正常及异常生长发.ppt

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1、正常及异常生长发育正常及异常生长发育正常及异常生长发育正常及异常生长发育温州医学院附属育英儿童医院温州医学院附属育英儿童医院温州医学院附属育英儿童医院温州医学院附属育英儿童医院儿童保健科儿童保健科儿童保健科儿童保健科留佩宁留佩宁留佩宁留佩宁 我国生长发育研究史我国生长发育研究史我国儿童生长发育的研究始于本世纪我国儿童生长发育的研究始于本世纪2020年代，年代，最早的报告见于最早的报告见于19101910年，年，MerrinsMerrins报道的武昌报道的武昌200200余名余名11231123岁学生身高和体重等指标的生长岁学生身高和体重等指标的生长状况，发表于中华医学杂志英文版状况，发表于中华

2、医学杂志英文版19751975年卫生部组织中国医学科学院儿科研究所年卫生部组织中国医学科学院儿科研究所进行了九省儿童生长发育的调查，以后每隔进行了九省儿童生长发育的调查，以后每隔1010年一次，年龄为年一次，年龄为7 7岁以下。岁以下。19851985年国家体委、年国家体委、教育部组织了教育部组织了“中国学生体质和健康研究中国学生体质和健康研究”，对象为对象为725725岁学生，调查指标包括岁学生，调查指标包括6 6项形体指项形体指标、标、3 3项功能指标和项功能指标和9 9项素质指标。项素质指标。我国生长发育研究史我国生长发育研究史 19751975年年20052005年三年三十年的变化：每

3、十年的变化：每1010年年体重增加体重增加1.19kg1.19kg、身、身高增加高增加1.8cm1.8cm；1010年年前的前的P P1010约等于现在的约等于现在的P P3 3，男女基本一致，男女基本一致，郊区增幅大于城区，郊区增幅大于城区，城郊差距缩小；城郊差距缩小；3030年年来的变化小年龄组不来的变化小年龄组不明显，明显，2 2岁以上组增岁以上组增加明显。加明显。生长发育生长发育 生长：是指细胞繁殖和细胞间质增生长：是指细胞繁殖和细胞间质增加，所导致的器官、系统和身体形体的加，所导致的器官、系统和身体形体的变化，是量的增加。发育：是指细胞、变化，是量的增加。发育：是指细胞、组织、器官功

4、能的演进与成熟，是质的组织、器官功能的演进与成熟，是质的改变。生长和发育有着不同的概念和内改变。生长和发育有着不同的概念和内涵，然而在人体生长发育过程中两者相涵，然而在人体生长发育过程中两者相互依存、常常无法明确的区分互依存、常常无法明确的区分 生长发育的调控生长发育的调控 及其相关激素及其相关激素生物学因素：遗传、内分泌、宫生物学因素：遗传、内分泌、宫内外疾病、致畸因子及有害物质接内外疾病、致畸因子及有害物质接触和营养触和营养心理因素：气质、行为、情绪等心理因素：气质、行为、情绪等影响进食行为和神经内分泌调节影响进食行为和神经内分泌调节社会因素：食物品种、进食习俗社会因素：食物品种、进食习俗

5、等等 相关激素的调节相关激素的调节 下丘脑下丘脑下丘脑下丘脑 SRIH(-)(+)GHRH GnRH甲状腺甲状腺甲状腺甲状腺 垂体垂体 性腺性腺T4 T3 LH、FSH T E2 GH GHBP (-)肝肝 IGF1 IGFBP 软骨生长软骨生长 板骨形成板骨形成 生长发育的评估生长发育的评估均值标准差法和百分位数法均值标准差法和百分位数法离差法（离差法（Z Z分法）：分法）：Z=Z=（X-XX-X）/S /S Z2Z2为上等，为上等，1212为中上等，为中上等，11为中等，为中等，-1-2-1-2为中下等，为中下等，-2-2为下等为下等体型的指标：体型的指标：1 1、身高别体重、身高别体重

6、2 2、BMI BMI 指数：指数：体重（体重（kgkg）/身高身高2 2(m(m2 2)生长发育的评估生长发育的评估父母身高：靶身高父母身高：靶身高男孩靶身高男孩靶身高=（父（父+母）母）2+6.5cm2+6.5cm女孩靶身高女孩靶身高=（父（父+母）母）2-6.5cm2-6.5cm生长速度生长速度预测身高预测身高发育的评价：身高年龄（发育的评价：身高年龄（HAHA）、生）、生 活年龄（活年龄（CACA）和骨龄（）和骨龄（BABA）生长发育异常生长发育异常身高：身高：矮小症矮小症和高身材和高身材体重：低体重、消瘦和肥胖体重：低体重、消瘦和肥胖性发育：性发育：性早熟性早熟、性延迟、两性畸形和、

7、性延迟、两性畸形和 生殖器异常生殖器异常 矮小定义矮小定义指在相似环境下同种族、同性别、同年龄指在相似环境下同种族、同性别、同年龄患者身高低于正常人群平均身高患者身高低于正常人群平均身高2 2个标准差个标准差（-2 SD-2 SD）或小于）或小于P3P3身高线性生长损害，身高增长速率身高线性生长损害，身高增长速率PP2525：2 2岁以下，每年生长速率岁以下，每年生长速率 7 cm 7 cm；4.5 4.5 岁至青春期开始，每年生长速率岁至青春期开始，每年生长速率 5 cm 5 cm；青春期，每年生长速率青春期，每年生长速率 6 cm5 5 5 5 IGF15 5 IGF1 GHGH缺乏缺乏

8、低低 正常正常 IGF1IGF1对外源对外源GHGH反应反应 正常变异正常变异 型型LaronLaron侏儒侏儒 有反应有反应 无反应无反应 GH GH突变失活性突变失活性 型型LaronLaron侏儒侏儒GHI GHI 型型LaronLaron型侏儒型侏儒IGF-IIGF-I生成试验生成试验指征：指征：疑存在疑存在GHGH抵抗，测定抵抗，测定GHGH受体功能受体功能方法：方法：GHGH剂量：剂量：0.0250.0250.05 mg/kg/0.05 mg/kg/天天77天，天，每天皮下注射每天皮下注射1 1次次GHGH剂量：剂量：0.1 mg/kg/0.1 mg/kg/天天44天，天，每天皮下

9、注射每天皮下注射1 1次次GH-IGF-IGH-IGF-I轴功能测定轴功能测定 IGF-IIGF-I生成试验生成试验血标本采集：血标本采集：注射前、注射后第注射前、注射后第5 5和和8 8天取血，共天取血，共3 3次。或次。或注射前和注射第注射前和注射第4 4次次GHGH后后8 81616小时，取血。小时，取血。测定血清测定血清IGF-IIGF-I，或加测，或加测IGFBP-3IGFBP-3。正常值：正常值：正常正常GHGH注射前后注射前后IGF-IIGF-I值应较基值增加值应较基值增加3 3倍以倍以上，或增加至相应年龄、性别的正常值高限。上，或增加至相应年龄、性别的正常值高限。GH-IGF-

10、IGH-IGF-I轴功能测定轴功能测定 矮小症的诊治进展矮小症的诊治进展 生长激素缺乏症生长激素缺乏症 GHD 特发性矮小特发性矮小 ISS 宫内发育迟缓宫内发育迟缓 SGAGHDGHD主要病因主要病因 获得性获得性中枢神经系统肿瘤中枢神经系统肿瘤颅咽管瘤颅咽管瘤生殖细胞瘤生殖细胞瘤胶质瘤胶质瘤组织细胞增多症组织细胞增多症颅脑放射治疗后颅脑放射治疗后颅脑外伤颅脑外伤中枢神经系统炎性病变或肉芽肿中枢神经系统炎性病变或肉芽肿暂时性暂时性精神心理剥夺精神心理剥夺青春期前青春期前甲状腺功能减退甲状腺功能减退特发性特发性遗传性遗传性GH-1GH-1突变突变GHRHGHRH受体突变受体突变pit-1pit

11、-1、prop-1prop-1突变突变先天性先天性GHRHGHRH缺乏缺乏结构缺陷结构缺陷视视-隔发育不良隔发育不良胼骶体发育不良胼骶体发育不良单单-中切牙中切牙前脑无裂畸形前脑无裂畸形宫内感染宫内感染GHDGHD治疗治疗GHGH剂量剂量儿童儿童252550 g/kg/d50 g/kg/d，青少年青少年2525100 g/kg/d100 g/kg/d，进入青春期或骨骺接近融合及常规进入青春期或骨骺接近融合及常规GHGH治疗剂量效果不明显时宜用较大剂量。治疗剂量效果不明显时宜用较大剂量。用法用法 每晚临睡前每晚临睡前3030分钟皮下注射。分钟皮下注射。剂型剂型 水针剂和粉针剂两种水针剂和粉针剂两

12、种GHDGHD治疗治疗开始治疗年龄开始治疗年龄 治疗年龄宜早，一般治疗年龄宜早，一般4 4岁后可以进岁后可以进 行治疗。行治疗。疗程：疗程：宜长，一般至少宜长，一般至少1 12 2年；年；亦可根据疗效和家庭经济状况而定。亦可根据疗效和家庭经济状况而定。局部反应：目前少见局部反应：目前少见 抗体产生：水剂发生率低抗体产生：水剂发生率低 低甲状腺素血症低甲状腺素血症 ：补充甲状腺素予以纠正：补充甲状腺素予以纠正 暂时性糖代谢异常暂时性糖代谢异常 股骨头坏死、滑脱股骨头坏死、滑脱 ：可暂时停用可暂时停用GHGH并补充并补充VitDVitD和钙片治疗。和钙片治疗。GHDGHD治疗的副反应治疗的副反应

13、特发性良性颅内压升高：特发性良性颅内压升高：暂停暂停GHGH治疗治疗严重者可用脱水剂降低颅内压严重者可用脱水剂降低颅内压 诱发肿瘤的可能性诱发肿瘤的可能性：无明确证据无明确证据 有家族肿瘤发生遗传倾向和畸形综合征、有家族肿瘤发生遗传倾向和畸形综合征、长期超生理剂量长期超生理剂量GHGH应用者需谨慎。应用者需谨慎。治疗过程中应密切监测随访治疗过程中应密切监测随访GHDGHD治疗的副反应治疗的副反应ISSISS定义定义指暂无可认知原因引起的严重矮小，可伴指暂无可认知原因引起的严重矮小，可伴有体质性发育延迟。有体质性发育延迟。可能与家族遗传因素、可能与家族遗传因素、GH/IGFGH/IGF轴异常轴异

14、常 （GHGH分泌作用和终末器官抵抗）以及生长分泌作用和终末器官抵抗）以及生长 板异常有关。板异常有关。出生时常不伴有难产或缺氧史，出生时常不伴有难产或缺氧史，婴儿期无低血糖史婴儿期无低血糖史身体上下部量比例正常身体上下部量比例正常无慢性器质性疾病无慢性器质性疾病无心理疾病或严重情感紊乱无心理疾病或严重情感紊乱饮食正常饮食正常身高低于正常均值身高低于正常均值-2 SD-2 SDISSISS诊断要点诊断要点生长速率正常或偏慢，缺乏青春发育期加速生长速率正常或偏慢，缺乏青春发育期加速生长激素刺激试验，生长激素刺激试验，GHGH峰值峰值10 ng/mL10 ng/mL血血IGF-IIGF-I正常或偏

15、低（可能与正常或偏低（可能与GHGH受体缺陷有关）受体缺陷有关）或升高（或升高（IGF-IIGF-I受体缺陷或终末器官缺陷）受体缺陷或终末器官缺陷）骨龄正常或稍落后骨龄正常或稍落后染色体检查正常染色体检查正常ISSISS诊断要点诊断要点 同同GHDGHD治疗治疗 GHGH剂量为剂量为0.37 mg/kg/wk0.37 mg/kg/wk 身高增长率与身高增长率与GHGH剂量有关剂量有关 治疗意义治疗意义提高患儿自尊和健康相关的生活质量，提高患儿自尊和健康相关的生活质量，增加自信心。增加自信心。提高社会适应能力，有利于今后寻找提高社会适应能力，有利于今后寻找工作、受教育和与异性接触。工作、受教育和

16、与异性接触。ISSISS治疗治疗宫内发育迟缓（宫内发育迟缓（SGASGA）定义定义 BWBW和和/或或BLBL小于正常适于胎龄标准的小于正常适于胎龄标准的 -2SD-2SD。约相当于。约相当于BW2.7kg BL47CMBW2.7kg BL47CMSGASGA病因病因母源因素母源因素营养不良营养不良疾病疾病毒素毒素胎盘因素胎盘因素血流屏障异常血流屏障异常胎盘功能缺陷胎盘功能缺陷梗塞梗塞胎盘早剥胎盘早剥胎盘畸形胎盘畸形染色体及基因异常染色体及基因异常多肽妊娠多肽妊娠染色体异常染色体异常先天畸形先天畸形生长因子突变生长因子突变遗传因素遗传因素父母身高父母身高孕妇年龄孕妇年龄孕母因素孕母因素如初产妇

17、，孕母年龄如初产妇，孕母年龄163535岁；岁；以往有生产低体重儿史；以往有生产低体重儿史；孕母有慢性疾病史，服药史。孕母有慢性疾病史，服药史。出生体重和出生体重和/或身长低于同胎龄、同性别平均或身长低于同胎龄、同性别平均值值-2 SD-2 SD出生最初出生最初3 3天内常有低血糖发作史天内常有低血糖发作史可有宫内缺氧引起的症状，如羊水污染、黄疸、可有宫内缺氧引起的症状，如羊水污染、黄疸、呼吸困难和抽搐等呼吸困难和抽搐等SGASGA主要临床特点主要临床特点有酸中毒症状有酸中毒症状可有宫内感染症状，如肝脾肿大、黄疸期延可有宫内感染症状，如肝脾肿大、黄疸期延长和视网膜脉络膜炎长和视网膜脉络膜炎年长

18、儿表现身材矮小年长儿表现身材矮小代谢异常代谢异常体内脂肪增加体内脂肪增加血脂变化，胆固醇增加血脂变化，胆固醇增加血压轻度升高血压轻度升高认知能力损害认知能力损害SGASGA主要临床特点主要临床特点SGASGA主要临床特点主要临床特点胰岛素抵抗胰岛素抵抗肾上腺功能早现：出生体重越低越易出肾上腺功能早现：出生体重越低越易出现肾上腺机能早现现肾上腺机能早现性腺性腺男孩男孩 生殖低功能：精液分析缺陷生殖低功能：精液分析缺陷女孩女孩 第二性征早现，初潮年龄提前卵巢第二性征早现，初潮年龄提前卵巢排卵率相对较低排卵率相对较低代谢综合症发病率增加代谢综合症发病率增加影响脑发育影响脑发育导致认知和智力发育障碍导

19、致认知和智力发育障碍学习成绩较适龄儿童低学习成绩较适龄儿童低成年后有发生成年后有发生冠心病冠心病脑卒中脑卒中2 2型糖尿病型糖尿病和和X X综合征的危险综合征的危险SGASGA矮小症潜在风险矮小症潜在风险婴儿期喂养适度，不要过度，以免今后发婴儿期喂养适度，不要过度，以免今后发生肥胖生肥胖GHGH应用前应测定血糖和血应用前应测定血糖和血HbA1cHbA1c，评价糖尿，评价糖尿病危险因素病危险因素GHGH治疗治疗开始治疗年龄应在开始治疗年龄应在3 34 4岁以后岁以后剂量：剂量：505070 g/kg/d70 g/kg/d可能存在轻度可能存在轻度GHGH抵抗抵抗SGASGA治疗治疗SGASGA患儿

20、出生后生长患儿出生后生长85-90%85-90%生后出现生长追赶生后出现生长追赶10-15%10-15%生后无生长追赶生后无生长追赶3-43-4岁末实现追赶岁末实现追赶FHtFHt-2SD-2SD占成人矮小症的占成人矮小症的20%20%治疗效果的相关因素治疗效果的相关因素治疗前治疗前GHGH水平水平治疗前治疗前IGF1/BP3IGF1/BP3的水平的水平治疗开始年龄治疗开始年龄治疗剂量治疗剂量定定 义义 性早熟是指女孩在性早熟是指女孩在8 8岁前，男岁前，男孩在孩在9 9岁或岁或9 9岁半前呈现第二性征的岁半前呈现第二性征的病变。女孩病变。女孩1010岁前月经初潮岁前月经初潮。TannerTa

21、nner分期（分期（5 5期标准）期标准）男孩男孩 外生殖器发育分期（外生殖器发育分期（G G）阴毛发育分期（阴毛发育分期（PHPH）女孩女孩 乳房发育分期（乳房发育分期（B B）阴毛发育分期（阴毛发育分期（PHPH）性早熟分类性早熟分类中枢性中枢性(真性、真性、GnRHGnRH依赖性依赖性)外周性外周性(假性、非假性、非GnRHGnRH依赖性依赖性)不完全性不完全性(部分性部分性)GnRHGnRH依赖性（中枢性）依赖性（中枢性）-CPP-CPP由于下丘脑提前分泌促性腺激素释放激由于下丘脑提前分泌促性腺激素释放激素（素（GnRHGnRH），激活了性腺轴，使垂体分），激活了性腺轴，使垂体分泌促性

22、腺激素以至性腺发育，从而导致泌促性腺激素以至性腺发育，从而导致的内、外生殖器发育和第二性征呈现。的内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPPCPP特征特征下丘脑下丘脑-垂体垂体-性腺轴的发动过程呈进行性，性腺轴的发动过程呈进行性，直到生殖系统成熟；直到生殖系统成熟；第二性征的发育过程与一般正常发育一致；第二性征的发育过程与一般正常发育一致；女孩多于男孩（女：男女孩多于男孩（女：男=5=5：1 1）CPPCPP病因病因特发性（特发性（ICPPICPP）中枢神经系统器质性病变中枢神经系统器质性病变 获得性（脑脓肿、化疗、放射、外伤等）获得性（脑脓肿、化疗、放射、外伤等）先天性（脑积水、鞍上囊肿等）先天

23、性（脑积水、鞍上囊肿等）肿瘤（分泌肿瘤（分泌LHLH的腺瘤、星形细胞瘤等）的腺瘤、星形细胞瘤等）可逆性病变（各种原因导致颅压升高）可逆性病变（各种原因导致颅压升高）女孩女孩ICPP90%ICPP90%以上，男孩以上，男孩80%80%以上为器质性以上为器质性非非GnRHGnRH依赖性（外周性）依赖性（外周性）McCune-AlbrightMcCune-Albright综合症综合症卵巢囊肿、卵巢肿瘤卵巢囊肿、卵巢肿瘤肾上腺皮质肿瘤肾上腺皮质肿瘤先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症 睾丸间质细胞瘤睾丸间质细胞瘤性腺外的生殖细胞肿瘤性腺外的生殖细胞肿瘤家族性高睾酮血症家族性高睾酮血症外源性激素

24、摄入（避孕药、外用药）外源性激素摄入（避孕药、外用药）不完全性（部分性）不完全性（部分性）单纯性乳房早发育单纯性乳房早发育单纯性阴毛早发育单纯性阴毛早发育单纯性早初潮单纯性早初潮辅助检查辅助检查骨龄（骨龄（BABA）性腺轴激素检测性腺轴激素检测 基础基础 LHRHLHRH激发激发盆腔盆腔B B超超(子宫、卵巢、卵泡子宫、卵巢、卵泡)睾丸睾丸B B超超头颅头颅CTCT、MRIMRI肾上腺肾上腺CTCT、MRIMRIHCGHCG其他其他-IGF-1-IGF-1、DHEADHEA、LeptinLeptinCPPCPP诊断标准诊断标准1 1、第二性征提前出现、第二性征提前出现2 2、LHRHLHRH激

25、发试验：激发试验：LHLH女女12 12 男男 25 IU/L 25 IU/L LH/FSH 0.6 LH/FSH 0.6 0.70.73 3、性腺增大性腺增大 卵巢容积卵巢容积1ml1ml并有多个较大卵泡，并有多个较大卵泡，男孩睾丸容积男孩睾丸容积4ml4ml4 4、线性生长加速、线性生长加速5 5、骨龄提前、骨龄提前11年年6 6、血性激素水平提高、血性激素水平提高治治 疗疗部分性性早熟加强随访部分性性早熟加强随访外周性性早熟针对病因治疗外周性性早熟针对病因治疗有器质性病变的有器质性病变的CPPCPP应针对病因治疗应针对病因治疗中枢病变无手术指征者按中枢病变无手术指征者按ICPPICPP治

26、疗治疗治治 疗疗ICPPICPP治疗目的治疗目的 （1 1）改善最终成年身高（）改善最终成年身高（FAHFAH）（2 2）控制和减缓第二性征成熟）控制和减缓第二性征成熟 （3 3）预防初潮早现）预防初潮早现 （4 4）恢复实际年龄应有的心理行为）恢复实际年龄应有的心理行为ICPPICPP治疗治疗GnRHaGnRHa缓释剂缓释剂-抑那通、达菲林抑那通、达菲林 GnRHaGnRHa持续作用于受体产生受体降调节，持续作用于受体产生受体降调节，使垂体分泌使垂体分泌LHLH的细胞对的细胞对GnRHGnRH去敏感而致去敏感而致LHLH分泌分泌受抑，从而使性激素水平显著下降。停药后受抑，从而使性激素水平显著

27、下降。停药后HPGHPG轴功能恢复正常。轴功能恢复正常。GnRHaGnRHa因其使性激素水平因其使性激素水平下降而能有效地阻抑下降而能有效地阻抑CPPCPP患儿的骨龄增长，使患儿的骨龄增长，使治疗后治疗后BA/CABA/CA较治疗前下降，改善终身高。较治疗前下降，改善终身高。GnRHaGnRHa治疗有关问题治疗有关问题剂量剂量 60-10060-100 g/kg(g/kg(最大最大3.75mg)3.75mg)，首剂可偏，首剂可偏大，每大，每4 4周一次。周一次。治疗中应监测治疗中应监测HPGHPG轴抑制指标。治疗轴抑制指标。治疗3 3个月复查个月复查LHRHLHRH激发试验，随访身高、激发试验

28、，随访身高、BABA，如生长速度减，如生长速度减慢，宜减少慢，宜减少GnRHaGnRHa剂量。剂量。不良反应不良反应 无严重不良反应，有报道：少数无严重不良反应，有报道：少数过敏反应、长期应用过敏反应、长期应用BMIBMI增加、长期应用可能增加、长期应用可能影响青春期骨密度峰值。远期影响需要进一步影响青春期骨密度峰值。远期影响需要进一步观察。观察。讨讨 论论 病人就诊太晚（单用病人就诊太晚（单用GnRHaGnRHa治疗不能达到治疗不能达到遗传靶身高，联合遗传靶身高，联合GnRHa+rhGHGnRHa+rhGH治疗费用治疗费用大大,家长坚决要求治疗最好签字）家长坚决要求治疗最好签字）对就诊时骨龄

29、较大对就诊时骨龄较大 生长潜力严重受损的生长潜力严重受损的ICPP,ICPP,联合用药组改善成年身高程度明显联合用药组改善成年身高程度明显好于单用组好于单用组;可接近遗传靶身高。可接近遗传靶身高。讨讨 论论联合用药组的生长速率明显快于单用组，联合用药组的生长速率明显快于单用组，但两组的骨龄均呈现出明显抑制状态，但两组的骨龄均呈现出明显抑制状态，提示提示GHGH的合理加用可改善患儿的生长速的合理加用可改善患儿的生长速率而不加快骨龄成熟，从而实现生长率而不加快骨龄成熟，从而实现生长/成成熟正平衡，达到改善成年身高的目的。熟正平衡，达到改善成年身高的目的。性早熟各种治疗方法的比较性早熟各种治疗方法的

30、比较 GnRHa 甲孕酮甲孕酮 达那唑达那唑 中草药中草药单纯乳房早发育单纯乳房早发育 有效有效真性性早熟真性性早熟抑制乳房发育抑制乳房发育 好好 一般一般 好好 较差较差 副作用副作用 少少 水钠潴留水钠潴留 肝功能损害肝功能损害 小小 发胖发胖 长毛男性化长毛男性化 最终身高最终身高 改善改善 无改善无改善 无改善或降低无改善或降低 无改善无改善总总 结结GnRHaGnRHa是目前治疗是目前治疗ICPPICPP最好的药物，但是最好的药物，但是必须掌握适应症；必须掌握适应症；对于就诊时间较晚，尤其是已有月经初对于就诊时间较晚，尤其是已有月经初潮、骨龄超过潮、骨龄超过11.511.5周岁周岁 生长潜能严重受生长潜能严重受损的损的ICPPICPP患儿患儿,建议选择建议选择GnRHa+rhGHGnRHa+rhGH联合联合治疗。治疗。谢谢各位！