有机化学与社会.ppt

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1、有机化学与社会化学为人类创造更美好的生活化学为人类创造更美好的生活（Better Life through Chemistry）中国科学院学部成立50周年报告会1什么是化学？什么是化学？借用一位著名化学家的话：化学就是关于创造借用一位著名化学家的话：化学就是关于创造以前不存在的新物质的科学。这些新物质涵盖以前不存在的新物质的科学。这些新物质涵盖了从塑料到各种农药，药物，对人们的日常生了从塑料到各种农药，药物，对人们的日常生活有着极大的影响。我们现在认为，要不是通活有着极大的影响。我们现在认为，要不是通过化学知识来合成，很多现代化的产品都不会过化学知识来合成，很多现代化的产品都不会存在。存在。尽

2、管设计和合成新的分子是化学的核心，分析尽管设计和合成新的分子是化学的核心，分析这些新物质以及研究这些反应为什么会发生，这些新物质以及研究这些反应为什么会发生，怎样发生是化学研究的另一重要方面，它揭示怎样发生是化学研究的另一重要方面，它揭示我们周围世界的分子复杂性及其与我们和其它我们周围世界的分子复杂性及其与我们和其它生命有机体的精妙关系。生命有机体的精妙关系。2对有机化学的通常定义是：对有机化学的通常定义是：有机化学就是关于碳元素及其化合有机化学就是关于碳元素及其化合物的科学，这些化合物被称作有机物的科学，这些化合物被称作有机分子。分子。有机分子是生命体化学大厦的砌块。有机分子是生命体化学大厦

3、的砌块。3一、有机化学与人类健康1.合成药物肺炎、脑膜炎、败血症等30年代中后期4567青霉素2.抗菌素8A.Fleming H.FloreyE.ChainR.RobinsonD.Hodgkin R.B.Woodward9101112Vancomycin酸的一个133.计划生育药物144.抗癌药物紫杉醇15165.抗疟药物1718196.农药 DDT20(S)-thalidomide(R)-thalidomide反应停反应停：五十年恩怨五十年恩怨7.手性药物21手性手性(Chirality)：自然界的基本属性自然界的基本属性 组成生命活动的基本化学物质组成生命活动的基本化学物质组成生命活动的基

4、本化学物质组成生命活动的基本化学物质是手性化合物！是手性化合物！是手性化合物！是手性化合物！手性药物：一把钥匙开一把锁！手性药物：一把钥匙开一把锁！1.1.氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸-蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质2.2.糖糖糖糖-多糖多糖多糖多糖3.3.核酸核酸核酸核酸-DNADNA 2/32/3以上开发中的药物为手性以上开发中的药物为手性以上开发中的药物为手性以上开发中的药物为手性 市场上市场上市场上市场上40%40%的手性药物为单一异构体的手性药物为单一异构体的手性药物为单一异构体的手性药物为单一异构体 20022002年全球手性药物市场年全球手性药物市场年全球手性药物市场年全球手性药物市场15

5、901590亿美元亿美元亿美元亿美元22vant Hoff(1874)in UtrechtLe Bel(1874)in Paris23手性是宇宙的普遍特征24左手性的紫藤和右手性的紫藤左手性的紫藤和右手性的紫藤紫藤茎缠绕的手性特征，与紫藤属不同的种相关。同种紫藤的茎不大可能表现不同的手性缠绕特征。图中所示为紫藤属中左手性的紫藤(Wisteria sinensis),右手性的为多化紫藤(Wisteria floribunda)。25长瓣兜兰长瓣兜兰 花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。科学2002,Vol.54,No.5526 虽虽然然产产生生这这种种手手性性的的确确切切机机理

6、理、起起源源和和过过程程仍仍是是科科学学上上的的未未解解之之谜谜，但但有有一一点点是是明明确确的的：这这些些分分子子的的作作用用以以至至于于生生命命过过程程均均与与手手性性有关。有关。对对映映体体的的不不同同生生理理性性质质是是由由于于它它们们的的分分子子的的立立体体结结构构在在生生物物体体内内引引起起不不同同的的分分子子识识别别造造成成的的这这个个现现象象称称为为“手手性性识识别别”。这这种种识识别别可可比比喻喻为为手手与与手手套套的的关关系系，右右手手能能套套进右手套，而左手就套不进右手套。进右手套，而左手就套不进右手套。手套与左右手的相互关系手套与左右手的相互关系手套与左右手的相互关系手

7、套与左右手的相互关系27Scientific American 1990,982820012001年诺贝尔奖：年诺贝尔奖：不对称催化不对称催化从实验室到工厂（从实验室到工厂（从实验室到工厂（从实验室到工厂（19841984）29已用于工业的不对称催化反应30孟山都公司的 L-DOPA路线3132不对称环氧化DET=(+)or(-)diethyl tartrateLimited to(homo)allylic alcoholsSynthesis-blockers33 在生命的产生、演变、进化这样漫长的过程中，自然界造就了许在生命的产生、演变、进化这样漫长的过程中，自然界造就了许多分子，手性分子占

8、去了很大的比例。构成蛋白质的氨基酸都是多分子，手性分子占去了很大的比例。构成蛋白质的氨基酸都是 L 型型氨基酸，多糖和核酸的单糖是氨基酸，多糖和核酸的单糖是 D 型糖。型糖。人们甚至发现，人们甚至发现，1969年坠落在年坠落在澳大利亚默奇森的陨石中的氨基酸也主要是澳大利亚默奇森的陨石中的氨基酸也主要是L 型型的。的。耐人寻味的是，太阳系的所有天体（包括小行星）都是按照耐人寻味的是，太阳系的所有天体（包括小行星）都是按照右旋右旋方向旋方向旋转的，称为转的，称为右手定则右手定则（李竞李竞：科学时报：科学时报，2001年年11月月25日日）。）。(-)-乳酸乳酸(R)(+)-乳酸乳酸 (S)手性与手

9、性药物手性与手性药物手性与手性药物手性与手性药物 单一对映体单一对映体 消旋体消旋体 不对称碳原子不对称碳原子34手性与手性药物化合物的活性关系以及表手性与手性药物化合物的活性关系以及表手性与手性药物化合物的活性关系以及表手性与手性药物化合物的活性关系以及表现出的错综复杂的药代现出的错综复杂的药代现出的错综复杂的药代现出的错综复杂的药代动力学和药效学特征动力学和药效学特征动力学和药效学特征动力学和药效学特征 在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。谢速率及毒性等存在显著的差

10、异。使用单一对映体的必要性使用单一对映体的必要性(1)只有一种对映体具有所要求的药理活性，只有一种对映体具有所要求的药理活性，(+)或或(+)(2)而另一种对映体则没有显著的药理作用；而另一种对映体则没有显著的药理作用；(3)(2)一对对映体中的两个化合物都有等同的或一对对映体中的两个化合物都有等同的或 (-)(4)近乎等同的定性和定量的药理活性；近乎等同的定性和定量的药理活性；(3)两种对映体具有定量上等同，但定性上不同的活性；两种对映体具有定量上等同，但定性上不同的活性；(+)或或(+)(4)各种对映体具有定量上不同的活性；各种对映体具有定量上不同的活性；(+)或或(-)人体的手性环境和特

11、异的对映体相互作用，导致手性药物对映体药代人体的手性环境和特异的对映体相互作用，导致手性药物对映体药代动力学和药效学的立体选择性动力学和药效学的立体选择性(stereoselectivity)差异，使临床应用手性差异，使临床应用手性药物出现复杂性。药物出现复杂性。1.吸收吸收 2.分布分布 3.代谢代谢 4.排泄排泄35 这这种种差差异异的的例例子子很很多多。治治疗疗哮哮喘喘病病的的沙沙丁丁胺胺醇醇就就是是一一例例。它它的的有有效效对对映映体体的的药药理理活活性性要要比比另另一一对对映映体体的的大大80倍倍。又又例例如如，L-多多巴巴是是治治疗疗帕帕金金森森症症的的药药物物，作作为为“前前药药

12、”摄摄入入病病人人体体内内，再再由由体体内内的的酶酶将将多多巴巴转转化化为为具具有有药药理理作作用用的的多多巴巴胺胺。由由于于人人体体内内的的酶酶对对该该“前前药药”多多巴巴是是专专一一性性的的，只只有有左左旋旋的的L-多多巴巴胺胺被被酶酶所所转转化化，因因此此，服服用用消消旋旋的的多多巴巴的的话话，右右旋旋多多巴巴不不被被酶酶所所转转化化，日日积积月月累累在在人人体体内内沉沉淀淀下下来来，势势必必对对病病人人造造成成新新的的危危害害。如如果果手手性性药药物物的的两两个个对对映映体体的的药药理理活活性性相相当当，它它们们的的毒毒副副作作用用无无差差别别，那那就没有必要服用单一对映体的药了。就没

13、有必要服用单一对映体的药了。(-)-(R)-沙丁胺醇沙丁胺醇(-)-L-多巴多巴盖替沙星盖替沙星36 (Timolol)是是已已知知作作用用最最强强的的b b-肾肾上上腺腺素素受受体体阻阻断断剂剂，作作用用强强度度为为普普萘萘洛洛尔尔(propranolol)的的8倍倍，临临床床用用于于治治疗疗高高血血压压、心心绞绞痛痛、青青光光眼眼等等。特特别别对对于于原原发发性性开开角角型型青青光光眼眼有有良良好好的的效效果果，优优于于传传统统的的降降眼眼压压药药。目目前前临临床床使使用用的的是是(S)-(-)-Timolo对对映映体体滴滴眼眼液液，对对于于哮哮喘喘病病人人禁禁用用，长长期期持持续续使使用

14、用则则会会引引起起较较为为严严重重的的副副作作用用甚甚至至致致命命。(R)-(+)-Timolo对对映映体体在在动动物物实实验验上上其其对对b b-肾肾上上腺腺素素受受体体阻阻断断作作用用小小于于(S)-(-)-Timolol对对映映体体，但但是是在在降降低低眼眼压压方方面面其其作作用用减减少少的的不不多多。(S)-(-)-Timolol对对映映体体的的b b2受受体体阻阻断断作作用用是是(R)-(+)-Timolol对对映映体体的的49倍倍，其其收收缩缩支支气气管管的的作作用用是是(R)-(+)-Timolol对对映映体体的的13倍倍，但但其其降降低低眼眼压压的的作作用用仅仅为为(R)-(+

15、)-Timolol对对映映体体的的4倍倍。因因而而(R)-(+)-Timolol对对映映体体有有可可能能成成为为比比(S)-(-)-Timolol更为安全的、更少全身副作用的治疗青光眼的手性药物。更为安全的、更少全身副作用的治疗青光眼的手性药物。(R)-(+)-Timolol(S)-(-)-Timolol37(S)-普萘洛尔普萘洛尔,98 倍倍(S)-萘普生萘普生,35 倍倍 (S)-奥美拉唑奥美拉唑 L-多巴多巴 右异环磷酰胺右异环磷酰胺(dexifosfamide)盖替沙星盖替沙星 抗肿瘤药抗肿瘤药38 盐酸舍曲林盐酸舍曲林 (-)-酒石酸左啡诺酒石酸左啡诺 右旋雷佐生右旋雷佐生 (镇痛剂

16、，比吗啡强镇痛剂，比吗啡强5倍倍)(减轻毒副作用减轻毒副作用)(+)(1R,3S)(-)(1S,3R)Azasetron 罗格列酮罗格列酮 30倍倍 (5HTa 受体拮抗剂受体拮抗剂)Tetrahedron Lett.,2002,43,495139手性药物政策与市场情况手性药物政策与市场情况手性药物政策与市场情况手性药物政策与市场情况 近近年年来来许许多多国国家家的的药药政政部部门门对对手手性性药药物物的的开开发发、专专利利申申请请及及注注册册，开开始始作作出出相相应应的的规规定定。美美国国食食品品与与药药物物管管理理局局(FDA)在在1992年年的的政政策策规规定定：对对于于含含有有手手性性

17、因因素素的的药药物物倾倾向向于于发发展展单单一一对对映映体体产产品品。随随后后又又表表示示鼓鼓励励把把已已在在销销售售的的外外消消旋旋药药物物转转化化为为手手性性药药物物称称为为“手手性性转转换换”；对对于于申申请请新新的的外外消消旋旋药药物物，则则要要求求对对两两个个对对映映体体都都必必须须提提供供详详细细的的生生理理活活性性和和毒毒理理数数据据，而而不不得得作为相同物质对待。作为相同物质对待。据据美美国国C&EN刊刊物物在在1999年年的的报报道道，全全球球单单一一对对映映体体药药物物依依然然持持续续增增长长，年年销销售售亿亿达达到到964亿亿美美元元。到到2000年年，年年销销售售额额已

18、已突突破破1300亿亿美美元元。按按1998年年的的统统计计。全全球球最最畅畅销销的的500种种药药中中，以以单单一一异异构构体体销销售售的的手手性性药药物物占占一一半半以上，占其总销售额的以上，占其总销售额的52%。40手性药物带来的市场效益及增长的需求手性药物带来的市场效益及增长的需求手性药物带来的市场效益及增长的需求手性药物带来的市场效益及增长的需求2001年年 手性药物销售手性药物销售1472亿美元亿美元2000年年 手性药物销售手性药物销售1320亿美元，比亿美元，比1999年增加年增加13%1999年年 手性药物销售手性药物销售1170亿美元亿美元1997年年 手性药物销售手性药物

19、销售 910亿美元，亿美元，比比1996年增加年增加21%1993年年 手性药物销售手性药物销售 356亿美元，亿美元，比比1992年增加年增加22%1990年年 手性药物销售手性药物销售 180亿美元亿美元1997年全世界年全世界100个热销药物中，个热销药物中，50个是单一对映体个是单一对映体(手性药物手性药物)100 个热销药物个热销药物 852 亿美元亿美元50 个手性药物个手性药物 428 亿美元亿美元 而在而在1993年年 97个热销药中，手性药物占个热销药中，手性药物占 20%41聚烯烃:2002年世界产量：8800万吨 2003年中国产量：839.8万吨,市场消费1579.8万

20、吨聚乙烯:2002年世界产量：5000万吨 2002年中国产量:354万吨,市场消费809.5万吨中国聚乙烯消费量:3.4千克/人,年世界聚乙烯人均消费量:6.2千克/人,年二、有机化学与材料二、有机化学与材料4219301940 19501960197019801990Free radical ethylene polymerization 1933Ziegler:metal-catalysed Polymerization 1953Discovery of MAO Catalyst 1978Iron catalysts 1998Nickel DiimineCatalysts 1995Che

21、mistry in Britain 1999,July,23.43聚合物催化剂 改善了人类的日常生活1953，Ziegler1954，Natta44Metallocene Catalyst Ewen&Kaminsky单一催化活性中心催化剂结构控制产品的性能45J.Am.Chem.Soc.1995,117,6414.J.Am.Chem.Soc.1996,118,267.J.Am.Chem.Soc.1996,118,4746Organometallics,1997,16,2005J.Am.Chem.Soc.1998,120,888464748The only limitation of the discovery and application of new catalysts is the imagination of the coordination and organometallic chemists49NH3CF2Cl2CF3CFH250F.Sherwood Rowland&Mario Molina 1995 Nobel Prize三、有机化学与环境5152Noyori et al.Science 1998,281,164753Better Life&Cleaner Environmentthrough Chemistry绿色化学绿色化学54