生物制药技术(第一章).ppt

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1、生物制药技术生物制药技术授课教师：授课教师：江成英江成英 绪绪 论论 基因工程制药基因工程制药细胞工程制药细胞工程制药酶工程制药酶工程制药 微生物发酵制药微生物发酵制药 生物制药技术生物制药技术第一章第一章 绪绪 论论生物制药概述生物制药概述生物制药的发展历史及发展趋势生物制药的发展历史及发展趋势第一节第一节 生物制药概述生物制药概述一、生物制药的概念一、生物制药的概念 生物药物生物药物指的是利用生物体、生物组织或指的是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进学、免疫学、物理化学和药学的原理与

2、方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。制品。1 1、生物药物、生物药物 生物制药生物制药是指利用生物体或生物过是指利用生物体或生物过程生产药物的技术。程生产药物的技术。生物制药技术是讲述生物药物，尤生物制药技术是讲述生物药物，尤其是生物工程相关药物的研制原理、生其是生物工程相关药物的研制原理、生产工艺及分离纯化技术的应用学科。产工艺及分离纯化技术的应用学科。2 2、生物制药、生物制药二、生物制药的研究内容二、生物制药的研究内容发酵工程制药发酵工程制药基因工程制药基因工程制药细胞工程制药细胞工程制药酶工程制药酶工程制药 发酵工程制药是指利用微

3、生物代谢发酵工程制药是指利用微生物代谢过程生产药物的技术。过程生产药物的技术。1 1、发酵工程制药（微生物工程）、发酵工程制药（微生物工程）（fermentation engineering)fermentation engineering)发酵工程制药主要研究微生物菌发酵工程制药主要研究微生物菌种筛选和改良、发酵工艺的研究、产种筛选和改良、发酵工艺的研究、产物后处理及分离纯化等问题。物后处理及分离纯化等问题。此类药物有抗生素、维生素、氨基此类药物有抗生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、有机酸、辅酶、酶酸、核酸有关物质、有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫调节物质以及其他抑制剂、激素、免疫调节物

4、质以及其他生理活性物质。生理活性物质。2 2、基因工程制药、基因工程制药 (genetic engineering)(genetic engineering)基因工程制药指利用重组基因工程制药指利用重组DNADNA技技术生产蛋白质或多肽类药物。术生产蛋白质或多肽类药物。这些药物常是一些人体内的活性这些药物常是一些人体内的活性因子，如干扰素，胰岛素，白细胞介因子，如干扰素，胰岛素，白细胞介素素-2-2，EPO EPO（促红细胞生成素）等。（促红细胞生成素）等。基因工程制药基因工程制药主要研究相应基因的鉴主要研究相应基因的鉴定、克隆、基因载体的构建与导入、目的定、克隆、基因载体的构建与导入、目的产

5、物的表达及分离纯化等问题。产物的表达及分离纯化等问题。将外来的基因导入细胞，用正常的基将外来的基因导入细胞，用正常的基因置换病源基因或补充缺失的基因，从而因置换病源基因或补充缺失的基因，从而达到治疗的效果。达到治疗的效果。基因治疗基因治疗3 3、细胞工程制药、细胞工程制药（cell engineeringcell engineering）细细胞胞工工程程制制药药是是利利用用动动、植植物物细细胞胞培养生产药物的技术。培养生产药物的技术。利用动物细胞培养可生产人类生理活利用动物细胞培养可生产人类生理活性因子、疫苗、单克隆抗体等产品；利用性因子、疫苗、单克隆抗体等产品；利用植物细胞培养可大量生产植物

6、有效成分。植物细胞培养可大量生产植物有效成分。细胞工程制药主要研究动、植物细胞细胞工程制药主要研究动、植物细胞高产株系的筛选，培养条件的优化以及产高产株系的筛选，培养条件的优化以及产物的分离纯化等问题。物的分离纯化等问题。4 4、酶工程制药、酶工程制药（enzyme engineeringenzyme engineering）酶工程制药是将酶或活细胞固定化后酶工程制药是将酶或活细胞固定化后用于药品生产的技术。用于药品生产的技术。酶工程制药主要研究酶的来源，酶工程制药主要研究酶的来源，酶（或细胞）固定化，酶反应器及相酶（或细胞）固定化，酶反应器及相应操作条件等。应操作条件等。（一）、（一）、生物

7、药物的特点生物药物的特点 1 1、生物药物在医疗上具有药理活、生物药物在医疗上具有药理活性高、针对性强、毒性低、副作用小、性高、针对性强、毒性低、副作用小、疗效可行及营养价值高等特点。疗效可行及营养价值高等特点。三、生物药物的特点及质量保证三、生物药物的特点及质量保证 2 2、生物药物多数是生物活性分子，、生物药物多数是生物活性分子，分子大，组成、结构复杂，而且具有严格分子大，组成、结构复杂，而且具有严格的空间构象，以维持其特定生理功能。因的空间构象，以维持其特定生理功能。因此，生物药物具有化学性质与生物学性质此，生物药物具有化学性质与生物学性质都很不稳定，对环境因素敏感的特点。都很不稳定，对

8、环境因素敏感的特点。（二）、生物新药的质量保证（二）、生物新药的质量保证1 1、鉴定方法、鉴定方法重组蛋白药物产品常用的鉴定方法如下：重组蛋白药物产品常用的鉴定方法如下：重组蛋白药物产品常用的鉴定方法如下：重组蛋白药物产品常用的鉴定方法如下：电泳方法：电泳方法：电泳方法：电泳方法：SDS-PAGESDS-PAGESDS-PAGESDS-PAGE；等电聚焦；免疫电泳；等电聚焦；免疫电泳；等电聚焦；免疫电泳；等电聚焦；免疫电泳免疫学分析方法：放射性免疫法（免疫学分析方法：放射性免疫法（免疫学分析方法：放射性免疫法（免疫学分析方法：放射性免疫法（RIARIARIARIA）；放射性免疫扩散法（）；放射

9、性免疫扩散法（）；放射性免疫扩散法（）；放射性免疫扩散法（RIDRIDRIDRID）；）；）；）；酶联免疫吸附法（酶联免疫吸附法（酶联免疫吸附法（酶联免疫吸附法（ELISAELISAELISAELISA）；免疫印渍）；免疫印渍）；免疫印渍）；免疫印渍(Immunoblotting)(Immunoblotting)(Immunoblotting)(Immunoblotting)受体结合试验（受体结合试验（受体结合试验（受体结合试验（Receptor bindingReceptor bindingReceptor bindingReceptor binding）各种高效液相色谱分析法（各种高效液相

10、色谱分析法（各种高效液相色谱分析法（各种高效液相色谱分析法（HPLCHPLCHPLCHPLC）肽图分析法肽图分析法肽图分析法肽图分析法 Edman N-Edman N-Edman N-Edman N-末端序列分析法末端序列分析法末端序列分析法末端序列分析法 圆二色谱法（圆二色谱法（圆二色谱法（圆二色谱法（CDCDCDCD）核磁共振法（核磁共振法（核磁共振法（核磁共振法（NMRNMRNMRNMR）2 2、安全性评价、安全性评价 生物药物除了要保证符合无病毒、无生物药物除了要保证符合无病毒、无菌、无热原、无致敏原等一般安全性要求菌、无热原、无致敏原等一般安全性要求外，还需要进行某些药代动力学和毒理

11、学外，还需要进行某些药代动力学和毒理学研究。有的产品还要求对之进行致突变、研究。有的产品还要求对之进行致突变、致癌和致畸等遗传毒理性质的考察。致癌和致畸等遗传毒理性质的考察。四、生物药物的分类四、生物药物的分类生生物物药药物物生化药物生化药物生物制品生物制品 氨基酸类药物氨基酸类药物氨基酸类药物氨基酸类药物 多肽及蛋白类药物多肽及蛋白类药物多肽及蛋白类药物多肽及蛋白类药物 酶与辅酶类药物酶与辅酶类药物酶与辅酶类药物酶与辅酶类药物 核酸及其降解物和衍生物核酸及其降解物和衍生物核酸及其降解物和衍生物核酸及其降解物和衍生物 多糖类药物多糖类药物多糖类药物多糖类药物 脂类药物脂类药物脂类药物脂类药物

12、细胞生长因子与组织制剂细胞生长因子与组织制剂细胞生长因子与组织制剂细胞生长因子与组织制剂 预防用制品预防用制品预防用制品预防用制品 治疗用制品治疗用制品治疗用制品治疗用制品 诊断用制品诊断用制品诊断用制品诊断用制品 1 1、氨基酸类药物、氨基酸类药物(amino acid,AA)amino acid,AA)全世界氨基酸总产量每年达百万吨，应用全世界氨基酸总产量每年达百万吨，应用于医药、食品、饲料工业，还供合成有效无残于医药、食品、饲料工业，还供合成有效无残毒农药及甜味剂。主要生产品种有毒农药及甜味剂。主要生产品种有Glu,Met,Lys,Asp,Arg,Cys,Phe,Thr,TrpGlu,M

13、et,Lys,Asp,Arg,Cys,Phe,Thr,Trp。Glu Glu产量最大，占氨基酸总产量的百分之八十，其产量最大，占氨基酸总产量的百分之八十，其次为次为LysLys和和Met.Met.（一）、（一）、生化药物生化药物单一氨基酸制剂单一氨基酸制剂 Cys:Cys:用于抗过敏，肝炎及白细胞减少症；用于抗过敏，肝炎及白细胞减少症；Met Met：用于防治肝炎，肝坏死，脂肪肝；用于防治肝炎，肝坏死，脂肪肝；Arg Arg（OrnOrn）：用于肝昏迷。用于肝昏迷。GluGlu：用于肝昏迷、神经衰弱和癫痫用于肝昏迷、神经衰弱和癫痫 复方氨基酸制剂复方氨基酸制剂（1 1）、水解蛋白注射液：）、水

14、解蛋白注射液：由天然蛋白经酸解或酶解制成的复方由天然蛋白经酸解或酶解制成的复方制剂，含小肽物质，有不良反应。制剂，含小肽物质，有不良反应。（2 2）、复方氨基酸注射液：）、复方氨基酸注射液：由多种结晶由多种结晶AAAA根据需要按比例配制而根据需要按比例配制而成，有时还添加高能化合物、维生素、糖成，有时还添加高能化合物、维生素、糖类和电解质。类和电解质。氨基酸氨基酸右旋糖酐右旋糖酐乙烯吡咯酮乙烯吡咯酮或或或或复方氨基复方氨基酸输注液酸输注液血浆代用品（3 3）、要素膳：）、要素膳：由多种由多种AAAA、糖类、脂类、维生素、微量糖类、脂类、维生素、微量元素等各种成分组成的经口或鼻饲为病人提元素等各

15、种成分组成的经口或鼻饲为病人提供营养的代餐制剂。供营养的代餐制剂。具有特殊医疗价值的具有特殊医疗价值的AAAA衍生物衍生物N-N-乙酰半胱氨酸，用于咳痰困难；乙酰半胱氨酸，用于咳痰困难；L-L-二羟苯丙氨酸是治疗帕金森病的最有效药物；二羟苯丙氨酸是治疗帕金森病的最有效药物；S-S-甲基半胱氨酸能降血脂；甲基半胱氨酸能降血脂；S-S-氨基甲酰半胱氨酸有抗癌作用。氨基甲酰半胱氨酸有抗癌作用。2 2、多肽及蛋白类药物、多肽及蛋白类药物 活性多肽是由多种活性多肽是由多种AAAA按一定顺序连接按一定顺序连接起来的多肽链化合物，分子量一般较小，起来的多肽链化合物，分子量一般较小，多数无特定空间构象，在发挥

16、某种生物功多数无特定空间构象，在发挥某种生物功能时出现某种构象。多肽在生物体内浓度能时出现某种构象。多肽在生物体内浓度很低，但活性很强，在调节生理功能时起很低，但活性很强，在调节生理功能时起着非常重要的作用。着非常重要的作用。已用于临床的多肽药物达已用于临床的多肽药物达2020种以上。种以上。如谷胱甘肽（如谷胱甘肽（3 3肽）、催产素（肽）、催产素（9 9肽）、加肽）、加压素（压素（9 9肽）、神经降压肽（肽）、神经降压肽（1313肽）、血肽）、血管活性肽（管活性肽（2828肽）等。肽）等。O O H2N-CH-CH2CH2C-N-CHC-N-CH2COOH COOH H CH2 H SH谷胱

17、甘肽（谷胱甘肽（GSHGSH）化学表达式）化学表达式:具有整合解毒具有整合解毒 和抗氧化两大作用和抗氧化两大作用 养颜美容护肤养颜美容护肤 谷胱甘肽的治疗和预防作用：谷胱甘肽的治疗和预防作用：解毒解毒 辐射病及辐射防护辐射病及辐射防护 保护肝脏保护肝脏抗过敏抗过敏改善某些疾病的病程和症状改善某些疾病的病程和症状抗衰老作用抗衰老作用增加视力及眼科疾病增加视力及眼科疾病 催产素（牛）：催产素（牛）：催产素（牛）：催产素（牛）：Cys-Tyr-Leu-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly Cys-Tyr-Leu-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly S-S S-S Cys-Tyr

18、-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly S-S加压素（牛）：加压素（牛）：加压素（牛）：加压素（牛）：蛋白质类药物有单纯蛋白质与结合蛋白质蛋白质类药物有单纯蛋白质与结合蛋白质单纯蛋白：人白蛋白、丙种球蛋白、胰岛单纯蛋白：人白蛋白、丙种球蛋白、胰岛 素、生长素、催乳素等素、生长素、催乳素等结合蛋白：结合蛋白：干扰素、促甲状腺激素等。干扰素、促甲状腺激素等。3 3、酶与辅酶类药物、酶与辅酶类药物（1 1）助消化酶类：）助消化酶类：）助消化酶类：）助消化酶类：胃蛋白酶、凝乳酶、纤维素酶等胃蛋白酶、凝乳酶、纤维素酶等胃蛋白酶、凝乳酶、纤维素酶等胃蛋白酶、凝乳酶、纤维素酶等（2 2）消

19、炎酶类：）消炎酶类：）消炎酶类：）消炎酶类：溶菌酶、各种蛋白酶类溶菌酶、各种蛋白酶类溶菌酶、各种蛋白酶类溶菌酶、各种蛋白酶类（3 3）心血管疾病治疗酶：弹性蛋白酶降低血脂，用）心血管疾病治疗酶：弹性蛋白酶降低血脂，用）心血管疾病治疗酶：弹性蛋白酶降低血脂，用）心血管疾病治疗酶：弹性蛋白酶降低血脂，用于防治动脉粥样硬化；激肽释放酶有扩张血管、降于防治动脉粥样硬化；激肽释放酶有扩张血管、降于防治动脉粥样硬化；激肽释放酶有扩张血管、降于防治动脉粥样硬化；激肽释放酶有扩张血管、降低血压的作用；低血压的作用；低血压的作用；低血压的作用；（4 4）抗肿瘤酶类：）抗肿瘤酶类：）抗肿瘤酶类：）抗肿瘤酶类：L-

20、L-门冬酰胺酶用于治疗门冬酰胺酶用于治疗门冬酰胺酶用于治疗门冬酰胺酶用于治疗淋巴肉瘤和白血病；谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶、淋巴肉瘤和白血病；谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶、淋巴肉瘤和白血病；谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶、淋巴肉瘤和白血病；谷氨酰胺酶、蛋氨酸酶、组氨酸酶、酪氨酸氧化酶也有不同程度的抗癌组氨酸酶、酪氨酸氧化酶也有不同程度的抗癌组氨酸酶、酪氨酸氧化酶也有不同程度的抗癌组氨酸酶、酪氨酸氧化酶也有不同程度的抗癌作用。作用。作用。作用。(5)(5)其它酶类：其它酶类：其它酶类：其它酶类：SOD(super oxidase)，超氧化，超氧化物歧化酶，去除氧自由基（物歧化酶，去除氧自由基（O2-）,抗氧化、抗辐抗氧化

21、、抗辐射、抗衰老等功效射、抗衰老等功效；DNA酶和酶和RNA酶可用于治酶可用于治疗慢性气管炎等。疗慢性气管炎等。（6 6）辅酶类药物：辅酶或辅基在酶促反）辅酶类药物：辅酶或辅基在酶促反）辅酶类药物：辅酶或辅基在酶促反）辅酶类药物：辅酶或辅基在酶促反应中起着递氢，递电子或基团转移作用，对应中起着递氢，递电子或基团转移作用，对应中起着递氢，递电子或基团转移作用，对应中起着递氢，递电子或基团转移作用，对酶促化学反应方式起着关键性决定性作用。酶促化学反应方式起着关键性决定性作用。酶促化学反应方式起着关键性决定性作用。酶促化学反应方式起着关键性决定性作用。多种酶的辅酶或辅基成分具有医疗价值多种酶的辅酶或

22、辅基成分具有医疗价值多种酶的辅酶或辅基成分具有医疗价值多种酶的辅酶或辅基成分具有医疗价值,如如如如NADNAD、NADPNADP、FMNFMN、FADFAD、QQ1010、CoACoA等等等等已广泛应用于肝病和冠心病的治疗。已广泛应用于肝病和冠心病的治疗。已广泛应用于肝病和冠心病的治疗。已广泛应用于肝病和冠心病的治疗。4 4、核酸及其降解物和衍生物、核酸及其降解物和衍生物 从猪、牛肝提取的从猪、牛肝提取的RNARNA制品对治疗制品对治疗慢性肝炎、肝硬化和改善肝癌症状有一慢性肝炎、肝硬化和改善肝癌症状有一定疗效。从小牛胸腺或鱼精中提取的定疗效。从小牛胸腺或鱼精中提取的DNADNA制剂用于治疗精神

23、迟缓、虚弱和抗制剂用于治疗精神迟缓、虚弱和抗辐射。辐射。（1 1）、核酸类）、核酸类（2 2）、多聚核苷酸）、多聚核苷酸 多聚胞苷酸，多聚次黄苷酸，双链多聚胞苷酸，多聚次黄苷酸，双链聚肌胞聚肌胞(poly I:C)poly I:C)，聚肌苷酸及疏基聚聚肌苷酸及疏基聚胞苷酸是干扰素诱导剂，用于抗病毒，胞苷酸是干扰素诱导剂，用于抗病毒，抗肿瘤。抗肿瘤。（3）、核苷，核苷酸及其衍生物）、核苷，核苷酸及其衍生物 较为重要的有混合核苷酸、混合脱较为重要的有混合核苷酸、混合脱氧核苷酸注射液、氧核苷酸注射液、ATP ATP、CTP CTP、CAMPCAMP、CDP-CDP-胆碱、胆碱、GMPGMP、IMPI

24、MP、AMPAMP和肌苷等。和肌苷等。经人工化学修饰的核苷酸、核苷或经人工化学修饰的核苷酸、核苷或其碱基衍生物是有效的核酸抗代谢物，其碱基衍生物是有效的核酸抗代谢物，常用于治疗肿瘤和病毒感染。常用于治疗肿瘤和病毒感染。主要有主要有-疏基嘌呤、疏基嘌呤、-硫代、硫代、-U U、-F-F-环胞苷等。环胞苷等。5 5、多糖类药物、多糖类药物 多多糖糖类类药药物物的的来来源源有有动动物物、植植物物、微微生生物物和和海海洋洋生生物物，它它们们在在抗抗凝凝、降降血血脂脂、抗抗病病毒毒、抗抗肿肿瘤瘤、增增强强免免疫疫功功能能和和抗衰老等方面具有较强的药理作用。抗衰老等方面具有较强的药理作用。多糖类药物主要有

25、肝素、硫酸软骨多糖类药物主要有肝素、硫酸软骨素素A A、类肝素、胎盘脂多糖、透明质酸、类肝素、胎盘脂多糖、透明质酸、壳聚糖、各种真菌多糖等。壳聚糖、各种真菌多糖等。壳聚糖有降血脂的作用。壳聚糖有降血脂的作用。其降解产物其降解产物-壳寡糖（甲壳低聚糖）壳寡糖（甲壳低聚糖）-新的益生元。新的益生元。益生元（益生元（PrebioticsPrebiotics）实际上是低聚）实际上是低聚糖，又称寡聚糖（糖，又称寡聚糖（OligosachrideOligosachride）,是指是指能够选择地刺激肠内一种或几种有益菌生能够选择地刺激肠内一种或几种有益菌生长繁殖，而且不被宿主消化的物质。长繁殖，而且不被宿主

26、消化的物质。PatrichCharton PatrichCharton教授将益生元更确切教授将益生元更确切地比作生命的浮桥，病原菌粘附在寡聚糖底地比作生命的浮桥，病原菌粘附在寡聚糖底物上而不与动物肠道上皮细胞相接触，因而物上而不与动物肠道上皮细胞相接触，因而病原菌无法在肠道中固定下来，也就失去了病原菌无法在肠道中固定下来，也就失去了对动物的危害。对动物的危害。益生元与益生素异曲同工，二者的目的益生元与益生素异曲同工，二者的目的都是控制消化道的菌群，但益生素是外源增都是控制消化道的菌群，但益生素是外源增加的有益菌，而益生元则不同，它主要是维加的有益菌，而益生元则不同，它主要是维持动物体内已建立的

27、而且是健康的消化道菌持动物体内已建立的而且是健康的消化道菌群。群。6 6、脂类药物、脂类药物磷脂类磷脂类 多价不饱和脂肪酸和前列腺素多价不饱和脂肪酸和前列腺素 胆酸类胆酸类卟啉类卟啉类 固醇类固醇类 （1 1）、磷脂类）、磷脂类 （2 2）多价不饱和脂肪酸和前列腺素）多价不饱和脂肪酸和前列腺素 亚亚油油酸酸（18：29，12）、-亚亚麻麻酸酸（18：39，12，15）、-亚亚麻麻酸酸（18：36，9，12）、花花生生四四烯烯酸酸（20：45，8，11，14）、DHA、EPA等等有有降降血血脂脂，降血压，抗脂肪肝作用，用于冠心病的防治。降血压，抗脂肪肝作用，用于冠心病的防治。DHA（22：64，

28、7，10，13，16，19）：）：二十二碳六烯酸二十二碳六烯酸EPA（20：55，8，11，14，17）：）：二十碳五烯酸二十碳五烯酸 天然天然DHA，EPA是低等水生物和浮游生是低等水生物和浮游生物中合成的，然后，通过食物链被摄取蓄物中合成的，然后，通过食物链被摄取蓄积于鱼类，甲壳类等水生动物中。积于鱼类，甲壳类等水生动物中。前列腺素是一大类含五元环的不饱前列腺素是一大类含五元环的不饱和脂肪酸，用于催产和中期引产，抗和脂肪酸，用于催产和中期引产，抗血栓和防止动脉粥样硬化。血栓和防止动脉粥样硬化。（3 3）、胆酸类）、胆酸类 猪去氧胆酸可治疗高血脂，熊去氧胆酸，猪去氧胆酸可治疗高血脂，熊去氧胆

29、酸，有类似胆固醇树脂消胆胺的作用，可降低血脂，有类似胆固醇树脂消胆胺的作用，可降低血脂，并可稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因并可稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子。鹅去氧胆酸可作胆石溶解药，降低胆汁内子。鹅去氧胆酸可作胆石溶解药，降低胆汁内胆固醇的饱和度，从而使结石中的胆固醇溶解、胆固醇的饱和度，从而使结石中的胆固醇溶解、脱落。脱落。（4 4）、固醇类）、固醇类 胆固醇是哺乳动物质膜的一个重要成分，是类胆固醇是哺乳动物质膜的一个重要成分，是类固醇激素和胆酸盐的前体。固醇激素和胆酸盐的前体。胆固醇是人工牛黄的主要原料之一，还有护发胆固醇是人工牛黄的主要原料之一，还有护发作用。作用。鸡蛋中

30、胆固醇的含量为：鸡蛋中胆固醇的含量为：600mg/kg（5 5）、卟啉类）、卟啉类 卟啉环的化学式卟啉环的化学式主要有血红素、胆红素等主要有血红素、胆红素等 血红素是食品添加剂的着色剂，胆血红素是食品添加剂的着色剂，胆红素是人工牛黄的重要成分；原卟啉，红素是人工牛黄的重要成分；原卟啉，血卟啉用于治疗肝炎，还用作肿瘤的诊血卟啉用于治疗肝炎，还用作肿瘤的诊断和治疗。断和治疗。7 7、细胞生长因子与组织制剂、细胞生长因子与组织制剂 细细胞胞生生长长因因子子是是在在体体内内对对动动物物细细胞胞的的生生长长有有调调节节作作用用，并并在在靶靶细细胞胞上上具具有有特特异异受受体体的的一一类类物物质质。它它们

31、们不是细胞生长的营养成分。不是细胞生长的营养成分。已已发发现现的的细细胞胞生生长长因因子子均均为为多多肽肽或或蛋蛋白白质质。如如神神经生长因子（经生长因子（NGFNGF）、）、表皮生长因子（表皮生长因子（EGFEGF）等。等。（二、）生物制品（二、）生物制品 预防、治疗、诊断特定传染病预防、治疗、诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂。或其他有关疾病的免疫制剂。1 1、预防用制品（广义疫苗）、预防用制品（广义疫苗）菌苗：卡介苗，百日咳菌苗等菌苗：卡介苗，百日咳菌苗等疫苗：乙肝疫苗，狂犬疫苗等疫苗：乙肝疫苗，狂犬疫苗等类毒素：白喉类毒素、破伤风类毒素类毒素：白喉类毒素、破伤风类毒素2 2、治疗用

32、制品、治疗用制品特异性治疗用品：狂犬病免疫球蛋白、抗特异性治疗用品：狂犬病免疫球蛋白、抗 蛇毒血清等。蛇毒血清等。非特异治疗用品：白蛋白非特异治疗用品：白蛋白3、诊断用制品、诊断用制品单克隆抗体等单克隆抗体等前节回顾前节回顾 生物药物生物药物生物药物生物药物指的是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用指的是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用指的是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用指的是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原

33、理生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。生物制药生物制药生物制药生物制药是指利用生物体或生物过程生产药物的技术。是指利用生物体或生物过程生产药物的技术。是指利用生物体或生物过程生产药物的技术。是指利用生物体或生物过程生产药物的技术。生物制药的研究内容生物制药的研究内容生物制药的研究内容生物制药的研究内容 发酵工程制药发酵工程制药发酵工程制药发酵工程制药是指利用微生

34、物代谢过程生产药物的技术。是指利用微生物代谢过程生产药物的技术。是指利用微生物代谢过程生产药物的技术。是指利用微生物代谢过程生产药物的技术。基因工程制药基因工程制药指利用重组指利用重组DNADNA技术生产蛋白质或多肽类药物。技术生产蛋白质或多肽类药物。细胞工程制药细胞工程制药细胞工程制药细胞工程制药是利用动、植物细胞培养生产药物的技术。是利用动、植物细胞培养生产药物的技术。是利用动、植物细胞培养生产药物的技术。是利用动、植物细胞培养生产药物的技术。酶工程制药酶工程制药酶工程制药酶工程制药是将酶或活细胞固定化后用于药品生产的技术。是将酶或活细胞固定化后用于药品生产的技术。是将酶或活细胞固定化后用

35、于药品生产的技术。是将酶或活细胞固定化后用于药品生产的技术。生物药物的特点生物药物的特点生物药物的特点生物药物的特点 1 1 1 1、生物药物在医疗上具有药理活性高、针对性强、毒性低、生物药物在医疗上具有药理活性高、针对性强、毒性低、生物药物在医疗上具有药理活性高、针对性强、毒性低、生物药物在医疗上具有药理活性高、针对性强、毒性低、副作用小、疗效可行及营养价值高等特点。副作用小、疗效可行及营养价值高等特点。副作用小、疗效可行及营养价值高等特点。副作用小、疗效可行及营养价值高等特点。2 2 2 2、生物药物具有化学性质与生物学性质都很不稳定，对环、生物药物具有化学性质与生物学性质都很不稳定，对环

36、、生物药物具有化学性质与生物学性质都很不稳定，对环、生物药物具有化学性质与生物学性质都很不稳定，对环境因素敏感的特点。境因素敏感的特点。境因素敏感的特点。境因素敏感的特点。生物药物的分类生物药物的分类生物药物的分类生物药物的分类生物新药的质量保证生物新药的质量保证生物新药的质量保证生物新药的质量保证1 1 1 1、鉴定方法、鉴定方法、鉴定方法、鉴定方法2 2 2 2、安全性评价、安全性评价、安全性评价、安全性评价1 1、生化药物、生化药物、生化药物、生化药物2 2 2 2、生物制品、生物制品、生物制品、生物制品 第二节第二节 生物制药的发展历史及发展趋势生物制药的发展历史及发展趋势一、生物制药

37、的发展历史一、生物制药的发展历史1 1、传统生物制药阶段、传统生物制药阶段其发展过程按技术特征可分为三个阶段：其发展过程按技术特征可分为三个阶段：2 2、近代生物制药阶段、近代生物制药阶段 3 3、现代生物制药阶段、现代生物制药阶段 人们利用生物药物治病有着悠久人们利用生物药物治病有着悠久的历史，曾宣公的历史，曾宣公1212年就有年就有“麹麹”的使的使用。到公元用。到公元4 4世纪，葛洪著肘后良方世纪，葛洪著肘后良方中有用海藻酒治疗瘿病的记载，孙中有用海藻酒治疗瘿病的记载，孙思邈首先用含维生素思邈首先用含维生素A A较丰富的羊肝治较丰富的羊肝治疗疗“雀目雀目”。1 1、传统生、传统生物制药物制

38、药 用羊靥治疗甲状腺肿，用赡酥治用羊靥治疗甲状腺肿，用赡酥治创伤，用羚羊角治中风，用鸡内金止创伤，用羚羊角治中风，用鸡内金止遗尿及消食健胃。遗尿及消食健胃。神农神农我国应用生物材料我国应用生物材料 作为治疗药物的最早者作为治疗药物的最早者 木草纲目所载药物木草纲目所载药物18921892种，除种，除植物药外，还有动物药植物药外，还有动物药444444种，书中还种，书中还详述了入药的人体代谢物、分泌物及详述了入药的人体代谢物、分泌物及排泄物等。排泄物等。李时珍李时珍 生物药物的使用达到了一个历史的高峰生物药物的使用达到了一个历史的高峰 早期的生物药物多数来自动物脏早期的生物药物多数来自动物脏器，

39、有效成分也不明确，曾有脏器制器，有效成分也不明确，曾有脏器制剂之称。到上世纪剂之称。到上世纪2020年代对动物脏年代对动物脏器的有效成分逐渐有所了解：纯化胰器的有效成分逐渐有所了解：纯化胰岛素、甲状腺素、各种必需氨基酸、岛素、甲状腺素、各种必需氨基酸、必需脂肪酸、以及多种维生素开始用必需脂肪酸、以及多种维生素开始用于临床或保健。于临床或保健。A A、材料来源困难或制造技术问题而、材料来源困难或制造技术问题而无法付诸应用；无法付诸应用；B B、从动物脏器中提取出来，也因造、从动物脏器中提取出来，也因造价太高，或因来源困难而供不应求；价太高，或因来源困难而供不应求；C C、由于免疫抗原等缘故，使它

40、们在、由于免疫抗原等缘故，使它们在使用上受到限制。使用上受到限制。传统制药存在的问题：传统制药存在的问题：1928 1928年英国弗来明（年英国弗来明（FlemingFleming）发明）发明青霉素至青霉素至19411941年在美国开发成功，标志年在美国开发成功，标志着抗生素时代的开创。着抗生素时代的开创。2 2、近代生物制药阶段、近代生物制药阶段 40 40年代年代-50-50年代相继发现和提纯年代相继发现和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素。了肾上腺皮质激素和脑垂体激素。60 60年代以来，从生物体分离、年代以来，从生物体分离、纯化酶制剂的技术日趋成熟。纯化酶制剂的技术日趋成熟。3 3、现代

41、生物制药阶段、现代生物制药阶段 1953 DNA 1953 DNA双螺旋结构的发现及双螺旋结构的发现及7070年代发展的重组年代发展的重组DNADNA技术、单克隆技术、单克隆抗体技术使生物制药进入一崭新的时抗体技术使生物制药进入一崭新的时代代现代生物制药。现代生物制药。现代生物制药现代生物制药 主要指基因重组的蛋白质分子类主要指基因重组的蛋白质分子类药物的制造过程，即利用基因工程、药物的制造过程，即利用基因工程、抗体工程或细胞工程技术生产的源自抗体工程或细胞工程技术生产的源自生物体内的天然物质生物体内的天然物质,用于体内诊断、用于体内诊断、治疗或预防药物的生产过程。治疗或预防药物的生产过程。1

42、953195319531953发现发现发现发现DNADNADNADNA双螺旋双螺旋双螺旋双螺旋结构结构结构结构1966196619661966破译破译破译破译遗传密码遗传密码遗传密码遗传密码 1970 1970 1970 1970 发现发现发现发现限制性内限制性内限制性内限制性内切酶切酶切酶切酶 1971197119711971第一次第一次第一次第一次完成完成完成完成DNADNADNADNA的切割和连的切割和连的切割和连的切割和连接接接接 1973197319731973建立了建立了建立了建立了DNADNADNADNA重组技重组技重组技重组技术术术术1975 1975 1975 1975 杂交

43、杂交杂交杂交瘤技术创立瘤技术创立瘤技术创立瘤技术创立 1977 1977 1977 1977 第一第一第一第一次在细菌中次在细菌中次在细菌中次在细菌中表达人类基表达人类基表达人类基表达人类基因因因因 1978197819781978在大肠杆在大肠杆在大肠杆在大肠杆菌中成功表达菌中成功表达菌中成功表达菌中成功表达基因重组人胰基因重组人胰基因重组人胰基因重组人胰岛素岛素岛素岛素 1982198219821982胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素上市上市上市上市 二、生物制药的发展趋势二、生物制药的发展趋势1 1、基础研究不断深入、基础研究不断深入 重组重组DNADNA，新基因的克隆和基，新基因的克隆和基因表

44、达调控的研究全面展开，分子因表达调控的研究全面展开，分子生物学理论和技术两大体系已基本生物学理论和技术两大体系已基本完成，一些重要的遗传病基因已被完成，一些重要的遗传病基因已被分离并测序。分离并测序。2 2、新产品不断出现、新产品不断出现 自自2020世纪世纪8080年代以来，仅美国、年代以来，仅美国、日本开发的生物新技术新药物便达日本开发的生物新技术新药物便达200200多种，大都是重组蛋白质药物和多种，大都是重组蛋白质药物和重组重组DNADNA药物。药物。生产方法从利用重组生产方法从利用重组DNADNA的微的微生物生产转向利用动植物来生产蛋生物生产转向利用动植物来生产蛋白质类药物，构建新型

45、多价活疫苗。白质类药物，构建新型多价活疫苗。3 3、新试剂、新技术不断出现、新试剂、新技术不断出现 细胞工程及基因工程的应用细胞工程及基因工程的应用产生了新的医疗技术产生了新的医疗技术细胞移植细胞移植和基因治疗。和基因治疗。生物试剂的开发，单克生物试剂的开发，单克隆抗体，专一性强，由鼠源隆抗体，专一性强，由鼠源性转向人源性。性转向人源性。4 4、新型生物反应器和新分离技术不断出现、新型生物反应器和新分离技术不断出现 塑料袋、填充床、气升式、流化床、塑料袋、填充床、气升式、流化床、固定床、袋式、膜式、中空纤维、固定床、袋式、膜式、中空纤维、固定化培养。固定化培养。新型生物反应器：新型生物反应器：

46、新分离技术：新分离技术：固相化金属亲和层析固相化金属亲和层析 超扩散层析超扩散层析 灌注层析灌注层析 其他快其他快速分离速分离纯化系纯化系统统 AKTA explorer AKTA explorer AKTA explorer AKTA explorer快速纯化工艺开拓系统快速纯化工艺开拓系统快速纯化工艺开拓系统快速纯化工艺开拓系统 StreamlineStreamlineStreamlineStreamline扩张床吸附技术扩张床吸附技术扩张床吸附技术扩张床吸附技术 快速蛋白液相色谱（快速蛋白液相色谱（快速蛋白液相色谱（快速蛋白液相色谱（FPLCFPLCFPLCFPLC）The biolog

47、ical system The biological system 三、我国的医药生物技术三、我国的医药生物技术 我国起步晚，我国起步晚，我国起步晚，我国起步晚，20202020世纪世纪世纪世纪80808080年代初，把生物技术定年代初，把生物技术定年代初，把生物技术定年代初，把生物技术定为科技和产业发展的重要新领域之一，为科技和产业发展的重要新领域之一，为科技和产业发展的重要新领域之一，为科技和产业发展的重要新领域之一，1985198519851985年制定年制定年制定年制定了生物技术发展政策，了生物技术发展政策，了生物技术发展政策，了生物技术发展政策，1989198919891989年制定

48、了年制定了年制定了年制定了902000902000902000902000年和年和年和年和2020202020202020年发展纲要。年发展纲要。年发展纲要。年发展纲要。20 20 20 20世纪世纪世纪世纪70707070年代，起步时是固定化酶的研究，固年代，起步时是固定化酶的研究，固年代，起步时是固定化酶的研究，固年代，起步时是固定化酶的研究，固定化细胞，定化细胞，定化细胞，定化细胞，80808080年代初期，开发研究乙型肝炎基因工年代初期，开发研究乙型肝炎基因工年代初期，开发研究乙型肝炎基因工年代初期，开发研究乙型肝炎基因工程疫苗，基因工程干扰素，国内投入大量资金建立程疫苗，基因工程干扰

49、素，国内投入大量资金建立程疫苗，基因工程干扰素，国内投入大量资金建立程疫苗，基因工程干扰素，国内投入大量资金建立30303030个生物技术领域国家重点实验室，可生产活性多个生物技术领域国家重点实验室，可生产活性多个生物技术领域国家重点实验室，可生产活性多个生物技术领域国家重点实验室，可生产活性多肽类药物、干扰素、白介素、心钠素等多种生物药肽类药物、干扰素、白介素、心钠素等多种生物药肽类药物、干扰素、白介素、心钠素等多种生物药肽类药物、干扰素、白介素、心钠素等多种生物药物。物。物。物。近日，有关专家结合国内生物技术的近日，有关专家结合国内生物技术的医药产品开发情况，指出今后我国生物医医药产品开发

50、情况，指出今后我国生物医药发展将有以下药发展将有以下6 6个重点：个重点：（1 1）中草药及其有效生物活性成分的）中草药及其有效生物活性成分的发酵生产。发展具有中国特色的生物技术发酵生产。发展具有中国特色的生物技术医药工业。医药工业。我国今后生物医药发展我国今后生物医药发展6 6个重点：个重点：（2 2）改造抗生素工艺技术，研究采用基因）改造抗生素工艺技术，研究采用基因工程与细胞工程技术和传统生产相结合的方法，工程与细胞工程技术和传统生产相结合的方法，选育优良菌种，研究并使用大规模生产技术，选育优良菌种，研究并使用大规模生产技术，加快应用现代生产技术生产高效低毒的广谱抗加快应用现代生产技术生产