血脂探索与思考.ppt

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1、2008血脂血脂:探索与思考探索与思考 -强化他汀治疗强化他汀治疗 IVUS:可靠的研究手段可靠的研究手段Nissen S,Yock P.Circulation 2001;103:604616血管造影血管造影IVUS几乎没有动几乎没有动脉粥样硬化脉粥样硬化病变病变动脉粥样动脉粥样硬化硬化病变病变造影未造影未显示有显示有动脉粥动脉粥样硬化样硬化病变病变IVUS:造影造影“正常正常”的的粥样病粥样病变变血管造影：弥漫对称病变血管造影：弥漫对称病变一一.对动脉粥样硬化的新认识对动脉粥样硬化的新认识Plaque RuptureOxidized LDL-CLDL-CLDL-CCRP1.LDL-C:动脉粥

2、样硬化最重要的致病因素动脉粥样硬化最重要的致病因素Falk E,et al.Circulation.1995;92:657-671.Ambrose et al.1988Nobuyoshi et al.1991Giroud et al.199270%50 70%50%14%18%68%梗塞前冠脉梗塞前冠脉狭窄程度狭窄程度MI patients(n)MI patients(n)0102030405060708090100Little et al.19882.AMI2.AMI通常发生在不严重的狭窄通常发生在不严重的狭窄通常发生在不严重的狭窄通常发生在不严重的狭窄A AAB BBB BBA AAAA3

3、.IVUS显示显示:严重狭窄不一定是活动病变严重狭窄不一定是活动病变Images supplied by Steven E.Nissen,MD,Cleveland Clinic.Images supplied by Steven E.Nissen,MD,Cleveland Clinic.B BB破裂区域破裂区域脂质核心脂质核心粥样斑块粥样斑块管腔管腔管腔管腔4.ACS患者有多个不稳定斑块患者有多个不稳定斑块罪犯血管罪犯血管:左前降支堵塞左前降支堵塞A;IVUS在在B和和C又发现又发现2个破裂斑块个破裂斑块 Rioufol et al,Circulation 2002;106:804-808.总

4、结总结:对动脉粥样硬化的新认识对动脉粥样硬化的新认识LDL-C是最重要的致病因素是最重要的致病因素 血脂检查血脂检查:CHO,TG,LDL-C,HDL-C“易损易损”斑快通常不在斑快通常不在“严重严重”狭窄部分狭窄部分 局部治疗局部治疗(PCI,CABG)可缓解心绞痛可缓解心绞痛,但仅解决单一但仅解决单一重度管腔狭窄重度管腔狭窄,常常还有其它不稳定斑块存在常常还有其它不稳定斑块存在ACS常有多个常有多个“易损易损”斑块斑块,炎症广泛存在炎症广泛存在 病人只有一个病人只有一个“易损易损”斑块斑块-这是过时的这是过时的观念观念二二.ACS患者患者:1.早期强化他汀治疗早期强化他汀治疗稳定稳定/逆转

5、斑块逆转斑块Schartl M et al,Circulation 2001;104:387-392.Peter Libby et al,Am J cadiol 2003;91(suppl):4B-8B.强化治疗组：强化治疗组：阿托伐他汀阿托伐他汀20mg/d入选患者：入选患者：ACS患者患者PCI后后70患者患者常规治疗组常规治疗组:降脂饮食为主降脂饮食为主6个月个月IVUS主要终点主要终点:IVUS测定罪犯血管非测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化百分数部位斑块体积变化百分数IVUSOkazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68ESTABLISH研

6、究研究ESTABLISH:阿托伐他汀阿托伐他汀20mg/d 逆转斑块进展逆转斑块进展6个个月月间间平平均均百百分分比比改改变变Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68p0.0001ESTABLISH:对照组典型对照组典型IVUS影像影像基线斑基线斑块面积块面积7.6mm26个月后个月后斑块面积斑块面积9.0mm2ESTABLISH:强化组典型强化组典型IVUS影像影像基线斑基线斑块面积块面积8.6mm26个月后个月后斑块面积斑块面积6.4mm2 2.2.早期强化他汀治疗早期强化他汀治疗早期强化他汀治疗早期强化他汀治疗显著显著显著显著 CVCV事件

7、事件事件事件MIRACL研究研究PROVE-IT研究研究1.MIRACL研究研究阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/dn不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛或非或非Q波急性心波急性心肌梗死肌梗死 n入院后入院后24-96h内随机分组内随机分组3086患者患者常规治疗常规治疗+安慰剂安慰剂随访随访16周周主要终点主要终点:致死致死/非致死非致死MI,心绞痛加重住院心绞痛加重住院Schwartz GG,ET AL.JAMA.2001 Apr 4;285(13):1711-8.Schwartz GG,ET AL.JAMA.2001 Apr 4;285(13):1711-8.Schwartz GG,ET AL.JA

8、MA.2001 Apr 4;285(13):1711-8.MIRACL结果结果:强化治疗仅强化治疗仅16周周P=0.048阿托伐他汀阿托伐他汀80mg(LDL-C:72mg/dL)47%安慰剂安慰剂(LDL-C:135mg/dL)0510150481216(周周)16累积事件发生率累积事件发生率(%)主要终点事件发生率主要终点事件发生率Schwartz GG,ET AL.JAMA.2001 Apr 4;285(13):1711-8.Schwartz GG,ET AL.JAMA.2001 Apr 4;285(13):1711-8.Schwartz GG,ET AL.JAMA.2001 Apr 4

9、;285(13):1711-8.曲线在1个月就分离个月就分离2.PROVE-IT研究研究ACS早期强化他汀降脂早期强化他汀降脂:LDL-C降至降至1.82mmol/L(70mg/dL)以下以下 是否比标准治疗是否比标准治疗:LDL-C降至降至2.60mmol/L(100mg/dL)以下更获益以下更获益?ACS住院住院10天内天内(N=4162)普伐他汀普伐他汀40mg/d阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/d常规治疗常规治疗平均随访平均随访2年年,最少最少18个月个月主要终点主要终点:全因死亡、心梗、需再次住院的全因死亡、心梗、需再次住院的UA、血管重建和脑卒中、血管重建和脑卒中Christophe

10、r P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10PROVE-IT试验设计试验设计PROVE-IT结果结果:阿托伐他汀强化治疗组阿托伐他汀强化治疗组 主要终点主要终点16%0死亡或主要心血管事件（）死亡或主要心血管事件（）20253015105036912151821242730随访月数随访月数16P=0.005阿托伐他汀阿托伐他汀80mg 降至降至62mg/dL(49%)普伐他汀普伐他汀40mg 降至降至95mg/dL(21%)曲线很早就分离曲线很早就分离,并且获益持续到研究结束并且获益持续到研究结束三三.稳定性冠心病稳定性冠心病:强化治疗强化治疗缩小缩

11、小/逆转斑块逆转斑块REVERSAL研究研究阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg/d入选患者入选患者冠心病患者冠心病患者655患者患者普伐他汀普伐他汀 40mg/d18 个月个月IVUSIVUSE.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080REVERSAL研究研究:结果结果*P0.001 vs 普伐他汀普伐他汀-40-30-20-10010阿托伐他汀阿托伐他汀80mg-50距基线值的改变(%)总胆固醇总胆固醇 LDL-C-25.2-18.45.6-6.8-46.3*-34.1*2.9-20.0*甘油三酯甘油三酯HDL-C普伐他汀普伐他汀40mgnNissen E,et

12、al.JAMA.2004;291:1071-1080REVERSAL研究研究:进展进展逆转逆转2.7%*-0.4%#普伐他汀普伐他汀40mg/d阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/d与与基线比有显著进展基线比有显著进展 P=0.001#与基线比无显著差异与基线比无显著差异 P=0.95P=0.024治疗治疗18个月个月EEM Area20.7mm2管腔面积管腔面积7.7mm2斑块截面面积斑块截面面积13.0mm2EEM Area17.1mm2管腔面积管腔面积9.8mm2斑块截面面积斑块截面面积7.4mm2基线时基线时IVUS检查结果检查结果阿托伐他汀治疗阿托伐他汀治疗18个月后个月后IVUS检查结果

13、检查结果REVERSAL:IVUS显示强化显示强化他汀治疗后他汀治疗后斑块逆转斑块逆转ASTEROID研究研究目的目的:评价强化降脂对评价强化降脂对CHD患者患者AS病变的影响病变的影响设计设计:前瞻性、多中心、开放的、盲点研究前瞻性、多中心、开放的、盲点研究n=507,冠脉狭窄冠脉狭窄20%-50%药物药物:Rosuvastatin 40mg/d随访随访:24个月个月注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.血脂变化血脂变化MeanBaselineMean duringTreatmentPercentCha

14、ngepValue总胆固醇(mg/dL)204.0133.833.80.001LDL-C(mg/dL)130.460.853.20.001HDL-C(mg/dL)43.149.0+14.70.001甘油三酯(mg/dL)152.2121.214.50.001Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病变最严重的病变最严重的 10mm 节段中节段中动脉粥样硬化病变体积变化动脉粥样硬化病变体积变化中位数中位数校正校正的动脉粥样硬化病变的动脉粥样硬化病变总体积中位数总体积中位数自基线变化的百分比自基线变化的百分比

15、 (%)-9.1*-6.8*p0.001，与基线值相比，与基线值相比，Wilcoxon符号秩和检验符号秩和检验Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.终点分析终点分析:粥样粥样病变病变体积百分比变化体积百分比变化注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册ASTEROID:IVUS 显示粥样病变消退显示粥样病变消退图像由 Cleveland 临床血管内超声中心实验室授权基线斑块面积10.63mm2管腔面积8.42mm22年后斑块面积6.99mm2管腔面积10.32mm2 稳定性冠心病患者稳定性冠心病患者 LDL-C100mg/dL是否就足够了

16、？是否就足够了？LDL-C进一步降低能否进一步获益？进一步降低能否进一步获益？入选患者入选患者l14个国家个国家250个中心个中心l3575岁岁l近近5年有主要冠脉事件年有主要冠脉事件lLDL130250mg/dLlTG600mg/dL主要终点主要终点:主要冠脉事件主要冠脉事件(冠心病死亡、非致死性冠心病死亡、非致死性MI)TNT研究研究:阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀10mg10mg阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg 80 mg750个事件或个事件或5年年10,000 名患者名患者阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀10mg10mg8周LDL-C130mg/d

17、LLa Rosa NEJM 2005;352结束结束筛查筛查031224364860406080100120140160(月月)LDL Cholesterol(mg/dL)200阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀10mg(n=5006)阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀80mg(n=4995)TNT研究结果研究结果:LDL-C的降低的降低La Rosa NEJM 2005;352101mg/dl77mg/dl主要终点主要终点:首个主要心血管事件降低首个主要心血管事件降低22%0.150.100.050.00主要心血管事件（主要心血管事件（%）（年）（年）0123456HR=0.78

18、(0.69-0.89)P0.001LaRosa NEJM 2005 35210mg 阿托伐他汀阿托伐他汀80mg 阿托伐他汀阿托伐他汀22%0.040.030.010.00致死或非致死性脑卒中致死或非致死性脑卒中(%)年年0123456HR=0.75(0.59-0.96)P=0.0020.02致死和非致死性脑卒中致死和非致死性脑卒中:降低降低25%LaRosa NEJM 200580mg 阿托伐他汀阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀阿托伐他汀25%四四.血脂血脂2008:探索与思考探索与思考ENHANCE 研究研究研究设计：随机、双盲、平行组研究研究设计：随机、双盲、平行组研究随访随访2年年辛伐他

19、汀辛伐他汀80mg/d+依折麦布依折麦布10mg/d辛伐他汀辛伐他汀80mg/d+安慰剂安慰剂Kastelein JJP,et al.N Engl J Med 2008;358:1431-43.主要终点主要终点:2年内膜中膜厚度年内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值的平均变化值家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症(n=720)ENHANCE 强效降低强效降低LDL-C,主要终点未获益主要终点未获益John J.P.Kastelein et al.N Engl J Med 2008;358:1431-430.800.750.700.650.600.0006121824月月颈动脉颈动脉IMT平均改变

20、平均改变(mm)辛伐他汀辛伐他汀/依折麦布依折麦布辛伐他汀辛伐他汀LDL-C降低：降低：依折麦布依折麦布+辛伐他汀辛伐他汀 vs 辛伐他汀辛伐他汀58%vs 41%,P 3.5年安慰剂安慰剂瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 20 mg随机分组随机分组N=15000入组入组4周周入选患者入选患者15,000名男名男(50岁岁)/女女(60岁岁)无无MI/卒中卒中/血运重建史血运重建史LDL-C 3.36mmol/L CRP2.0mg/L主要终点主要终点心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不稳定性心绞痛或动脉血运重建住院稳定性心绞痛或动脉血运重建住院次要终点次要终点 全部死亡、非心血

21、管死亡、发生全部死亡、非心血管死亡、发生2型型糖尿病、静脉血栓、骨折和耐受性糖尿病、静脉血栓、骨折和耐受性长期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国参与研究长期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国参与研究 JUPITER 探索他汀一级预防能否获益探索他汀一级预防能否获益Ridker PM,et al.N Engl J Med.2008;359(21):2195-207 JUPITER 主要终点显著降低主要终点显著降低 安慰剂安慰剂 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg 年年 累积事件发生率0.060.040.020.000.080123444%P0.00001 Ridker PM,et al.N E

22、ngl J Med.2008;359(21):2195-207 JUPITER:入选人群并非如此低危入选人群并非如此低危基线特征基线特征筛选队列筛选队列(n=89,890)随机队列随机队列(n=17,802)年龄年龄(岁岁)女性女性(%)体重指数体重指数(kg/m2)血压血压(mm Hg)收缩压收缩压 舒张压舒张压当前吸烟者当前吸烟者(%)代谢综合征代谢综合征(%)基线血脂基线血脂(mg/dL)*总胆固醇总胆固醇 LDL-C HDL 胆固醇胆固醇 甘油三酯甘油三酯血红蛋白血红蛋白 A1c(%)Hs-CRP(mg/L)65.737.2NANANANANA20412451116NA1.966.33

23、8.228.41348015.841185108491185.74.3Ridker PM,et al.Am J Cardiol.2007;100:1659-64 值得注意是最终入选受试者只有筛选队列的值得注意是最终入选受试者只有筛选队列的20%。入选平均年龄。入选平均年龄66岁岁,BMI 28.4kg/m2,收缩压收缩压134mmHg,41%有代谢综合征有代谢综合征Dr James Stein(University of Wisconsin Medical School,Madison)降低降低LDL-C仍是主旋律仍是主旋律 研究显示他汀降低研究显示他汀降低CRP有更多获益有更多获益,但同时但

24、同时LDL-C降低近降低近50%,远低于目前指南目标值。看来，如果指南修订时将远低于目前指南目标值。看来，如果指南修订时将LDL-C值定得更低值定得更低,似乎也不足为奇似乎也不足为奇Dr.Elizabeth Nabel(director of the National Heart,Lung and Blood Institute)JUPITER研究与既往他汀研究的结果一致。研究与既往他汀研究的结果一致。LDL-C下降下降幅度越大，主要心血管事件下降幅度越多。幅度越大，主要心血管事件下降幅度越多。Dr Colin Baigent(Oxford University,UK)强化他汀治疗强化他汀治疗

25、:已知已知CVD糖尿病糖尿病,1个其它个其它CVD危险因素危险因素其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史2008年年ACC/ADA共识：共识：稳定型冠心病调脂策略的新观点稳定型冠心病调脂策略的新观点JACC 2008;51(15):1512-15242008年年ACC/ADA共识共识:为防治动脉粥样为防治动脉粥样硬化硬化,理论上所有人理论上所有人LDL-C应在50mg/dL 动物和人体的饮食和药动物和人体的饮食和药物干预试验显示物干预试验显示:LDL-C降降低幅度与粥样斑块稳定和逆低幅度与粥样斑块稳定和逆转有关，这进一步支持转有关，这进一步支持LDL-C

26、“低一点，好一些低一点，好一些”的观点，的观点，特别在已明确特别在已明确CVD的患者的患者 理论上，所有人都应该理论上，所有人都应该将将LDL-C维持在维持在50mg/dL的的“新生儿新生儿”水平，以预防水平，以预防动脉粥样硬化，动脉粥样硬化，CVD患者患者也应该控制在类似低的水平也应该控制在类似低的水平。Brunzell JD,et al.J Am Coll Cardiol.2008;51(15):1512-24 2008年年1月月 荟萃分析一：他汀用于荟萃分析一：他汀用于DM荟萃分析：荟萃分析：l18686例例DM,14项他汀研究项他汀研究,随访随访3.4年年lLDL-C每降每降1mmol

27、/L,全因死亡全因死亡9%(P=0.02)血管性死亡血管性死亡13%(P=0.001)非血管性死亡无显著变化非血管性死亡无显著变化lLDL-C每降每降1mmol/L,主要血管事件主要血管事件21%心梗或冠脉死亡心梗或冠脉死亡22%冠脉血管重建冠脉血管重建25%卒中卒中21%l每治疗每治疗1000例例DM,可挽救可挽救42个生命个生命l建议：所有建议：所有DM有有CV高危患者均应使用他汀高危患者均应使用他汀 Lancet.2008 Jan 12;371(9607):117-25.(CTT)Collaborators,et al.Lancet 2008;371:11725无论有无心血管病史无论有无

28、心血管病史 DM患者均能从他汀治疗中获益患者均能从他汀治疗中获益主要心血管事件主要心血管事件事件事件%治疗组治疗组 对照组对照组糖尿病合并血管性疾病：糖尿病合并血管性疾病：冠心病冠心病 其他血管性疾病其他血管性疾病 总和总和糖尿病无血管性疾病：糖尿病无血管性疾病：高血压高血压 无高血压无高血压 总和总和所有糖尿病患者所有糖尿病患者20项他汀一级预防研究荟萃，共入选项他汀一级预防研究荟萃，共入选65261例例Mills EJ,et al.J Am Coll Cardiol.2008;52(22):1769-81 2008年年12月月 荟萃分析二：他汀一级预防荟萃分析荟萃分析二：他汀一级预防荟萃分

29、析他汀心血管病一级预防：他汀心血管病一级预防：显著降低心梗死亡率和心血管事件风险显著降低心梗死亡率和心血管事件风险Mills EJ,et al.J Am Coll Cardiol.2008;52(22):1769-81 心梗死亡率心梗死亡率卒中死亡率卒中死亡率非心血管死亡非心血管死亡主要心血管事件主要心血管事件心肌梗死心肌梗死所有卒中所有卒中血管重建术血管重建术心绞痛心绞痛总结总结:纵观纵观2008l探索动脉粥样硬化新干预手段，再次证实探索动脉粥样硬化新干预手段，再次证实:他汀是抗动脉粥样硬化的基石他汀是抗动脉粥样硬化的基石l坚持循证理念，回归干预治疗的最终目的坚持循证理念，回归干预治疗的最终

30、目的抗动脉粥样硬化，降低心血管事件抗动脉粥样硬化，降低心血管事件l阿托伐他汀是目前循证证据最充分的他汀阿托伐他汀是目前循证证据最充分的他汀 五五.关于强化治疗的几个问题关于强化治疗的几个问题什么是什么是“强化治疗强化治疗”？“强化治疗强化治疗”需要多长的时间需要多长的时间？NCEP更更新新报告报告:强化降脂目标值强化降脂目标值高危高危/极高危极高危LDL-C目标为目标为:1.82mmol/L(70mg/dl)治疗强度至少应将治疗强度至少应将LDL-C降低降低3040NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39强化降脂强化降脂=80mg立普妥立普妥强化策略强化策

31、略 达标策略达标策略关于强化治疗时间关于强化治疗时间:“由于炎症和不稳定状态会持续一由于炎症和不稳定状态会持续一段段时间时间,ACS事件发生后他汀强化治事件发生后他汀强化治疗疗应坚持应坚持2年年”-Schwartz教授，教授，MIRACL主要研究者主要研究者Schwartz et al,American Heart Journal,March 2005;377-380.长期强化治疗给病人带来更大的获益长期强化治疗给病人带来更大的获益长期强化治疗给病人带来更大的获益长期强化治疗给病人带来更大的获益LDL-C降低降低(mmol/)0.5(0.2-0.7)1.0(0.8-1.4)1.5P值值第第1-

32、2年年619330.015第第3-5年年1931500.001第第6年后年后2130520.02658项他汀临床试验项他汀临床试验(治疗者治疗者76359;安慰者安慰者71962)显示显示:LDL-C降低幅度越大降低幅度越大,时间越长时间越长,心脏事件越少心脏事件越少Law MR.BMJ,2003;326:1423英国牛津大学英国牛津大学Richard Peto教授：教授：中国农村中国农村 脂肪摄入脂肪摄入 CHO水平水平 1983年年 14.6%3.3mmol/L 1989年年 18.3%3.8mmol/L 英国英国 40.0%5.5mmol/L 美国美国 上海上海 其他证据其他证据:人类对

33、低人类对低LDL-C水平耐受良好水平耐受良好 在在0.65-1.60mmol/L,足可满足生理需要足可满足生理需要 新生儿新生儿0.8mmol/L,如此低如此低,是安全的是安全的 家族性低家族性低-脂蛋白血症脂蛋白血症:LDL-C非常低却长寿非常低却长寿 动物动物2.1mmol/L一般不发生动脉粥样硬化一般不发生动脉粥样硬化美国美国主编主编Roberts教授教授:“他汀是一类神奇的药物他汀是一类神奇的药物,其对动脉粥样其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病,对冠心病患者要充分应用这类药物对冠心病患者要充分应用这类药物”关于关于他汀类药物他汀类药物 谢谢 谢！谢！