药物与人类讲义.ppt

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1、第三章第三章抗生素的合理使用抗生素的合理使用第三章第三章 抗生素的合理使用抗生素的合理使用 学习目标：学习目标：u了解了解抗生素的概念和种类抗生素的概念和种类u掌握掌握抗生素的合理使用原则抗生素的合理使用原则细菌为何细菌为何“超级超级”-抗生素滥用的背后抗生素滥用的背后 2010年，一种可抗绝大多数抗生素的耐药性超级细年，一种可抗绝大多数抗生素的耐药性超级细菌菌NDM-1在英美印度等国家小规模爆发，这种细菌其实在英美印度等国家小规模爆发，这种细菌其实是一种特殊的酶，它能够进入大多数细菌的是一种特殊的酶，它能够进入大多数细菌的DNA线粒体中线粒体中存活，从而使细菌产生广泛的耐药性，因这种细菌最初

2、是存活，从而使细菌产生广泛的耐药性，因这种细菌最初是在前往印度进行医疗旅行的整容者和外科手术者身上发现，在前往印度进行医疗旅行的整容者和外科手术者身上发现，又被西方媒体称为又被西方媒体称为“新德里新德里”细菌。其实耐药型的细菌并细菌。其实耐药型的细菌并非新事物，它们一直存在并且随着人类滥用抗生素而进化非新事物，它们一直存在并且随着人类滥用抗生素而进化出强大耐药性，在这场特殊博弈中，人类是超级细菌的幕出强大耐药性，在这场特殊博弈中，人类是超级细菌的幕后推手。后推手。超级细菌超级细菌是一种耐药性是一种耐药性细菌细菌。这种超级病菌能在人。这种超级病菌能在人身上造成浓疮和毒疱，甚至逐渐让人的肌肉坏死。

3、更可怕身上造成浓疮和毒疱，甚至逐渐让人的肌肉坏死。更可怕的是，的是，抗生素抗生素药物对它不起作用，病人会因为感染而引起药物对它不起作用，病人会因为感染而引起可怕的炎症，可怕的炎症，高烧高烧、痉挛痉挛、昏迷昏迷直到最后直到最后死亡死亡。这种病菌。这种病菌的可怕之处并不在于它对人的杀伤力，而是它对普通杀菌的可怕之处并不在于它对人的杀伤力，而是它对普通杀菌药物药物-抗生素的抵抗能力，对这种病菌，人们几乎无药抗生素的抵抗能力，对这种病菌，人们几乎无药可用。可用。2010年，英国媒体爆出：南亚发现新型超级病菌年，英国媒体爆出：南亚发现新型超级病菌NDM-1，抗药性极强可全球蔓延。，抗药性极强可全球蔓延。

4、超级细菌其实并不是一个细菌的名称，而是一类细菌超级细菌其实并不是一个细菌的名称，而是一类细菌的名称，这一类细菌的共性是对几乎所有的抗生素都有强的名称，这一类细菌的共性是对几乎所有的抗生素都有强劲的耐药性。随着时间的推移，超级细菌的名单越来越长，劲的耐药性。随着时间的推移，超级细菌的名单越来越长，包括产超广谱酶大肠埃细菌、多重耐药铜绿假单细胞菌、包括产超广谱酶大肠埃细菌、多重耐药铜绿假单细胞菌、多重耐药结核杆菌、泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌等。多重耐药结核杆菌、泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌等。金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌是最著名的超级细菌。是最著名的超级细菌。超级细菌中最著名的是一种耐甲氧西

5、林超级细菌中最著名的是一种耐甲氧西林金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌（简称（简称MRSA），），MRSA现在极其常见，可引起皮肤、肺部、血液和关节的现在极其常见，可引起皮肤、肺部、血液和关节的感染，当年弗莱明偶然发现青霉素时，用来对付的正是这种细菌。感染，当年弗莱明偶然发现青霉素时，用来对付的正是这种细菌。但随着抗生素的普及，某些金黄色葡萄球菌开始出现抵抗力，产生但随着抗生素的普及，某些金黄色葡萄球菌开始出现抵抗力，产生青霉素酶破坏青霉素的药力。青霉素酶破坏青霉素的药力。MRSA的耐药性发展非常迅速，在的耐药性发展非常迅速，在1959年西方科学家用一种半合成青霉素（即甲氯西林）杀死耐药的年西方科学

6、家用一种半合成青霉素（即甲氯西林）杀死耐药的金黄色葡萄球菌之后仅隔两年在英国就出现了耐甲氯西林金黄色葡金黄色葡萄球菌之后仅隔两年在英国就出现了耐甲氯西林金黄色葡萄球菌，而到了上世纪萄球菌，而到了上世纪80年代后期，年代后期，MRSA已经成为全球发生率最已经成为全球发生率最高的医院内感染病原菌之一（也被列为世界三大最难解决的感染性高的医院内感染病原菌之一（也被列为世界三大最难解决的感染性疾病首位），在全球范围内目前被证实对疾病首位），在全球范围内目前被证实对MRSA还有效的只有还有效的只有万古万古霉素。霉素。最新出现的超级细菌叫最新出现的超级细菌叫NDM-1英国卡迪夫大学、英国健康保护署和印度马

7、德拉斯大学的英国卡迪夫大学、英国健康保护署和印度马德拉斯大学的医学研究机构在一些曾去印度接受过外科手术的病人身上发现医学研究机构在一些曾去印度接受过外科手术的病人身上发现一种特殊的细菌。发表在医学专业杂志针刺上的文章指出，一种特殊的细菌。发表在医学专业杂志针刺上的文章指出，这种细菌名为这种细菌名为新德里金属新德里金属内酰胺酶内酰胺酶-1(NewDelhimetallo-lactamase1，简称，简称NDM-1)，这种细菌含有一种罕见酶，这种细菌含有一种罕见酶，它能存在于大肠杆菌的它能存在于大肠杆菌的DNA中从而使其产生广泛的抗药性，人中从而使其产生广泛的抗药性，人被感染后很难治愈甚至死亡。被

8、感染后很难治愈甚至死亡。NDM-1的复制能力很强，传播速的复制能力很强，传播速度快且容易出现基因突变，在现在滥用抗生素的情况下，是非度快且容易出现基因突变，在现在滥用抗生素的情况下，是非常危险的一种超级细菌。常危险的一种超级细菌。显微镜下的超级病菌显微镜下的超级病菌从从传播途径传播途径来说，来说，“超级细菌超级细菌”属于接触性属于接触性传播，来势没有传播，来势没有“非典非典”凶猛。之前报道过的感凶猛。之前报道过的感染人群都去过印度。所以，只要留意近期少接触染人群都去过印度。所以，只要留意近期少接触往来印度的人，勤洗手，多消毒，没有必要过度往来印度的人，勤洗手，多消毒，没有必要过度恐慌。恐慌。医

9、疗机构要控制院内交叉感染，加强消毒，控医疗机构要控制院内交叉感染，加强消毒，控制耐药细菌的传播。制耐药细菌的传播。“超级细菌超级细菌”的出现是滥用抗生素造成的的出现是滥用抗生素造成的人类在数十年中一直在不断地去发现、研制各种新人类在数十年中一直在不断地去发现、研制各种新的抗感染药物，一个新型抗生素从研发到上市需要花费的抗感染药物，一个新型抗生素从研发到上市需要花费数十亿人民币，花费数十亿人民币，花费10余年时间。抗生素的滥用无疑加余年时间。抗生素的滥用无疑加速了这些人类辛辛苦苦研制出的有效药物。在这场人与速了这些人类辛辛苦苦研制出的有效药物。在这场人与耐药菌的竞争中，最终胜出的有可能是细菌。细

10、菌是单耐药菌的竞争中，最终胜出的有可能是细菌。细菌是单细胞生物，因为数量巨大，繁殖能力强，适应自然环境细胞生物，因为数量巨大，繁殖能力强，适应自然环境的能力比人要强。的能力比人要强。不管医生还是患者和家属，对待感染性疾病都需要不管医生还是患者和家属，对待感染性疾病都需要一种平和心态，多一些宽容，一种平和心态，多一些宽容，“病来如山倒，病去如抽病来如山倒，病去如抽丝丝”，抗生素绝对不是，抗生素绝对不是“灵丹妙药灵丹妙药”，不能期待一次点，不能期待一次点滴就滴就“药到病除药到病除”。在抗生素的使用上，也要有平和的。在抗生素的使用上，也要有平和的心态，更需要宽容，给抗生素心态，更需要宽容，给抗生素“

11、减负减负”，如果不是细菌，如果不是细菌感染，就可以不用抗生素，更不能片面追求高级抗生素。感染，就可以不用抗生素，更不能片面追求高级抗生素。新华网北京月日电：新华网北京月日电：“超级细菌超级细菌”威胁人类，再次将人们的目光引向抗生素滥用问威胁人类，再次将人们的目光引向抗生素滥用问题。日，中国疾病预防控制中心提示公众慎题。日，中国疾病预防控制中心提示公众慎用抗生素，对抗生素使用要坚持不随意买药、不用抗生素，对抗生素使用要坚持不随意买药、不自行选药、不任意服药、不随便停药的自行选药、不任意服药、不随便停药的“四不四不”原则。原则。合理使用抗生素迫在眉睫合理使用抗生素迫在眉睫一、概念一、概念（一）常用

12、术语（一）常用术语n1.抑菌药抑菌药（bacteriostatic drugs）n2.杀菌药杀菌药（bactericidal drugs）n3.抗菌谱抗菌谱（antibacterial spectrum）n4.抗菌活性抗菌活性（antibacterial activity）n5.细菌耐药性细菌耐药性（bacterial resistance）n6.抗生素后效应抗生素后效应（post antibiotic effect）1.抑菌药抑菌药（bacteriostatic drugs）指某种或某一类抗菌药物仅具有抑制病原菌生指某种或某一类抗菌药物仅具有抑制病原菌生长繁殖的能力而无杀灭作用，如四环素类、

13、大环内长繁殖的能力而无杀灭作用，如四环素类、大环内酯类、磺胺类等。酯类、磺胺类等。2.杀菌药杀菌药（bactericidal drugs）该类抗菌药物不但具有抑制病原菌生长繁殖的该类抗菌药物不但具有抑制病原菌生长繁殖的能力，而且具有杀灭的作用，如青霉素类、头孢菌能力，而且具有杀灭的作用，如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等。素类、氨基糖苷类等。3.抗菌谱抗菌谱（antibacterial spectrum）指抗菌药物的抗菌作用范围。指抗菌药物的抗菌作用范围。某些抗菌药物仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用，某些抗菌药物仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用，其抗菌谱窄，称为其抗菌谱窄，称为窄谱抗菌药

14、窄谱抗菌药，如异烟肼仅对结核分枝，如异烟肼仅对结核分枝杆菌有作用，多黏菌素类抗生素对革兰阴性菌具有抗菌杆菌有作用，多黏菌素类抗生素对革兰阴性菌具有抗菌作用。作用。另有一些抗菌药物的抗菌范围广泛，对多种不同的病另有一些抗菌药物的抗菌范围广泛，对多种不同的病原菌有抗菌作用，称为原菌有抗菌作用，称为广谱抗菌药广谱抗菌药。如第三、四代喹诺。如第三、四代喹诺酮类抗菌药，不但对革兰阳性菌、革兰阴性菌有很强的酮类抗菌药，不但对革兰阳性菌、革兰阴性菌有很强的抗菌作用，对结核分枝杆菌、衣原体、支原体亦有作用。抗菌作用，对结核分枝杆菌、衣原体、支原体亦有作用。4.抗菌活性抗菌活性（antibacterial ac

15、tivity）是指抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力，这是是指抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力，这是由于各种病原菌或者同一菌种的不同菌株对同一种由于各种病原菌或者同一菌种的不同菌株对同一种抗菌药的敏感性不同的关系。抗菌药的敏感性不同的关系。5.细菌耐药性细菌耐药性（bacterial resistance）是指病原菌对抗菌药物敏感性下降甚至消失的是指病原菌对抗菌药物敏感性下降甚至消失的现象，这种病原菌也被称为耐药菌，造成抗菌药物现象，这种病原菌也被称为耐药菌，造成抗菌药物对耐药菌感染的临床疗效降低或者无效。对耐药菌感染的临床疗效降低或者无效。6.抗生素后效应抗生素后效应（post antibioti

16、c effect）是指抗生素或抗菌药物作用于细菌一定时间撤是指抗生素或抗菌药物作用于细菌一定时间撤药后，血药浓度已低于药后，血药浓度已低于MIC（最低抑菌浓度）时，（最低抑菌浓度）时，细菌生长繁殖受抑制的作用仍可持续一段时间，此细菌生长繁殖受抑制的作用仍可持续一段时间，此现象称现象称PAE。它可被看作为病原体接触抗生素后复。它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。苏所需要的时间。如氨基糖苷类抗生素、两性霉素如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、氟喹诺酮类、氟喹诺酮类等均具有较长时间的等均具有较长时间的PAE。这可能的原因是。这可能的原因是：（1）血药浓度虽低于）血药浓度虽低于MIC，但有可能

17、药物滞留于，但有可能药物滞留于作用靶位或胞质周围间隙中；（作用靶位或胞质周围间隙中；（2）细菌须有一定）细菌须有一定时间合成新的酶类或可逆的非致死性损伤的修复，时间合成新的酶类或可逆的非致死性损伤的修复，才能维持其继续生长繁殖。才能维持其继续生长繁殖。（二）（二）用药时容易混淆的概念用药时容易混淆的概念n抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics）n抗菌素（抗菌素（19821982年取消）年取消）n抗菌药（抗菌药（antibacterialsantibacterials）n抗微生物类药（抗微生物类药（antimicrobial drugsantimicrobial drugs

18、）n抗感染药（抗感染药（antiinfective drugsantiinfective drugs）抗生素抗生素n原意是指一种原意是指一种化学物质化学物质，它由某种有机体（一般来说，它由某种有机体（一般来说是某种微生物）所产生，在稀释状态下，是某种微生物）所产生，在稀释状态下，对别种微生对别种微生物有抑制或杀灭作用物有抑制或杀灭作用。抗生素依据它们的作用对象以。抗生素依据它们的作用对象以及功能的不同，可分为及功能的不同，可分为抗细菌作用抗细菌作用、抗病毒作用抗病毒作用、抗抗真菌作用真菌作用等。等。抗菌药抗菌药n指一类指一类对细菌有抑制或杀灭作用对细菌有抑制或杀灭作用的药物，除部分的药物，除部

19、分抗生素外，还包括抗生素外，还包括合成合成的抗菌素。比如磺胺类、的抗菌素。比如磺胺类、喹诺酮类等。青霉素、链霉素等抗细菌作用的抗喹诺酮类等。青霉素、链霉素等抗细菌作用的抗生素也是抗菌药。生素也是抗菌药。n抗感染药物抗感染药物是指包括对细菌、真菌、病毒、立克是指包括对细菌、真菌、病毒、立克次体、衣原体等有抑制作用的次体、衣原体等有抑制作用的合成或半合成或天合成或半合成或天然的物质然的物质。n抗生素和抗菌药都是化疗药品，同属于抗生素和抗菌药都是化疗药品，同属于抗微生物抗微生物类药类药或抗感染药。或抗感染药。二、抗生素的发展历程二、抗生素的发展历程艰难的无抗生素时代艰难的无抗生素时代伟大的发明伟大的

20、发明抗生素枯竭抗生素枯竭?“淘菌时代淘菌时代”抗生素的历史抗生素的历史-11928年，苏格兰人弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉年，苏格兰人弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉素。素。青霉素青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在当时没有任何明显的副作用。治愈了梅毒和淋病，而且在当时没有任何明显的副作用。他也因此获得了诺贝尔医学奖。（在青霉素发现之前，人类死亡的第他也因此获得了诺贝尔医学奖。（在青霉素发现之前，人类死亡的第一类原因是细菌感染即各类炎症。）一类原因是细菌感染即各类炎症。）1936年，年，磺胺磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新纪元。的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新纪元。194

21、4年在新泽西大学分离出来第二种抗生素年在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素链霉素，它有效治，它有效治愈了另一种可怕的传染病：结核。愈了另一种可怕的传染病：结核。1947年出现年出现氯霉素氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。染。抗生素的历史抗生素的历史-21948年年四环素四环素出现，这是最早的出现，这是最早的“广谱广谱”抗生素。在抗生素。在当时看来，它能够在还未确诊的情况下有效地使用。今天当时看来，它能够在还未确诊的情况下有效地使用。今天四环素基本上只被用于家畜饲养。四环素基本上只被用于家畜饲养。1956年美国礼来公司发明了年美国礼来公司发明

22、了万古霉素万古霉素，被称为抗生素，被称为抗生素的最后武器。因为它对的最后武器。因为它对G+细菌细胞壁、细胞膜和细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。1980年代年代喹诺酮喹诺酮类药物（氧氟沙星、依诺沙星等）出类药物（氧氟沙星、依诺沙星等）出现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基因现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基因交换耐药性的影响。交换耐药性的影响。弗莱明发明了青霉素，成为弗莱明发明了青霉素，成为20世纪医学界最伟大的创举。世纪医学界最伟大的创举。（一）（一）无抗生素时代无抗生素时代n远在公元前远在

23、公元前15501550年的古埃及，就有医生用猪油调蜂蜜来敷贴，然后用年的古埃及，就有医生用猪油调蜂蜜来敷贴，然后用麻布包扎因外伤感染而发炎红肿的暑疖、疔疮和无名肿毒。麻布包扎因外伤感染而发炎红肿的暑疖、疔疮和无名肿毒。最近，有最近，有人对古埃及人发明的这个方法进行了药理学考据，证实了它的有效性人对古埃及人发明的这个方法进行了药理学考据，证实了它的有效性和安全性。其机理来自两个方面。一是蜂蜜具有困住细菌并从细菌身和安全性。其机理来自两个方面。一是蜂蜜具有困住细菌并从细菌身体中吸收水分，最后导致细菌因干渴而死；二是蜂蜜中含有一种抑菌体中吸收水分，最后导致细菌因干渴而死；二是蜂蜜中含有一种抑菌霉（霉

24、（inhibine），具有抑制细菌繁殖甚至消灭细菌的功能。），具有抑制细菌繁殖甚至消灭细菌的功能。n古代中美洲玛雅人用菌类治疗伤疤和胃病，巴西人用叫做尘菌的藫菌古代中美洲玛雅人用菌类治疗伤疤和胃病，巴西人用叫做尘菌的藫菌包扎伤口。中欧某些地区的人自古就用发霉的面包作为包扎伤口和消包扎伤口。中欧某些地区的人自古就用发霉的面包作为包扎伤口和消毒用，一直沿用到今天。据说中国的裁缝也曾用过发霉的浆糊消除肿毒用，一直沿用到今天。据说中国的裁缝也曾用过发霉的浆糊消除肿痛。十九世纪英国和美国很普遍地用酵母治病。痛。十九世纪英国和美国很普遍地用酵母治病。（二）伟大的发明（二）伟大的发明 青霉素青霉素的发现不仅

25、是在医药上而且对人类的进步来说都是的发现不仅是在医药上而且对人类的进步来说都是具有重要意义的。具有重要意义的。青霉素的发现开始于英国科学家青霉素的发现开始于英国科学家弗莱明弗莱明在在19221922年的一个伟年的一个伟大发现。在研究葡萄球菌的菌落形态时，他的实验平板中偶然大发现。在研究葡萄球菌的菌落形态时，他的实验平板中偶然污染了青霉菌的一个菌落。他用放大镜检查了这个平板，发现污染了青霉菌的一个菌落。他用放大镜检查了这个平板，发现青霉菌落周围的葡萄球菌菌落被明显溶解。他有意识地在葡萄青霉菌落周围的葡萄球菌菌落被明显溶解。他有意识地在葡萄球菌培养物平板和其它微生物上点和划线接种了青霉菌，证实球菌

26、培养物平板和其它微生物上点和划线接种了青霉菌，证实了其对葡萄球菌和许多其它细菌均有裂解作用。然后，弗莱明了其对葡萄球菌和许多其它细菌均有裂解作用。然后，弗莱明转向研究青霉菌培养物的无细胞提取物，发现它们有显著的抗转向研究青霉菌培养物的无细胞提取物，发现它们有显著的抗细菌作用。他试着用培养物的滤液局部治疗伤口感染，并取得细菌作用。他试着用培养物的滤液局部治疗伤口感染，并取得了一些成功。了一些成功。n一种微生物能够抑制另一种微生物生长的这种现象，微生一种微生物能够抑制另一种微生物生长的这种现象，微生物学中就叫做物学中就叫做“抗生现象抗生现象”。19291929年，他发表了题为论年，他发表了题为论青

27、霉菌培养物的抗菌作用的论文。可惜的是文章发表后青霉菌培养物的抗菌作用的论文。可惜的是文章发表后没有引起足够的重视。没有引起足够的重视。n进一步推动抗生素发展的是牛津大学病理学教授弗洛里进一步推动抗生素发展的是牛津大学病理学教授弗洛里(Florey)(Florey)。他在。他在1938-19391938-1939年对已知的由微生物产生的抗年对已知的由微生物产生的抗生物质进行了系统的研究。弗莱明的青霉素是最引起他注生物质进行了系统的研究。弗莱明的青霉素是最引起他注意的物质之一。在钱恩的的帮助下，他们对青霉菌培养物意的物质之一。在钱恩的的帮助下，他们对青霉菌培养物中的活性物质中的活性物质青霉素进行提

28、取和纯化，到青霉素进行提取和纯化，到19401940年已经制年已经制备了纯度可满足人体肌肉注射的制品。备了纯度可满足人体肌肉注射的制品。n第二次世界大战爆发，客观上对传染病的防治有急第二次世界大战爆发，客观上对传染病的防治有急迫要求，所以抗菌药品又成了医药界注意的中心。迫要求，所以抗菌药品又成了医药界注意的中心。n青霉素一经用于临床，立刻大显奇效，引起世界震青霉素一经用于临床，立刻大显奇效，引起世界震惊，惊，人们把它同原子弹、雷达并列为二次大战中的人们把它同原子弹、雷达并列为二次大战中的三大发明。不同的是，原子弹和雷达是用于战争，三大发明。不同的是，原子弹和雷达是用于战争，而青霉素则是用于挽救

29、生命。而青霉素则是用于挽救生命。19451945年，弗莱明、弗年，弗莱明、弗洛里和钱恩，因发明青霉素而共同分获了诺贝尔医洛里和钱恩，因发明青霉素而共同分获了诺贝尔医学或生理学奖。学或生理学奖。（三）抗生素的发展（三）抗生素的发展n随着微生物学、生物化学、有机化学基础理论的发展以及随着微生物学、生物化学、有机化学基础理论的发展以及分子遗传学和新技术的进步，新抗生素的筛选方法已逐步分子遗传学和新技术的进步，新抗生素的筛选方法已逐步从从“机遇机遇”的传统方法过渡到更为理性化的新方法。的传统方法过渡到更为理性化的新方法。n瓦克斯曼瓦克斯曼(Waksman 1888-1978,1952(Waksman

30、1888-1978,1952年诺贝尔奖获得者年诺贝尔奖获得者)是是抗生素历史中另一位重要人物。他和他的学生抗生素历史中另一位重要人物。他和他的学生DubosDubos等抛弃等抛弃了传统的靠碰巧来分离抗生素的方法，开始通过筛选成千了传统的靠碰巧来分离抗生素的方法，开始通过筛选成千上万的微生物来有意识、有目的地寻找抗生素。上万的微生物来有意识、有目的地寻找抗生素。19441944年发年发现了一种新抗生素现了一种新抗生素-链霉素链霉素。链霉素发现的更重要的意义是。链霉素发现的更重要的意义是它改变了结核病的预后。它改变了结核病的预后。n瓦克斯曼的成就引起人们在世界范围内寻找土壤微生物所瓦克斯曼的成就引

31、起人们在世界范围内寻找土壤微生物所产生的其它抗生素，于是开始了大规模筛选抗生素的时代。产生的其它抗生素，于是开始了大规模筛选抗生素的时代。（三）抗生素的发展（三）抗生素的发展n金霉素金霉素(1947)(1947)、氯霉素、氯霉素(1948)(1948)、土霉素、土霉素(1950)(1950)、制霉菌、制霉菌素素(1950)(1950)、红霉素、红霉素(1952)(1952)、卡那霉素、卡那霉素(1958)(1958)等都是在这等都是在这期间发现的。这一时期，抗生素研究也进入了有目的、期间发现的。这一时期，抗生素研究也进入了有目的、有计划、系统化的阶段，还建立了大规模的抗菌素制药有计划、系统化的

32、阶段，还建立了大规模的抗菌素制药工业。工业。n统计资料显示，今天人类的寿命较上世纪初增加了近统计资料显示，今天人类的寿命较上世纪初增加了近2020岁岁之多，其中约有之多，其中约有1010岁得益于抗生素的广泛使用。岁得益于抗生素的广泛使用。n进入进入2020世纪世纪6060年代后，人们从自然界中寻找新的抗生素的年代后，人们从自然界中寻找新的抗生素的速度明显放慢，取而代之的是半合成抗生素的出现。速度明显放慢，取而代之的是半合成抗生素的出现。19581958年，希恩合成了年，希恩合成了6-6-氨基青霉烷酸，开辟了生产半合成青霉氨基青霉烷酸，开辟了生产半合成青霉素的道路。素的道路。n抗生素研究的不断深

33、入，作用对象的不断扩大，人们在抗生素研究的不断深入，作用对象的不断扩大，人们在“抗菌抗菌”抗生素之外又找到抗肿瘤、抗原虫、抗寄生虫等用抗生素之外又找到抗肿瘤、抗原虫、抗寄生虫等用于人、畜及农业的抗生素。于人、畜及农业的抗生素。（四）抗生素面临的困境（四）抗生素面临的困境 现在新上市的抗生素逐年递减现在新上市的抗生素逐年递减n一个原因是，现在一个原因是，现在抗生素的开发正变得越来越难抗生素的开发正变得越来越难。在过。在过去的去的8080年里，科学家已经发现了年里，科学家已经发现了2020多类抗生素，几乎把多类抗生素，几乎把所有能够找到的微生物都翻了个遍。所有能够找到的微生物都翻了个遍。n另一个原

34、因则是，另一个原因则是，新抗生素的开发速度远远跟不上细菌新抗生素的开发速度远远跟不上细菌耐药发生的步伐耐药发生的步伐，今天一种新型抗生素问世，甚至不到，今天一种新型抗生素问世，甚至不到几个月，就会出现耐药细菌，这导致研制的利润大不如几个月，就会出现耐药细菌，这导致研制的利润大不如前，制药公司缺乏热情。前，制药公司缺乏热情。n如今，一些大型制药公司纷纷把研发重点，转向利润更如今，一些大型制药公司纷纷把研发重点，转向利润更丰厚的抗癌药物和艾滋病药物上，并不热衷开发新型抗丰厚的抗癌药物和艾滋病药物上，并不热衷开发新型抗生素生素与此同时，已经严重依赖于抗生素的人类，现与此同时，已经严重依赖于抗生素的人

35、类，现在比任何时候都更迫切地需要新型抗生素。在比任何时候都更迫切地需要新型抗生素。三、抗生素的种类三、抗生素的种类抗生素是一种相当理想的杀菌药物，因其具有良好的抗生素是一种相当理想的杀菌药物，因其具有良好的选择性毒性，也就是说，抗生素只会针对病原细胞作用，选择性毒性，也就是说，抗生素只会针对病原细胞作用，而对人体细胞无害。一般而言，由于菌体细胞与人类细胞而对人体细胞无害。一般而言，由于菌体细胞与人类细胞在结构与代谢模式上有很大的差异，如前者具细胞壁，而在结构与代谢模式上有很大的差异，如前者具细胞壁，而后者无，使得抗生素容易辨识并攻击病原菌，所以这类药后者无，使得抗生素容易辨识并攻击病原菌，所以

36、这类药物的选择性毒性通常比较高，也就是说其副作用比较低。物的选择性毒性通常比较高，也就是说其副作用比较低。依据美国疾病管制局的档案资料显示，目前临床使用的抗依据美国疾病管制局的档案资料显示，目前临床使用的抗生素就有一百五十多种。这些抗生素主要是从微生物的培生素就有一百五十多种。这些抗生素主要是从微生物的培养液中纯化，或者经合成或半合成的方法所制得。养液中纯化，或者经合成或半合成的方法所制得。根据抗生素的抑菌模式，可将抗生素分为以下四类：根据抗生素的抑菌模式，可将抗生素分为以下四类：核酸合成抑制剂核酸合成抑制剂 蛋白质合成抑制剂蛋白质合成抑制剂 细胞膜功能抑制剂细胞膜功能抑制剂 细胞壁合成抑制剂

37、细胞壁合成抑制剂 四、抗菌药物的作用机制四、抗菌药物的作用机制（一）细菌的种类（一）细菌的种类（二）常见的病原性细菌（二）常见的病原性细菌n球菌球菌（G+）如金黄色葡萄球菌、链球菌如金黄色葡萄球菌、链球菌n肠道杆菌肠道杆菌（G-）如大肠埃希菌、痢疾杆菌、如大肠埃希菌、痢疾杆菌、n假单胞菌属假单胞菌属（G-）如铜铝假单胞菌（绿脓杆菌）如铜铝假单胞菌（绿脓杆菌）n分枝杆菌属分枝杆菌属如结合分枝杆菌、麻风分枝杆菌如结合分枝杆菌、麻风分枝杆菌n厌氧芽孢梭菌属厌氧芽孢梭菌属（G+）如破伤风）如破伤风n螺旋体螺旋体如梅毒螺旋体如梅毒螺旋体n支原体支原体（G-）如肺炎支原体如肺炎支原体n衣原体衣原体（G-）

38、如沙眼衣原体如沙眼衣原体n立克次体立克次体（G-）如斑疹伤寒如斑疹伤寒n其他主要病原性细菌其他主要病原性细菌如肺炎链球菌（如肺炎链球菌（G+）白喉棒状杆菌（白喉棒状杆菌（G+）革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌常用抗菌药物常用抗菌药物n青霉素类青霉素类 （阿莫西林等）（阿莫西林等）n头孢菌素类头孢菌素类 -内酰胺类内酰胺类 （头孢噻肟等）（头孢噻肟等）n其他其他-内酰胺类内酰胺类 （亚胺培南等）（亚胺培南等）n多多肽类肽类 （万古霉素、去甲万古霉素等）（万古霉素、去甲万古霉素等）n多黏菌素类多黏菌素类 （多黏菌素（多黏菌素B B、E E、MM等）等）n喹诺酮类喹诺酮类 （诺氟

39、沙星、环丙沙星等）（诺氟沙星、环丙沙星等）n磺胺类磺胺类 （磺胺异噁唑、磺胺嘧啶等）（磺胺异噁唑、磺胺嘧啶等）n利福霉素类利福霉素类 （利福平）（利福平）n大环内酯类大环内酯类 （红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等）（红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等）n氨基糖甙类氨基糖甙类 （链霉素、卡那霉素、庆大霉素等）（链霉素、卡那霉素、庆大霉素等）n林可霉素类林可霉素类 （林可霉素、克林霉素）（林可霉素、克林霉素）n四环素类四环素类 （四环素、土霉素、多西环素等）（四环素、土霉素、多西环素等）n氯霉素类氯霉素类 （氯霉素）（氯霉素）n其他抗菌药物其他抗菌药物 -内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦；内酰胺酶抑制剂：克

40、拉维酸、舒巴坦；磺胺增效剂：甲氧苄啶；磺胺增效剂：甲氧苄啶；抗真菌药物：两性霉素抗真菌药物：两性霉素B B、制霉菌素、制霉菌素 抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成抑制细胞膜功能抑制细胞膜功能抑制核酸合成抑制核酸合成抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成五、细菌耐药性五、细菌耐药性抗菌药物抗菌药物病原菌病原菌机体机体耐药性耐药性耐药性耐药性抗菌作用抗菌作用抗菌作用抗菌作用防治作用与不良反应防治作用与不良反应防治作用与不良反应防治作用与不良反应体内过程体内过程体内过程体内过程抗病能力抗病能力抗病能力抗病能力致病能力致病能力致病能力致病能力耐药性耐药性是指抗菌药与病原体反复多次是指抗菌药与病原体反复多次接触后，病原

41、体对该药的敏感性降低甚至接触后，病原体对该药的敏感性降低甚至消失，也称为消失，也称为抗药性。抗药性。通俗地说，滥用抗生素第一次用药可以把通俗地说，滥用抗生素第一次用药可以把细菌杀死；第二次，细菌可能只受一点损伤；以细菌杀死；第二次，细菌可能只受一点损伤；以后再用药就基本不管用了，这就是细菌的耐药性。后再用药就基本不管用了，这就是细菌的耐药性。抗生素问世抗生素问世82年的短暂岁月清楚地告年的短暂岁月清楚地告诉我们，抗菌药物是一把双刃剑。它一方诉我们，抗菌药物是一把双刃剑。它一方面杀死细菌，但总有一些面杀死细菌，但总有一些“狡猾狡猾”的细菌的细菌没有被杀死，而是产生耐药基因，这种基没有被杀死，而是

42、产生耐药基因，这种基因在这个细菌的下一代继续保留，于是出因在这个细菌的下一代继续保留，于是出现耐药性越来越高的新一代细菌。现耐药性越来越高的新一代细菌。超级病菌的历史超级病菌的历史1920年，医院感染的主要病原菌是年，医院感染的主要病原菌是链球菌链球菌。1960年，产生了耐甲氧西林的年，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌（MRSA），），MRSA取代链球菌成为医院感染的主要菌种。耐青霉素的取代链球菌成为医院感染的主要菌种。耐青霉素的肺炎链球菌肺炎链球菌同时出现。同时出现。1990年，耐万古霉素的年，耐万古霉素的肠球菌肠球菌、耐链霉素的、耐链霉素的“食肉链球菌食肉链球菌”被发被发现。

43、现。2000年，出现年，出现绿脓杆菌绿脓杆菌，对，对氨苄西林氨苄西林、阿莫西林阿莫西林、西力欣西力欣等等8种种抗生素的耐药性达抗生素的耐药性达100%；肺炎克雷伯氏菌肺炎克雷伯氏菌，对西力欣、复达欣等，对西力欣、复达欣等16种高档抗生素的耐药性高达种高档抗生素的耐药性高达52%-100%。2010年年,研究者发现携有一个特殊基因的数种细菌具有超级抗药研究者发现携有一个特殊基因的数种细菌具有超级抗药性，可使细菌获得超级抗药性的基因名为性，可使细菌获得超级抗药性的基因名为超级细菌超级细菌NDM1。n固有耐药性固有耐药性也称天然耐药性或内源性耐药性也称天然耐药性或内源性耐药性,它决定抗菌药它决定抗菌

44、药的抗菌谱。迄今为止的抗菌谱。迄今为止,几乎所有致病微生物和非致病几乎所有致病微生物和非致病(条件条件)微生物或多或少均有耐药株微生物或多或少均有耐药株,其中典型的耐药菌主要有：其中典型的耐药菌主要有：19671967年和年和19921992年的对年的对-内酰胺类抗生素耐药的耐青霉素肺内酰胺类抗生素耐药的耐青霉素肺炎球菌（炎球菌（PRSPPRSP），），19921992年的耐全部抗结核药的耐多药结核年的耐全部抗结核药的耐多药结核杆菌（杆菌（MDR-TBMDR-TB）。）。n获得性耐药性获得性耐药性指以前敏感以后变为耐药者指以前敏感以后变为耐药者,即微生物接触即微生物接触抗微生物药物后抗微生物药

45、物后,由于遗传基因的变化、生存代谢途径的由于遗传基因的变化、生存代谢途径的改变而产生的耐药性。改变而产生的耐药性。n多重耐药性多重耐药性系指同时对多种常用抗微生物药物发生的耐药系指同时对多种常用抗微生物药物发生的耐药性。性。n交叉耐药性交叉耐药性是指药物间的耐药性互相传递是指药物间的耐药性互相传递,主要发生在结构主要发生在结构相似的抗菌药物之间。如目前大肠杆菌对喹诺酮类的交叉耐相似的抗菌药物之间。如目前大肠杆菌对喹诺酮类的交叉耐药率巳超过药率巳超过60%60%。此外。此外,有些抗菌药在体外药敏试验呈耐药有些抗菌药在体外药敏试验呈耐药,但在体内仍具抗菌活性者但在体内仍具抗菌活性者,称为称为假性耐

46、药。假性耐药。n值得注意的是耐药性的形成与用药剂量大小、时间长短并非值得注意的是耐药性的形成与用药剂量大小、时间长短并非绝对相关绝对相关,如铜绿假单胞菌对头孢吡肟和美罗培南迄今很少如铜绿假单胞菌对头孢吡肟和美罗培南迄今很少耐药耐药;呋喃妥英己用呋喃妥英己用5050多年多年,其敏感株仍未发现明显耐药。其敏感株仍未发现明显耐药。一般认为一般认为,一种药物在临床应用二年内就发生耐药者一种药物在临床应用二年内就发生耐药者,继续使继续使用耐药性可继续存在或进一步发展用耐药性可继续存在或进一步发展;若二年内未发生耐药者若二年内未发生耐药者,即使长期使用也不会发生耐药现象。即使长期使用也不会发生耐药现象。（

47、一）耐药性的发生机制（一）耐药性的发生机制n1.1.细菌产生灭活抗菌药物的酶；细菌产生灭活抗菌药物的酶；如-内酰胺酶、氨基糖苷类抗生素钝化酶n2.2.抗菌药物作用靶位改变；抗菌药物作用靶位改变；n3.3.抗菌药物渗透障碍；抗菌药物渗透障碍；（1）细菌细胞壁、膜通透屏障作用 （2）细菌对抗菌药物的主动外排作用n4.4.细菌代谢途径改变；细菌代谢途径改变；（1）增加对抗菌药物拮抗剂的产量 （2）细胞壁缺失（二）抗生素不合理使用（二）抗生素不合理使用-细菌耐药性细菌耐药性数据表明：数据表明：n上世纪五六十年代青霉素一次剂量是上世纪五六十年代青霉素一次剂量是2 2万万4 4万单位万单位，现在，现在需用

48、需用几十万几十万、几百万几百万单位单位n葡萄球菌、肠道革兰氏阳性杆菌、结核杆菌、痢疾杆菌之葡萄球菌、肠道革兰氏阳性杆菌、结核杆菌、痢疾杆菌之所以长久地肆虐人类，就是所以长久地肆虐人类，就是耐药性不断增强耐药性不断增强的结果的结果n环丙沙星环丙沙星2020年前开始在临床上应用，当时副作用小、疗效年前开始在临床上应用，当时副作用小、疗效好，现在几乎对好，现在几乎对6060以上以上的病人的病人失去作用失去作用（三）（三）国内外抗生素使用现状国内外抗生素使用现状nWHOWHO推荐：抗生素医院使用率为推荐：抗生素医院使用率为3030n美英等发达国家医院：使用率美英等发达国家医院：使用率22222525n

49、中国卫生部要求抗生素使用率在中国卫生部要求抗生素使用率在5050以内以内n近五年我国医院中抗生素使用率均保持在近五年我国医院中抗生素使用率均保持在67678282之之间，抗生素类药物的费用占全部药费的间，抗生素类药物的费用占全部药费的4040左右左右n在使用抗生素人群中，在使用抗生素人群中，1/31/3以上根本不需要用抗生素，约以上根本不需要用抗生素，约5050以上并未起到作用以上并未起到作用（三）（三）国内外抗生素使用现状国内外抗生素使用现状n美国前总统戈尔曾设立美国前总统戈尔曾设立“铁锤奖铁锤奖”用以奖励高效廉洁的用以奖励高效廉洁的政府机构，这个奖曾经颁给澳大利亚药监局（政府机构，这个奖曾

50、经颁给澳大利亚药监局（TGA）。）。这是因为这是因为TGA的高效廉洁全球领先，因此澳洲是最有效的高效廉洁全球领先，因此澳洲是最有效地防止抗生素滥用的国度。地防止抗生素滥用的国度。n美国：购买抗生素难度比较大，无处方是绝对不能购买美国：购买抗生素难度比较大，无处方是绝对不能购买的。同时医生如果违规开处方，则要受到警告或吊销医的。同时医生如果违规开处方，则要受到警告或吊销医生师执照等处罚。生师执照等处罚。在美国购买抗生素比买枪难。在美国购买抗生素比买枪难。近年来，美国在考虑限制抗生素在养殖业的使用。近年来，美国在考虑限制抗生素在养殖业的使用。（四）（四）我国抗生素使用现状我国抗生素使用现状n医生医