加加乙乙醇醇2 2一一3 3滴滴湿湿润，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。润，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。（二）氧化反应 本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。（三）沉

17、淀反应 本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。如阿托品与氯化汞醇试液反应，则生成黄色沉淀，而东莨菪碱与氯化汞醇试液反应，则生成白色复盐沉淀。（四）硫酸盐与溴化物反应 硫酸阿托品的水溶液，加氯化钡试液，即生成白色沉淀，沉淀在盐酸或硝酸中均不溶解；加醋酸铅试液，也生成白色沉淀，但沉淀在醋酸胺或氢氧化钠试液中溶解。氢溴酸东莨菪碱的水溶液，加硝酸银试液，即生成淡黄色凝乳沉淀，沉淀能在氨试液中微溶，但在硝酸中几乎不溶；滴加氯试液，溴即游离，加氯仿振摇，氯仿层显黄色或红棕色。三三 有关物质检查有关物质检查四四（一）氢溴酸东莨菪中有关物质检查（一）氢溴酸东莨菪中有关物质检查 氢氢溴溴酸酸东东莨莨菪菪碱

18、碱是是从从茄茄科科植植物物颠颠茄茄、白白曼曼陀陀罗罗、莨莨菪菪等等中中提提取取得得到到的的莨莨菪菪碱碱的的氢氢溴溴酸酸盐盐。我我国国是是从从茄茄科科植植物物白白曼曼陀陀罗罗的的干干燥燥品品（洋洋金金花花）中中提提取取东东莨莨菪菪碱碱，然后制成氢溴酸盐。然后制成氢溴酸盐。根据其制备工艺，本品在生产和贮藏过程中可能引人的特殊杂质，通过酸度、其他生物碱和易氧化物检查进行控制。1.酸度 东莨菪碱碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应。氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐，通过其5%水溶液的pH值为，来控制本品中的酸性杂质。检查方法：取本品0.l0g，加水2m1溶解后，分成两等份：一份中加氨试液2一3滴，不得

19、发生浑浊；另一份中加氢氧化钾试液数滴，只许发生瞬即消失的类白色浑浊。2.易氧化物主要是检查本品在生产过程中可能引入的杂质阿扑东茛菪碱及其它含有不饱和双键的有机物质，可使高锰酸钾溶液褪色。检查方法：取本品0.15g，加水5m1溶解后，在15一20加高锰酸钾滴定液（0.02mo1/L)0.05ml，l0min内红色不得完全消失。3.其他生物碱检查 本品的水溶液加入氨试液不得发生混浊。当有其他生物碱，如阿扑阿托品、颠茄碱存在时，则产生混浊；本品水溶液加入氢氧化钾试液，则有东莨菪碱析出显浑浊，瞬间消失。因东莨菪碱在碱性条件下水解，生成异东莨菪碱醇和莨菪酸，前者在水中易溶；后者生成碱式盐在水中也能溶解，

20、故可使瞬即发生的浑浊消失。（二）硫酸阿托品中有关物质检查（二）硫酸阿托品中有关物质检查本品为消旋体，无旋光性，利用旋光度本品为消旋体，无旋光性，利用旋光度测定法可对莨菪碱杂质进行检查。测定法可对莨菪碱杂质进行检查。第四节第四节吩噻嗪类药物的分析吩噻嗪类药物的分析基本结构硫氮杂蒽母核一、结构与性质一、结构与性质（一）结构分析1.硫氮杂蒽母核（1）含S、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭具有紫外吸收光谱特征（2）硫硫氮氮杂杂蒽蒽环环上上硫硫原原子子为为-2价价，具具有有还还原原性，易氧化呈色性，易氧化呈色（3）结构上的差异主要表现在母核2位上取代基和10位上R取代基的不同。通常为H、C

21、l、CF3、COCH3、SCH3等。R基团为2-3个碳链的二甲或二乙氨基；或含氮杂环，如哌嗪，吡啶衍生物奋乃静奋乃静癸氟奋乃静癸氟奋乃静盐酸氟奋乃静盐酸氟奋乃静盐酸三氟拉嗪盐酸三氟拉嗪盐酸二氧丙嗪盐酸二氧丙嗪（二）性质1.紫紫外外与与红红外外吸吸收收光光谱谱本本类类药药物物的的紫紫外外特特征征吸吸收收，主主要要由由母母核核三三环环的的系系统统所所产产生生，一一般般具具有有三三个个峰峰值值。205nm、254nm、300nm。最最强强峰峰多多在在254nm。2位位上上的的取取代代基基（R）不不同同，会会引引起吸收峰发生位移。起吸收峰发生位移。其其结结构构中中-2价价的的硫硫，易易氧氧化化，氧氧化

22、产物砜及亚砜有四个吸收峰化产物砜及亚砜有四个吸收峰。吩吩噻噻嗪嗪类类药药物物随随取取代代基基R和和R的的不同，产生不同的红外吸收光谱不同，产生不同的红外吸收光谱。2易被氧化呈色3 硫氮杂蒽环上二价硫原子易氧化，遇不同氧化剂，硫酸，硝酸，三氯化铁，过氧化氢等，母核易被氧化成亚砜和砜。随取代基不同，有不同的颜色。3 易与金属离子络合呈色未被氧化的硫可与金属钯形成配合物，氧化产物无此反应。可进行含量测定，有专属性，可消除氧化产物的干扰。二、鉴别试验二、鉴别试验（一）（一）UV和和IR奋乃静奋乃静ChP鉴鉴别别取取本本品品，加加无无水水乙乙醇醇制制成成每每1ml中中含含7 g的的溶溶液液，照照分分光光

23、光光度度法法（附附录录A）测测定定，在在258nm的的波波长长处有最大吸收，吸收度约为处有最大吸收，吸收度约为0.65。（3）本品的红外吸收图谱应与对照）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集的图谱（光谱集243图）一致图）一致（二）显色反应1.氧化剂氧化显色（反应过程及产物复杂）氧化剂氧化剂 硫酸、硝酸、过氧化氢硫酸、硝酸、过氧化氢盐酸氟奋乃静盐酸氟奋乃静ChP鉴鉴别别取取本本品品5mg，加加硫硫酸酸5ml溶溶解解，即显淡红色，温热后变成红褐色。即显淡红色，温热后变成红褐色。吩噻嗪类药物分子结构中的吩噻嗪类药物分子结构中的二价硫可二价硫可与金属钯离子形成红色配合物与金属钯离子形成红色配合物

24、。而其。而其氧化产物砜和亚砜则无此反应，专属氧化产物砜和亚砜则无此反应，专属性强。性强。2.与钯离子络合显色癸氟奋乃静癸氟奋乃静ChP鉴别鉴别（2）取本品约）取本品约5mg，加甲醇，加甲醇2ml溶解后，加溶解后，加0.1%氯化钯溶液氯化钯溶液3ml，即有沉淀生成，并显红色，再，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。加过量的氯化钯溶液，颜色变深。（三）分解产物的反应癸氟奋乃静癸氟奋乃静ChP鉴别鉴别（1）取本品）取本品1520mg，加，加碳酸钠与碳酸钾各约碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在，混匀，在600炽灼炽灼1520分钟，放冷，加水分钟，放冷，加水2ml使溶解，加盐酸溶液

25、（使溶解，加盐酸溶液（12）酸）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液化，滤过，滤液加茜素锆试液0.5ml，应显黄色。，应显黄色。三、有关物质检查三、有关物质检查1.盐酸异丙嗪有关物质检查盐酸异丙嗪有关物质检查课下阅读自学课下阅读自学第五节第五节苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓类药物的分析类药物的分析该类药物为苯环于含氮杂环稠合该类药物为苯环于含氮杂环稠合而成的有机药物，其中而成的有机药物，其中1，4-本本并二并二氮杂卓类药物是目前临床应用最广泛氮杂卓类药物是目前临床应用最广泛的看焦虑，抗惊厥药。的看焦虑，抗惊厥药。（一）母体结构与典型药物（一）母体结构与典型药物一、结构与性质一、结构与性质硝西泮硝西泮氯硝西泮

26、氯硝西泮奥沙西泮奥沙西泮盐酸氟西泮盐酸氟西泮艾司唑仑艾司唑仑阿普唑仑阿普唑仑（二）主要化学性质（二）主要化学性质1.七七元元环环的的氮氮原原子子显显弱弱碱碱性性，可可非非水水滴定含量；滴定含量；2.二二氮氮原原子子性性质质不不同同，不不同同pH介介质质中中离离子子化化状状态态不不同同（质质子子化化、中中性性、去去质质子）而影响其子）而影响其UV光谱特征；光谱特征；3.结结构构中中的的环环一一般般比比较较稳稳定定，但但在在酸酸性性溶溶液液中中可可水水解解，形形成成相相应应的的二二苯苯甲甲酮酮衍衍生生物物。其其水水解解物物所所呈呈现现的的某某些些特特征征可可用用于于鉴鉴别别及及测定测定二、鉴别试验

27、二、鉴别试验（一）化学反应1.沉淀反应沉淀反应氯氮卓氯氮卓【鉴别】【鉴别】（2）取本品约）取本品约10mg，加盐，加盐酸溶液（酸溶液（91000）10ml溶解后，加溶解后，加碘化铋钾试液碘化铋钾试液1滴，即生成橙红色沉滴，即生成橙红色沉淀。淀。阿普唑仑阿普唑仑鉴别鉴别（1）取本品约）取本品约5mg，加盐酸，加盐酸溶液（溶液（91000）2ml溶解后，分为两溶解后，分为两份：一份加硅钨酸试液份：一份加硅钨酸试液1滴，即生成滴，即生成白色沉淀；另一份加碘化铋钾试液白色沉淀；另一份加碘化铋钾试液1滴，即生成橙红色沉淀。滴，即生成橙红色沉淀。2.水解后呈芳伯氨基反应水解后呈芳伯氨基反应氯氮卓、艾司唑仑

28、、奥沙西泮氯氮卓、艾司唑仑、奥沙西泮氯氮卓氯氮卓鉴别鉴别（1）取本品约）取本品约10mg，加盐酸，加盐酸溶液（溶液（12）15ml，缓缓煮沸，缓缓煮沸15分分钟，放冷，溶液显芳香第一胺类的鉴钟，放冷，溶液显芳香第一胺类的鉴别反应。别反应。3.硫酸硫酸荧光反应荧光反应苯丙二氮杂卓类药物溶于苯丙二氮杂卓类药物溶于硫酸后，在硫酸后，在紫外光（紫外光（365nm）下检视，显不同颜）下检视，显不同颜色荧光。色荧光。氯氮卓氯氮卓黄色黄色艾司唑仑艾司唑仑亮绿色亮绿色硝西泮硝西泮淡蓝色淡蓝色4.分解产物反应分解产物反应本类药物多为含氯有机化合物，氧瓶本类药物多为含氯有机化合物，氧瓶燃烧法破坏后，碱液吸收、硝酸

29、酸化，燃烧法破坏后，碱液吸收、硝酸酸化，显氯化物反应。显氯化物反应。（二）（二）UV和和IR（三）（三）TLC三、有关物质的检查1.地西泮中有关物质的检查地西泮中有关物质的检查地西泮的原料及片剂地西泮的原料及片剂TLC高低浓度对比法高低浓度对比法2.氯氮卓中有关物质的检查氯氮卓中有关物质的检查氧化物、氨基物氧化物、氨基物杂质对照品法杂质对照品法有关物质有关物质参比杂质对照品法参比杂质对照品法TLC高低浓度对比法高低浓度对比法一、非水碱量法一、非水碱量法在在水水中中碱碱性性较较弱弱，不不能能顺顺利利地地进进行行中中和和滴滴定定（滴滴定定突突跃跃不不明明显显，难难以以判判断断滴滴定定终点）。终点）

30、。在酸性非水介质中（如在酸性非水介质中（如HAc中），则能中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。以顺利地进行中和滴定。第六节含量测定第六节含量测定1测定方法测定方法供试品：以消耗标准液供试品：以消耗标准液8ml计算。计算。溶剂：溶剂：HAc，一般用量，一般用量1030ml，滴定剂：滴定剂：0.1mol/LHClO4/无水无水HAc溶液溶液指示剂：结晶紫指示剂：结晶紫做空白试验做空白试验2问题讨论问题讨论适用范围适用范围Kb 10-8的有机碱盐。的有机碱盐。Kb为为10-810-10选冰醋酸作溶剂选冰醋酸作溶剂Kb为为10-1010-

31、12选冰醋酸和醋酐作溶剂选冰醋酸和醋酐作溶剂Kb 10-12选醋酐作溶剂选醋酐作溶剂HA不同，对滴定反应的影响也不同。不同，对滴定反应的影响也不同。有机弱碱盐的酸根影响有机弱碱盐的酸根影响置换滴定，即用强酸（置换滴定，即用强酸（HClO4）置换出与生物碱结合的较弱的酸置换出与生物碱结合的较弱的酸（HA）.HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3水中酸强度相等。gHAc中酸强度不相同.HClO4HBrH2SO4HClHNO3其它弱酸a.氢卤酸盐的测定氢卤酸盐的测定氢卤酸HAc中酸性较强，对滴定有影响。排除方法：加入过量的HgAc2/HAc溶液b.硫酸盐的测定硫酸盐的测定（以硫酸奎宁的测定

32、为例（以硫酸奎宁的测定为例）直接滴定法直接滴定法注意硫酸盐的结构，正确判断反应的摩尔比。两个N原子l喹啉N，属于芳环族N，碱性较弱l喹核N，属于脂环族N，碱性较强在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子，即l在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出一个氢离子，即奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸能与两分子的奎宁结合，即：滴定反应如下：+3HClO4+l用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是13硫酸奎宁片的测定需先经碱化处理，生成奎宁游离碱，然后用高氯酸滴定液滴定，此时硫酸奎宁与高氯酸反应的化学计量摩尔比为14l用HClO4直接滴定硫酸阿托品硫酸阿托品（莨菪碱）的结构如下：反应的摩尔比是11终点指示方法

33、终点指示方法最常用的指示剂是结晶紫CrystalViolet（CV）紫蓝蓝绿黄绿黄（碱性区）（酸性区）终点的颜色应用电位法校准。注意事项注意事项a.水分的影响及排除HAc和HClO4中都含有一定量的水分排除法：配制时，根据HAc和HClO4含水量，加入计算量的醋酐。费休氏（Fischer）水分测定法准确测出gHAc和HClO4中含水量，准确加入醋酐。b.标准溶液的稳定性水的膨胀系数是0.2110-3/CHAc膨胀系数是1.110-3/C，较大，体积随温度变化较大，且还具有挥发性。测定样品与标定标准溶液时温度不同，应对浓度进行校正。l其中：l0.0011：gHAc的膨胀系数lt0和t1：标定标准

34、溶液和测定样品时的温度lF0和F1：t0和t1所对应的标准溶液的F值l说明：lt1-t010Cl或贮存时间超过30天l则在临用前必须重新标定标准溶液的浓度。校正公式：二氧化还原滴定法（1）溴酸钾法）溴酸钾法ChP原料及制剂原料及制剂反应摩尔比反应摩尔比3 2取取本本品品约约0.2g，精精密密称称定定，置置100ml量量瓶瓶中中，加加水水使使溶溶解解并并稀稀释释至至刻刻度度，摇摇匀匀；精精密密量量取取25m1，加加水水50m1、盐盐酸酸20ml与与甲甲基基橙橙指指示示剂剂1滴滴，用用溴溴酸酸钾钾滴滴定定液液（0.01667mo1/L）缓缓缓缓滴滴定定（温温度度保保持持在在1825）至至粉粉红红色

35、色消消失失。每每1ml的的溴溴酸酸钾钾滴滴定定液液（0.01667mol/L）相相当当于于3.429mg的的C6H7N3O。（2）铈量法如硝苯地平与硫酸铈的化学及两比1:2优点：优点：硫酸铈作滴定剂具有高的氧化硫酸铈作滴定剂具有高的氧化电位，且为一价还原；不存在对环电位，且为一价还原；不存在对环取代基的副反应，专属性高。取代基的副反应，专属性高。本法既可用于原料，亦可用于本法既可用于原料，亦可用于片剂的测定片剂的测定 三三比色法比色法(一一)、酸性染料比色法、酸性染料比色法1原理原理:在适当在适当pH溶液中溶液中,有机碱（有机碱（B）可以与氢离子结合成可以与氢离子结合成阳离子阳离子,酸性染料（

36、酸性染料（HIn）可解离成阴离子可解离成阴离子,阴离子可阴离子可与有机碱阳离子定量地结合成有色离子对，有色离与有机碱阳离子定量地结合成有色离子对，有色离子对可被有机溶剂萃取进行比色分析测定。子对可被有机溶剂萃取进行比色分析测定。l溴麝香草酚蓝(BTB)lbromthymolbluelpH6.07.6（黄蓝）2常用酸性染料l溴甲酚绿(BCG)lbromcresolgreenlpH3.65.2（黄蓝）l溴酚蓝(BPB)lbromophenolbluelpH3.84.6（黄紫）3影响因素影响因素最主要条件是水相的pH。要求：能使有机碱全部以盐的形式存在，酸性染料能够解离成离子，以便它们定量地结合成离

37、子对而转溶于有机相，且又能将剩余的染料完全保留在水相。pH（酸性）BH+，InBH+In-，有机溶剂提取的是HInpH（碱性）In-，BH+BH+In-，有机溶剂提取的是B还应注意以下几方面1.酸性染料的选择及浓度选择2.有机溶剂的选择3.水分影响的排除4.酸性染料中有色杂质的排除(二二).钯离子比色法：钯离子比色法：原理：吩噻嗪类药物可与一些金属离子（如Pd2+）在适当pH=20.1值的溶液中形成红色的配合物，在500nm附近有最大吸收，借以进行比色测定。钯离子只与未氧化的硫配合，而硫被氧化为砜和亚砜时，则不与钯离子配位。利用空白对照法可以排除氧化产物不干扰准确测定未被氧化的吩噻嗪药物含量。

38、USP采用此法对奋乃静注射液，糖浆及片剂的含量测定。四分光光度法（一）直接分光度法（二）萃取后分光光度法（三）萃取-双波长分光光度法（四）二阶导数分光光度法（一）直接分光光度法：（一）直接分光光度法：操作：取10片，除去糖衣后，精称，研细称取粉末适量加水、盐酸溶解过滤，取滤液于249nm处测定。已知：盐酸异丙嗪=910，即可计算优点：不需标准品缺点：仪器精密度要求高测定中注意问题：避光、防止氧化。（二）萃取后分光光度法：（二）萃取后分光光度法：某些制剂由于有干扰不能采用直接分光光度法，对此，可以进行萃取后的分光光度法。盐酸氯丙嗪注射液盐酸氯丙嗪注射液（三）萃取双波长分光光度法（1）原理）原理在

39、在待待测测组组分分（a）的的最最大大吸吸收收波波长长（测测定定波波长长，1）处处测测定定待待测测组组分分和和干干扰扰组组分分（b）吸吸收收度度的的总总和和；另另选选一一适适当当波波长长（参参比比波波长长，2）测测定定吸吸收收度度，并并使使干干扰扰组组分分在在测测定定波波长长和和参参比比波波长长处处的的吸吸收收度度相相等等，即即，而而待待测测组组分分在这两个波长处吸收度的差值足够大。在这两个波长处吸收度的差值足够大。（2）定量依据样品在二波长下吸收度差值（A）：即，吸收度差值（A）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除。（3）必要条件干扰组分在两个波长处吸收度相等待测组分

40、在两个波长处吸收度相差足够大五HPLC法注意事项：由于空间位阻，烷基硅烷键和硅胶表面的硅烷基未全部硅烷化，分离时这些硅烷基可与碱性杂环药物发生吸附和离子交换作用，造成拖尾、分离效能下降、保留时间过程、甚至不能被洗脱。解决办法：在流通相中加入含氮碱性竞争试剂扫尾剂以抑制拖尾现象，常用扫尾剂：醋酸氨、三乙胺、二乙胺、乙腈1.下列药物中，哪一个药物加氨制硝酸银能产生银镜反应A.地西泮B.阿司匹林C.异烟肼D.苯佐卡因E.苯巴比妥2用于吡啶类药物鉴别的开环反应有A.茚三酮反应B戊烯二醛反应C坂口反应D.硫色素反应E二硝基氯苯反应3.异烟肼的测定方法为A.溴酸钾滴定法B.溴量法C.TLCD.NaNO2E

41、.比色法4.能和2,4一二硝基氯苯发生呈色反应的药物是A.异烟腙B.硫酸奎宁C.阿莫西林D.四环素E.炔孕酮5.能和硫酸铜及硫氰酸铵反应，生成草绿色沉淀的药物为A.对乙酰氨基酚B.异烟肼C.尼可刹米D.地西泮E.维生素E6.经高锰酸钾或溴水氧化后，可发生开环形成戊烯二醛反应的药物为A.葡萄糖B.皮质酮C.维生素CD.土酶素E.异烟肼7.异烟肼可由原料反应不完全或贮藏中的降解反应而引入哪种杂质A.间氨基酚B.水杨酸C.对氨基苯甲酸D.游离肼E.其他甾体8.可用于异烟肼鉴别的反应有A.与氨制硝酸银的反应B.戊烯二醛反应C.坂口反应D.硫色素反应E.二硝基氯苯反应（二）紫外分光光度法1.直接分光光度

42、法直接分光光度法盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪：片剂测定波长为：片剂测定波长为249nm（为为910）；注射液为了）；注射液为了消除抗氧剂维生素消除抗氧剂维生素C（max243nm）对测定的干扰，测定波长改为对测定的干扰，测定波长改为299nm（为为108）。）。同理，同理，盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪片剂测定波长片剂测定波长为为254nm（为为915）；注射液测定）；注射液测定波长改为波长改为306nm（为为115）。2.萃取后分光光度法萃取后分光光度法盐酸氯丙嗪注射液盐酸氯丙嗪注射液3.二阶导数分光光度法二阶导数分光光度法盐酸氯丙嗪注射液盐酸氯丙嗪注射液抗氧剂维生素抗氧剂维生素C的二阶导数光谱近的二阶导数光

43、谱近似为接近基线的一条直线，不干扰盐似为接近基线的一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定酸氯丙嗪的测定因此盐酸氯丙嗪可从其二阶导数因此盐酸氯丙嗪可从其二阶导数光谱量取峰光谱量取峰266nm谷谷254nm距离，标准距离，标准曲线法定量曲线法定量4.萃取双波长分光光度法（1）原理）原理在在待待测测组组分分（a）的的最最大大吸吸收收波波长长（测测定定波波长长，1）处处测测定定待待测测组组分分和和干干扰扰组组分分（b）吸吸收收度度的的总总和和；另另选选一一适适当当波波长长（参参比比波波长长，2）测测定定吸吸收收度度，并并使使干干扰扰组组分分在在测测定定波波长长和和参参比比波波长长处处的的吸吸收收度度相相等等

44、，即即，而而待待测测组组分分在这两个波长处吸收度的差值足够大。在这两个波长处吸收度的差值足够大。（2）定量依据样品在二波长下吸收度差值（A）：即，吸收度差值（A）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除。（3）必要条件干扰组分在两个波长处吸收度相等待测组分在两个波长处吸收度相差足够大（4）应用萃取除去抗氧剂的干扰双波长分光光度法测定排除氧化产物的干扰排除氧化产物的干扰测定波长测定波长254nm参比波长参比波长277nm对照法定量对照法定量（三）铈量法自身指示终点或电位法、永停自身指示终点或电位法、永停法指示终点法指示终点 优点：优点：硫酸铈作滴定剂具有高的氧化硫酸铈作滴定

45、剂具有高的氧化电位，且为一价还原；不存在对环电位，且为一价还原；不存在对环取代基的副反应，专属性高。取代基的副反应，专属性高。本法既可用于原料，亦可用于本法既可用于原料，亦可用于片剂的测定片剂的测定 （四）比色法1.钯离子比色法反应在反应在pH20.1的缓冲液中进行的缓冲液中进行优点：优点：钯钯离离子子比比色色法法可可选选择择性性地地用用于于未未被氧化的吩噻嗪类药物的测定被氧化的吩噻嗪类药物的测定2.铁盐比色法铁盐比色法95：131盐酸氯丙嗪的含量测定方法有A.中和法B.非水滴定法C.紫外法D.旋光法E.铈量法99x：87.中国药典（1995年版）对盐酸异丙嗪注射液的含量测定，选用299nm波

46、长处测定，其原因是A.299nm处是它的最大吸收波长B.为了排除其氧化产物的干扰C.为了排除抗氧剂的干扰D在299nm处，它的吸收系数最大E.在其他波长处，因其无明显吸收99x：78.有氧化产物存在时，吩噻嗪类药物的鉴别或含量测定方法为A.非水溶液滴定法B.紫外分光光度法C.荧光分光光度法D.钯离子比色法E.pH指示剂吸收度比值法例1.中国药典(2000年版)中地西泮原料药中2-甲氨基-5-氯二苯酮的检查法为A.TLCB.HPLCC.GCD.沉淀法E.显色法例2.检查盐酸氯丙嗪中“有关物质”时，采用的对照溶液为A.杂质的标准溶液B.标准“有关物质”溶液C.供试品溶液D.供试液的稀释溶液E.对照

47、溶液例3.某药物于酸性溶液中，加硫酸铈试液则产生红色，继续滴加硫酸铈试液，红色由浅变深，继由深又变浅直至红色消失，该药物应为A.雌二醇B.氯丙嗪C.诺氟沙星D.硫酸镁E.苯巴比妥钠例4.吩噻嗪类药物与钯离子反应，需在以下哪种酸性条件下进行A.pH4B.pH33.5C.pH20.1D.pH1E.pH5四、含量测定四、含量测定（一）非水溶液滴定法原料（二）紫外分光光度法（三）比色法1.地地西西泮泮经经水水解解后后氯氯仿仿提提取取液液的的比比色测定法色测定法2.地地西西泮泮水水解解产产物物甘甘氨氨酸酸与与茚茚三三酮酮反应后比色测定法反应后比色测定法3.氯氯氮氮卓卓经经酸酸水水解解后后的的重重氮氮化化

48、偶偶合比色测定法合比色测定法（四）HPLC1.地西泮注射液的地西泮注射液的HPLC法法内标法加校正因子定量内标法加校正因子定量2.三唑仑的三唑仑的HPLC法法内标法加校正因子定量内标法加校正因子定量97：116120A.氯氮卓（利眠宁）B地西泮（安定）C两者均能D.两者均不能97：116分子母核属于苯并二氮杂卓97：117用氧瓶燃烧法破坏后，显氯化物反应97：118水解后呈芳伯胺反应97：119与三氯化锑反应生成紫红色97：120溶于硫酸后，在紫外光下显黄绿色荧光(C)（C）（A）（D）（B）99：85.硫酸荧光反应为地西泮的特征鉴别反应之一。地西泮加硫酸溶解后，在紫外光下显A.红色荧光B.橙色荧光C.黄绿色荧光D.淡蓝色荧光E.紫色荧色例1.某药物经酸水解后呈茚三酮反应，溶液显紫色，该药为A.氯氮卓B.地西泮C.盐酸普鲁卡因D.阿司匹林E.尼可刹米例2.某药物经酸水解后可用重氮化偶合反应鉴别，此药物是A.盐酸氯丙嗪B.氯氮卓C.地西泮D.醋酸氢化可的松E.维生素C