药物效应动力学.ppt

《药物效应动力学.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物效应动力学.ppt（90页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、药物效应动力学药物效应动力学第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应药物作用（drug action）指药物对机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制。药理效应（drug effect）是原有功能的改变，是药物作用的结果，是机体反应的表现。药物作用药物作用药理效应药理效应 （因）（因）（果）（果）Act onDrugsReceptorsEnzymesTransporterset cetraNucleic acidDrug Effect药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能的药理效应是机体器官原有功能

2、水平的改变，功能的提高为提高为兴奋兴奋（excitation），兴奋进一步增强就是），兴奋进一步增强就是亢亢进进（augmentation）,功能的降低称为功能的降低称为抑制抑制（inhibition），），进一步抑制称为进一步抑制称为麻痹麻痹（paralysis）。过度的兴奋转）。过度的兴奋转入入衰竭衰竭（failure），是另外一种性质的抑制。），是另外一种性质的抑制。药物作用的基本类型药物作用的基本类型药物的局部作用指药物未吸收入血之前，在用药局药物的局部作用指药物未吸收入血之前，在用药局部呈现的作用。部呈现的作用。吸收作用指药物进入血液循环后分布到组织器官所吸收作用指药物进入血液循环后

3、分布到组织器官所产生的作用。产生的作用。局部作用和吸收作用局部作用和吸收作用l药物作用的特异性取决药物作用的特异性取决于药物的化学结构于药物的化学结构 （StructureStructureactivity activity relationshiprelationship）l药物的化学结构包括药物的化学结构包括:基本骨架、活性基团侧基本骨架、活性基团侧链长短及立体构型链长短及立体构型药物作用的特异性药物作用的特异性(specificity)药物作用特异性强药物作用特异性强药理效应选择性高药理效应选择性高例如：阿托品例如：阿托品 M M受体受体效应广泛效应广泛药物在治疗剂量时，常常只选择性地对

4、某一个或药物在治疗剂量时，常常只选择性地对某一个或几个组织器官产生明显作用，而对其他组织或器几个组织器官产生明显作用，而对其他组织或器官不发生作用或作用不明显，这被称为选择作用。官不发生作用或作用不明显，这被称为选择作用。选择作用是由于药物对组织器官的亲和力不同，或者组织器官对药物的敏感性不同导致的。药物的副作用是由于药物作用的选择性低造成的。药理效应的选择性药理效应的选择性（药物作用的选择性）（药物作用的选择性）选择作用（选择作用（selectivity）1.1.二、治疗效果（二、治疗效果（therapeutic effecttherapeutic effect）2.2.根据药物的治疗效果可

5、分为：根据药物的治疗效果可分为：(1)对因治疗（etiological treatment）：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病的称为对因治疗或治本。(2)对症治疗(symptomatic treatment)：用药目的在于改善疾病的症状，称为对症治疗或治标。对症治疗不能根除病因，但在诊断不明或病因对症治疗不能根除病因，但在诊断不明或病因暂时不清时，无法根治的疾病，对症治疗却是必不暂时不清时，无法根治的疾病，对症治疗却是必不可少的。有时对症治疗比对因治疗更为迫切，如某可少的。有时对症治疗比对因治疗更为迫切，如某些重、危、急症：高热、惊厥、剧痛、休克些重、危、急症：高热、惊厥、剧痛、休克

6、、心跳、心跳骤停骤停等。等。(3)补充治疗替代治疗：补充治疗替代治疗：用药目的在于补充营养物质或内源性活用药目的在于补充营养物质或内源性活性物质（如激素）等的不足，可部分地起性物质（如激素）等的不足，可部分地起到对因治疗的作用，但应注意解决引起该到对因治疗的作用，但应注意解决引起该物质缺乏的病因。物质缺乏的病因。药物作用的两重性药物作用的两重性 治疗作用治疗作用*（therapeutic action）：凡是能达到）：凡是能达到防治效果的作用。防治效果的作用。不良反应不良反应*（adverse reaction）：由于药物的）：由于药物的选择性是相对的，有些药物有多方面的作用，选择性是相对的，

7、有些药物有多方面的作用，与治疗目的无关的并给病人带来不适或痛苦的与治疗目的无关的并给病人带来不适或痛苦的反应，统称为不良反应。（不良事件反应，统称为不良反应。（不良事件 adverse event/不良效应不良效应 adverse effect）三、不良反应三、不良反应不良反应不良反应*定义定义（adverse reaction）(一一)定义：由于药物的选择性是相对的，凡不符合用药目定义：由于药物的选择性是相对的，凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。反应。(二二)特点：特点：总称总称，多数不良反应是药物固有效应的延

8、伸，多数不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以预知的，但不一定可以避免；在一般情况下是可以预知的，但不一定可以避免；少数少数严重的反应较难恢复，且可引起机体病理性改变，严重的反应较难恢复，且可引起机体病理性改变，称为称为药源性疾病（药源性疾病（drug induced disease）例如：庆大霉素引起耳聋等。例如：庆大霉素引起耳聋等。2.不良反应分类不良反应分类*v副反应副反应*(side reaction/effect)v毒性反应毒性反应*(toxic reaction)v后遗效应后遗效应*(residual effect)v停药反应停药反应(withdrawal reactio

9、n)v变态反应变态反应(allergic reaction)v特异质反应特异质反应(idiosyncrasy)v继发性反应继发性反应*（secondary reaction）1.副反应副反应*（side reaction）：）：指药物在指药物在治疗剂量治疗剂量时，出现的和治疗目的无关时，出现的和治疗目的无关的不适反应。主要因为药物作用选择性低，作用较广，的不适反应。主要因为药物作用选择性低，作用较广，涉及多个效应器官而引起。涉及多个效应器官而引起。特点：特点：o药物本身所固有的药物本身所固有的;o 在在常用剂量常用剂量下产生的下产生的;c.可以预知，可以预知，难以避免难以避免但可设法纠正但可设

10、法纠正;d.一般较轻微，且多数是可以恢复的功能变化一般较轻微，且多数是可以恢复的功能变化;e.有时副作用和治疗作用之间可相互转变有时副作用和治疗作用之间可相互转变.当药物的某当药物的某 一效应作为治疗目的时，其他效应就一效应作为治疗目的时，其他效应就成为副作用。如：阿托品在用于解除胃肠痉挛时扩瞳，加成为副作用。如：阿托品在用于解除胃肠痉挛时扩瞳，加快心率等作用。快心率等作用。2.毒性反应毒性反应*（toxic reaction）：）：药物药物剂量过大剂量过大或或蓄积过多蓄积过多时引起的不良反应。时引起的不良反应。特点：特点：a.一般比较严重一般比较严重 b.可以预知，也可以避免可以预知，也可以

11、避免急性毒性急性毒性*：毒性反应可因药物过量而立即发生者毒性反应可因药物过量而立即发生者称为急性毒性（称为急性毒性（acute toxicity）7天天（7天，天，1个月个月12个月个月24个月个月）慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌系统等功能。慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌系统等功能。1.三致反应三致反应*2.致癌致癌(carcinogenesis)、致畸胎致畸胎(teratogenesis)、致突变致突变(mutagenesis）属于慢性毒性范畴，三属于慢性毒性范畴，三致反应是新药进入临床前所必需进行检测的致反应是新药进入临床前所必需进行检测的长期毒性。长期毒性。畸胎反应停所致海豹儿

12、3.后遗效应（后遗效应（residual effect）：）：指停药后血浆中药物浓度已降至阈浓度以下指停药后血浆中药物浓度已降至阈浓度以下残存的残存的药理效应。药理效应。有时后遗效应非常短暂，如服用长效巴比妥类催眠药后，有时后遗效应非常短暂，如服用长效巴比妥类催眠药后，次晨仍有次晨仍有“宿醉宿醉”现象；现象；有时后遗效应也可能较持久，如长期应用肾上腺皮质激有时后遗效应也可能较持久，如长期应用肾上腺皮质激素，由于其对垂体前叶的负反馈作用引起肾上腺皮质素，由于其对垂体前叶的负反馈作用引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药后，肾上腺皮质功能低下，数月内难萎缩，一旦停药后，肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。以

13、恢复。tCMTCMEC毒性反应副反应后遗效应1.4.停药反应停药反应(withdrawal reaction）2.长期用药长期用药突然停药突然停药后原有疾病的加剧后原有疾病的加剧反应，又称反跳反应（反应，又称反跳反应（rebound reaction）。）。3.如长期服用可乐定降血压，停药次日血压如长期服用可乐定降血压，停药次日血压将明显回升。将明显回升。5.变态反应变态反应（allergic reaction）非肽类非肽类药物药物作为半抗原与机体蛋白结合为作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过接触抗原后，经过接触10天左右的敏感化过程天左右的敏感化过程而发生的免疫反应，也称为过敏反应。而发生

14、的免疫反应，也称为过敏反应。可引起生理功能障碍或组织损伤。可引起生理功能障碍或组织损伤。反应严反应严重程度与剂量不成比例。重程度与剂量不成比例。如：青霉素导致的如：青霉素导致的型变态反应型变态反应 6.特异质反应（特异质反应（idiosyncrasy）少数特异质病人对某些药物反应特别少数特异质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，药物固有药理作用基本一致，反应严重程反应严重程度与剂量成比例度与剂量成比例。现在知道这是一类。现在知道这是一类先天先天遗传异常遗传异常所致的反应。所致的反应。例如：骨骼肌松驰药琥珀胆碱（

15、司可林）例如：骨骼肌松驰药琥珀胆碱（司可林）发生的特异质反应（肌松作用延长）是由发生的特异质反应（肌松作用延长）是由于先天性血浆胆碱酯酶缺失所致。于先天性血浆胆碱酯酶缺失所致。7.7.继发性反应继发性反应（secondary reactionsecondary reaction）由于药物治疗作用引起的不良后果称为继由于药物治疗作用引起的不良后果称为继发反应，又称治疗矛盾。发反应，又称治疗矛盾。如：四环素引起的二重感染如：四环素引起的二重感染第二节第二节 药物剂量效应关系药物剂量效应关系（量效关系）（量效关系）Dose-effect Relationship量效关系量效关系*（dose-effe

16、ct relationshipdose-effect relationship）定义：在一定剂量范围内，同一药物的剂量（或浓定义：在一定剂量范围内，同一药物的剂量（或浓度）增加或减少时，药物效应也相应增加或减少。度）增加或减少时，药物效应也相应增加或减少。量效曲线量效曲线 如以药理效应为纵坐标，以药物的剂量如以药理效应为纵坐标，以药物的剂量D或或 浓度浓度C为横坐标，即量效曲线。为横坐标，即量效曲线。E(%)EmaxKDC050100102030 如将如将D 或或 C与与 E 用对数用对数值作图，则曲线呈典型的对称值作图，则曲线呈典型的对称S型曲线。量效关系可用量效型曲线。量效关系可用量效曲线

17、表示，由于所观察的药理曲线表示，由于所观察的药理效应指标不同，可分为量反应效应指标不同，可分为量反应*(graded response)和和质反应质反应*(all-or-none response/quantal response)。CE(%)300.150100EC501.0101.量反应量反应*（graded response）药理效应的强弱有的是药理效应的强弱有的是连续连续增减的量增减的量变，可用变，可用具体数量具体数量或或最大反应的百分率最大反应的百分率表示，表示，称为量反应。称为量反应。例如心动频率、血压的升降、平滑肌的收缩等例如心动频率、血压的升降、平滑肌的收缩等等，其量效曲线称等

18、，其量效曲线称“量反应量反应”量效曲线。量效曲线。量效曲线为一先陡后平的直方双曲线，随剂量量效曲线为一先陡后平的直方双曲线，随剂量or浓度浓度的增加，效应相应增强，直到达到的增加，效应相应增强，直到达到最大效应最大效应*（maximal effect,Emax），此时如增加剂量），此时如增加剂量D 或或 浓度浓度C，效应不再，效应不再增强，反而会出现毒性反应，这一最大效应，称为增强，反而会出现毒性反应，这一最大效应，称为效能效能*（efficacy）。）。Emax代表药物效能的高低，它取决于药物代表药物效能的高低，它取决于药物本身的内在活性和药理作用的特点，同时也受药物其它性本身的内在活性和药

19、理作用的特点，同时也受药物其它性质的影响，如药物的不良反应常限制了药物的用药剂量及质的影响，如药物的不良反应常限制了药物的用药剂量及临床应用。临床应用。半数最大效应浓度半数最大效应浓度*EC50：指能引起：指能引起50%最大效应的浓最大效应的浓度。度。药物的效价强度药物的效价强度*（potency）：）：指能引起等效反应（一般采用指能引起等效反应（一般采用50%效应量）效应量）的相对浓度或的相对浓度或 剂量，反映药物与受体的剂量，反映药物与受体的亲和力，其亲和力，其值越小值越小则效价越大。则效价越大。量效曲线中段斜率较陡的提示药效较量效曲线中段斜率较陡的提示药效较激烈，较平坦的提示药效较温和。

20、激烈，较平坦的提示药效较温和。各种利尿药的效价强度及最大效应比较各种利尿药的效价强度及最大效应比较剂量（mg)每日排钠量（mmol)1000502001500.113100.330100环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪EmaxEmaxKDKDKDC效能(efficacy)环戊噻嗪=氢氯噻嗪=氯噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪2.2.质反应质反应 有些药理效应只能用有些药理效应只能用全或无全或无，阳性或阴性阳性或阴性表示，这表示，这种反应称种反应称质反应质反应。如观察动物的死亡与生存，抽搐与否，麻痹与否，必须如观察动物的死亡与生存，抽搐与否，麻痹与否，必须用多个动物或多个实验标本进行实验，观察反应的阳性用多

21、个动物或多个实验标本进行实验，观察反应的阳性率来表示其效应。率来表示其效应。用累加阳性率与对数剂量（或浓度）作图也呈典型对称用累加阳性率与对数剂量（或浓度）作图也呈典型对称S型的质反应的型的质反应的量效曲线量效曲线。该曲线的中段斜率最大，约。该曲线的中段斜率最大，约50%反应处接近一直线，表示药物剂量稍有增减，效应反应处接近一直线，表示药物剂量稍有增减，效应的变化就很大，而这一处的剂量也就是的变化就很大，而这一处的剂量也就是能使样本中有半能使样本中有半数个体可以出现某一效应的剂量数个体可以出现某一效应的剂量，通常称为，通常称为半数有效量半数有效量*ED50；半数致死量半数致死量 LD50；半数

22、中毒量半数中毒量 TD50。质反应质反应曲线斜率较陡的还提示实验个体差异小。曲线斜率较陡的还提示实验个体差异小。E(%)050100105720mg/L累加反应率累加反应率区段反区段反应率应率C3.3.评价药物安全性指标评价药物安全性指标 每个药物的作用都有两重性，纵坐标每个药物的作用都有两重性，纵坐标上药理效应可以是治疗作用，也可以是毒上药理效应可以是治疗作用，也可以是毒性作用。性作用。治疗指数治疗指数（therapeutic index，TI）用以表示药物的安全性用以表示药物的安全性 TI=LD50/ED50 （LC50/EC50）TI值值较大为好较大为好，如，如TI=4的药物相对较的药物

23、相对较TI=2的的药物安全。药物安全。安全范围、可靠安全系数来评价药物的安全性，比安全范围、可靠安全系数来评价药物的安全性，比TITI更更佳佳 安全范围安全范围：LDLD5 5 ED ED9595 之间的距离，值越大越安全。之间的距离，值越大越安全。安全指数安全指数：LDLD5 5/ED/ED9595安全界限：安全界限：(LDLD1 1-LD-LD9999)/ED)/ED9999100%100%可靠安全系数可靠安全系数=LD=LD1 1/ED/ED99 99 1 1 说明药物安全性较大说明药物安全性较大 1 1 说明有效量和致死量仍有重叠，是不安全的说明有效量和致死量仍有重叠，是不安全的ED5

24、0LD50对数剂量对数剂量有效有效毒性毒性反应反应509950A A B B 效应效应 第三节第三节 药物与受体药物与受体药物作用机制药物作用机制v是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。大多数药物的作用来自于药物与机体生物大分子大多数药物的作用来自于药物与机体生物大分子之间的相互作用，引起机体生理生化功能改变。之间的相互作用，引起机体生理生化功能改变。v药物机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、载体药物机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、载体免疫系统、基因等。此外有些药物通过其理化作免疫系统、基因等。此外有些药物通过其理化作用或者补充机体缺乏的物质发挥作

25、用。用或者补充机体缺乏的物质发挥作用。受体受体*（receptor）：是机体细胞在进化过程中形）：是机体细胞在进化过程中形成的，存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的一成的，存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的一类介导细胞信号转导的功能类介导细胞信号转导的功能蛋白质蛋白质，能，能识别识别周围周围环境中某种微量化学物质，首先与之环境中某种微量化学物质，首先与之结合结合，并通，并通过中介的信息放大系统，过中介的信息放大系统，触发触发后续的生理反应或后续的生理反应或药理效应。（配体药理效应。（配体*）一、受体的概念和特性一、受体的概念和特性 受点*(receptor site）受体可由一个或几个亚基组成，

26、具有严格的立体专一性，其分子上只有某些活性基因能准确识别并与药物结合，这些活性基团称为受点。配体配体*（ligandligand）：）：是指与受体特异性相结合的物质，也称第是指与受体特异性相结合的物质，也称第一信使。如内源性神经递质、激素、自体活一信使。如内源性神经递质、激素、自体活性物质，也可以是外源性药物性物质，也可以是外源性药物 受体受体配体的结合，是生命活动中的一配体的结合，是生命活动中的一种耦合。种耦合。受体含量受体含量受体分子在细胞含量极微，受体分子在细胞含量极微，1mg组织一般只含组织一般只含10fmol左右。左右。受体应具备的特征受体应具备的特征v灵敏性灵敏性 sensitiv

27、ity：依靠信号的级联放大：依靠信号的级联放大v特异性特异性 specificity:化学结构和旋光性化学结构和旋光性v饱和性饱和性 saturability：量效关系曲线存在饱和：量效关系曲线存在饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象。性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象。v可逆性可逆性 reversibility：R+Ligand 结合是结合是可逆的、可竞争可逆的、可竞争v多样性多样性 multiple-variation：同一受体分布到：同一受体分布到不同的细胞产生不同效应不同的细胞产生不同效应二、受体与药物的相互二、受体与药物的相互作用作用 药物和受体的结合：药物和受体的结合

28、：绝大多数配体（包括药物）和受体的结合是化绝大多数配体（包括药物）和受体的结合是化学力的结合，可能通过分子间力、离子键、氢键等学力的结合，可能通过分子间力、离子键、氢键等形式结合，这种结合是形式结合，这种结合是可逆的可逆的，而少数是通过共价，而少数是通过共价键结合，这种结合则难以逆转。药物和受体的结合键结合，这种结合则难以逆转。药物和受体的结合形式取决于药物的化学结构和由此产生的对受体的形式取决于药物的化学结构和由此产生的对受体的亲和力亲和力*（affinity），），即药物和受体相结合的能即药物和受体相结合的能力。力。占领学说占领学说 速率学说速率学说 二态学说二态学说 学说是对学说是对的补

29、充的补充药物受体相互作用的学说：占领学说的要点：v受体必须与药物受体必须与药物结合（占领）结合（占领）才能活化才能活化v药理效应药理效应的大小与药物的大小与药物占领受体的数目占领受体的数目成成正比正比，药物占领受体的数量与受体周围药物浓度及单位药物占领受体的数量与受体周围药物浓度及单位容积内受体数有关，并符合化学反应的质量作用容积内受体数有关，并符合化学反应的质量作用定律。定律。KD 是解离常数解离常数表示药物与受体结合的能力即药物对R的亲和力（affinity),单位为M。意义：引起最大效应一半时（即50%受体被占领）所需要的药物剂量。KD越大时，药物与受体的亲和力越小，两者成反比。KD 是

30、解离常数解离常数 pD2=-logKD 其值不必用摩尔浓度单位，与亲和力成正比亲和力指数亲和力指数 pD2占领学说并不完善：占领学说并不完善：v它不能解释有的药物占领了受体，但不产生效应它不能解释有的药物占领了受体，但不产生效应的问题的问题v 有的药物在产生最大效应时，常有有的药物在产生最大效应时，常有95%99%的受体未被占领，这些的受体未被占领，这些R称为闲置称为闲置R或称储备或称储备RE Emax=对占领学说的补充：药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，而药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，而且还要有内在活性（且还要有内在活性（intrinsic activity)。所谓所谓内在活性就

31、是药物与受体结合后产生效应的能力，内在活性就是药物与受体结合后产生效应的能力，通常通常0 1。占领学说应补充这一参数，即占领学说应补充这一参数，即DR RT 当两药当两药亲和力亲和力相等时，其效应强度相等时，其效应强度取决于取决于内在活性内在活性的强弱的强弱abc50E（%）logC-pD2pD2相等，相等，Emax不等不等 当两药内在活性相等时，其效应强度取决于亲和力大小xyz50E（%）logC-pD2ypD2不等不等Emax相等，相等，-pD2x-pD2z 仅有亲和力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合，但不能激动R，故不能产生效应v激动药（激动药（agonist）：）：既有亲和力又有内

32、在活性的药物，它们能与受体结合并激既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体，而产生效应。按内在活性大小可分为：动受体，而产生效应。按内在活性大小可分为：亲和力亲和力 内在活性内在活性 药理效应药理效应 完全完全激动药激动药 较强较强 强强 =1 较强较强 部分部分激动药激动药 较强较强 较弱较弱 1 较弱较弱三、作用于受体的药物分类三、作用于受体的药物分类1.1.拮抗药（拮抗药（antagonistantagonist）：）：2.能阻断受体活性的配体称为拮抗药，它能与R结合，具有较强的亲和力而无内在活性（=0）。3.它们本身不产生作用，但可拮抗激动药的效应。竞争性拮抗药：竞争性

33、拮抗药：与激动药合用时，能与激动药互相竞争与激动药合用时，能与激动药互相竞争与受体结合，这种结合是可逆的，其效应与受体结合，这种结合是可逆的，其效应取决于二者的浓度和亲和力，由于两者相取决于二者的浓度和亲和力，由于两者相互竞争互竞争R,所以所以降低激动药亲和力降低激动药亲和力，但不但不降低内在活性降低内在活性，故可使激动药的量效曲线，故可使激动药的量效曲线平行右移平行右移，但最大效能不变。可用拮抗参，但最大效能不变。可用拮抗参数（数（pA2）表示竞争性拮抗药的作用强度。）表示竞争性拮抗药的作用强度。当激动药与拮抗药并用时，A2浓度浓度的拮抗药即使加倍浓度加倍浓度的激动药仅引起原浓度激动药的反应

34、水平，此时该拮抗药摩尔浓度的负对数值即为该拮抗药摩尔浓度的负对数值即为 pA2。pA2越大，拮抗作用越强；pA2：竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药：非竞争性拮抗药：与激动药并用时，不是与激动药竞争相同的与激动药并用时，不是与激动药竞争相同的受体，而是妨碍激动剂和相应受体的结合受体，而是妨碍激动剂和相应受体的结合（结合）；另一类非竞争性拮抗药可阻断（结合）；另一类非竞争性拮抗药可阻断受体后某一中介反应环节，而使受体受体后某一中介反应环节，而使受体功功能容量减少（效应），这两种情况均能使能容量减少（效应），这两种情况均能使激动药的量效曲线右移，而且使量效曲线激动

35、药的量效曲线右移，而且使量效曲线高度下降，即最大效能降低。高度下降，即最大效能降低。二态模型学说二态模型学说v受体蛋白的互变的构型状态受体蛋白的互变的构型状态RiDRaDRiRa完全激动剂部分激动剂拮抗剂反向激动剂1.根据受体蛋白结构，信息转导过程，效应性质，受体位置等特点，受体大致可分为下列4类：2.1.G蛋白偶联受体：这是一个最庞大的受体家族，Ad、DA、5-HT、M-胆碱R都属于这类R，均可通过第二信使分子，才能产生级联反应，从而产生生物效应。四、受体的类型和受体的调节四、受体的类型和受体的调节G蛋白偶联受体蛋白偶联受体2.2.门控离子通道型受体门控离子通道型受体：N-N-胆碱受体、兴奋

36、性氨基酸受体、胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）受体、酪）受体、酪氨酸受体等属于这类受体。氨酸受体等属于这类受体。N胆碱受体3.3.具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体胰岛素受体、表皮生长因子（胰岛素受体、表皮生长因子（EGFEGF）、成纤）、成纤维细胞生长因子（维细胞生长因子（FGFFGF）及某些淋巴因子）及某些淋巴因子的的R R均属于此类。均属于此类。4.细胞内受体：甾体激素受体存在于细胞质内，甲状腺受体存在于细胞核内 第二信使第二信使 受体在识别相应配体或药物并与之结合后，受体在识别相应配体或药物并与之结合后，主要是通过膜上的主要是通过膜上的

37、G蛋白偶联激活同样处于膜上的蛋白偶联激活同样处于膜上的酶或离子通道，需要通过细胞内的第二信使将获得酶或离子通道，需要通过细胞内的第二信使将获得的信息增强，分化，整合并传递给效应器官，最终的信息增强，分化，整合并传递给效应器官，最终才能产生特定的生理功能或药理效应。才能产生特定的生理功能或药理效应。1.环磷腺苷（环磷腺苷（cAMP）2.环磷鸟苷（环磷鸟苷（cGMP）3.磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇（PI）4.Ca2+5.NODRD-RG-ProteinACcAMPPKAGCPLA2cGMPAAPLCDAGIP3PKCPGsPKCCa2+effectGDPGDPGTPGTPasePiGDPG蛋白作用蛋白

38、作用示意图示意图Mg+GTPA效应物效应物效应物效应物效应物效应物激动药激动药AA受体受体GTP效应物效应物 （二）受体的调节 受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而是经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量、亲和力及效应强度经常受到各种生理及药理因素的影响。受体的调节受体的调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素，是维持机体内环境稳定的一个重要因素，其方式有：其方式有：1.受体脱敏（受体脱敏（receptor desensitization)在在长期使用一种激动药长期使用一种激动药后，组织或细胞对激后，组织或细胞对激动药的动药的敏感性或反应性下降的现象敏感性或反应性下降的现象。激动药特

39、异性脱敏激动药特异性脱敏（agonist-specific desensifization）激动药非特异性脱敏激动药非特异性脱敏（agonist-nonspecific desenifization）2.受体增敏受体增敏（receptor hypersensitization）与受体脱敏相反的一种现象，可因受与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水平降低或体激动药水平降低或长期应用拮抗药长期应用拮抗药而造而造成。若受体脱敏和增敏只涉及受体密度的成。若受体脱敏和增敏只涉及受体密度的变化则分别称之为向下调节和向上调节。变化则分别称之为向下调节和向上调节。向下调节（向下调节（down-regula

40、tion）：）：具有酪氨酸激酶活性的受体，可被细具有酪氨酸激酶活性的受体，可被细胞吞饮而数目减少，这一现象称为向下调胞吞饮而数目减少，这一现象称为向下调节。节。向上调节（向上调节（up-regulation）：）：在连续应用拮抗药后受体数目增加或在连续应用拮抗药后受体数目增加或反应增强，称为向上调节。如长期应用肾反应增强，称为向上调节。如长期应用肾上腺素能受体拮抗药普奈洛尔时，由于受上腺素能受体拮抗药普奈洛尔时，由于受体向上调节，如突然停药可致体向上调节，如突然停药可致“反跳反跳”现象，现象，这是由于这是由于-R 的敏感性比正常增高所致。的敏感性比正常增高所致。信信号号传传导导受体向受体向下下

41、调节调节受体向受体向上上调节调节HIMEDLOW拮抗剂拮抗剂激动剂激动剂2.同种调节和异种调节同种调节和异种调节v同种调节（同种调节（homospecific regulation）如普）如普萘洛尔对萘洛尔对-受体受体v异种调节（异种调节（heterospecific regulation）如）如甲状腺激素对甲状腺激素对-受体受体第四章第四章 影响药物效应的因素影响药物效应的因素v影响作用部位的浓度影响作用部位的浓度药物代谢动力学差异药物代谢动力学差异v影响反应性影响反应性药物效应动力学差异药物效应动力学差异第一节第一节 药物因素药物因素v药物制剂和给药途径：药物制剂和给药途径：1、剂型：水溶

42、液和片剂；、剂型：水溶液和片剂；2、给药途径：注射和口服；硫酸镁、给药途径：注射和口服；硫酸镁3、制备工艺和原辅料：地高辛、制备工艺和原辅料：地高辛第一节第一节 药物因素药物因素v药物相互作用：药物相互作用：drug interaction 两种或者两两种或者两种以上药物同时或者序贯应用时，药物之间的相种以上药物同时或者序贯应用时，药物之间的相互影响和干扰可以改变药物的体内过程（吸收、互影响和干扰可以改变药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）及机体对药物的反应性，从分布、代谢和排泄）及机体对药物的反应性，从而使药物的药理效应或毒性发生变化。（药代、而使药物的药理效应或毒性发生变化。（药代、药

43、效）药效）第一节第一节 药物因素药物因素v药物相互作用药物相互作用1.1、药效学的相互作用、药效学的相互作用2.2、药代学的相互作用、药代学的相互作用第二节第二节 机体因素机体因素v年龄年龄v性别性别v遗传因素（遗传因素（1）遗传多态性（）遗传多态性（2）药物反应种族差）药物反应种族差异异v特异质反应（特异质反应（G-6-PD）缺乏）缺乏v疾病状态疾病状态v心理因素心理因素安慰剂效应：安慰剂（安慰剂效应：安慰剂（placebo）一般指由本身没有特殊药理活性的中性物质如乳一般指由本身没有特殊药理活性的中性物质如乳糖、淀粉等制成的外形似药的制剂。安慰剂产生糖、淀粉等制成的外形似药的制剂。安慰剂产生

44、的效应称为安慰剂效应。的效应称为安慰剂效应。v长期用药引起的机体反应性变化长期用药引起的机体反应性变化v耐受性和耐药性：耐受耐受性和耐药性：耐受tolerance性是机体连续多次用药性是机体连续多次用药后反应性降低，要达到原来的反应必须增加剂量。耐受性后反应性降低，要达到原来的反应必须增加剂量。耐受性在停药后可消失。耐药性在停药后可消失。耐药性drug resistance是指病原体是指病原体或者肿瘤细胞对反复应用的化疗药物的敏感性降低也称抗或者肿瘤细胞对反复应用的化疗药物的敏感性降低也称抗药性。药性。v依赖性和停药症状或停药综合症：依赖性依赖性和停药症状或停药综合症：依赖性dependence 是在长期应用某种药物后，机体是在长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的或者精神的依赖和需对这种药物产生了生理性的或者精神的依赖和需求。分为生理依赖性和精神依赖性。求。分为生理依赖性和精神依赖性。