药物毒物毒理学.ppt

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1、第二章第二章 药物的毒物代谢动力学药物的毒物代谢动力学 药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。毒物代谢动力学是指运用药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。第一节第一节 药物体内过程与毒性药物体内过程与毒性一、药物吸收环节的毒性一、药物吸收环节的毒性（一）经消化道吸收（一）经消化道吸收（二）经呼吸道吸收（二）经呼吸道吸收（三）经皮肤吸收（三）经皮肤吸收（四）注射吸收（四）注射吸收（一）经消化道吸收（二）

2、经呼吸道吸收（三）经皮肤吸收二、药物分布环节的毒性二、药物分布环节的毒性（一）表观分布容积（一）表观分布容积 表观分布容积（表观分布容积（apparent volume of distribution,Vdapparent volume of distribution,Vd）是）是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积。比值称为表观分布容积。VdVd可用可用L/kgL/kg体重表示。体重表示。Vd=Vd=给药量给药量*生物利用度生物利用度/血浆药物浓度血浆药物浓度 VdVd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容

3、是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。但从积。但从VdVd可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。分子的结合程度。Vd5L Vd5L 表示药物大部分分布于血浆表示药物大部分分布于血浆 Vd1020L Vd1020L 表示药物分布于全身体液表示药物分布于全身体液 Vd40L Vd40L 表示药物分布于组织器官表示药物分布于组织器官 Vd 100L Vd 100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内围组织内 VdVd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布越小，药物排泄越快，在体内存留时

4、间越短；分布容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。（二）药物在组织器官中的蓄积1、血浆蛋白结合2、在肝肾中蓄积3、在脂肪组织中蓄积4、在骨骼中蓄积（三）体内屏障1、血脑屏障2、胎盘屏障三、药物生物转化环节的毒性三、药物生物转化环节的毒性（一）药物生物转化过程（二）重要的代谢酶细胞色素P450（三）药物生物转化的影响因素（一）药物生物转化过程（一）药物生物转化过程（一）药物的生物转化过程（一）药物的生物转化过程（二）重要的代谢酶（二）重要的代谢酶细胞色素细胞色素P450四、药物排泄环节的毒性四、药物排泄环节的毒性（一）经肾排泄（二）经消化道排泄（

5、三）经呼吸道排泄（四）其他途径排泄第二节第二节 毒物代谢动力学毒物代谢动力学 毒物代谢动力学毒物代谢动力学(toxicokinetics,TK)(toxicokinetics,TK)是运是运用用药物代谢动力学药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程和特点，进而探讨药物毒性的代谢、排泄过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展的规律，了解药物在动物体内的分发生和发展的规律，了解药物在动物体内的分布及其靶器官，为进一步进行其他毒性试验提布及其靶器官，为进一步进行其他毒性试验提供依据，并

6、为今后临床用药以及药物过量的诊供依据，并为今后临床用药以及药物过量的诊断、治疗提供依据。断、治疗提供依据。一、毒物代谢动力学研究目的一、毒物代谢动力学研究目的二、毒物代谢动力学研究内容二、毒物代谢动力学研究内容（一）房室模型（二）生理模型（三）毒物代谢动力学的外推（一）房室模型（一）房室模型 房室，它就是毒物动力学的数学模型，其含义是假设机体是由一个或多个室组成，室为有界的空间，外来化合物随时间变化在其中运动。室不代表解剖学的部位或器官或生理学的功能单位，而是理论的机体容积。n n一室模型一室模型一室模型一室模型 一室模型或称单室模型，是将机体视为一室模型或称单室模型，是将机体视为一室模型或称

7、单室模型，是将机体视为一室模型或称单室模型，是将机体视为单一单一单一单一的室。外来化合物进入机体后，能迅速的室。外来化合物进入机体后，能迅速的室。外来化合物进入机体后，能迅速的室。外来化合物进入机体后，能迅速均匀均匀均匀均匀地分布于地分布于地分布于地分布于全室之中。全室之中。全室之中。全室之中。n n二室模型二室模型二室模型二室模型 外来化合物在机体内随时间变化的规律呈一外来化合物在机体内随时间变化的规律呈一外来化合物在机体内随时间变化的规律呈一外来化合物在机体内随时间变化的规律呈一室模型较为少见，即外来化合物进入机体后，并非迅室模型较为少见，即外来化合物进入机体后，并非迅室模型较为少见，即外

8、来化合物进入机体后，并非迅室模型较为少见，即外来化合物进入机体后，并非迅速和均匀地分布到全身，而是从血浆速和均匀地分布到全身，而是从血浆速和均匀地分布到全身，而是从血浆速和均匀地分布到全身，而是从血浆(包括体液包括体液包括体液包括体液)到组到组到组到组织脏器间有一个织脏器间有一个织脏器间有一个织脏器间有一个逐步逐步逐步逐步分布与分布与分布与分布与逐步逐步逐步逐步达到平衡的过程。对达到平衡的过程。对达到平衡的过程。对达到平衡的过程。对化合物这种动力过程应用多室模型来表达，而其中以化合物这种动力过程应用多室模型来表达，而其中以化合物这种动力过程应用多室模型来表达，而其中以化合物这种动力过程应用多室

9、模型来表达，而其中以二室模型为多。二室模型是以二室模型为多。二室模型是以二室模型为多。二室模型是以二室模型为多。二室模型是以“室室室室”表示血浆表示血浆表示血浆表示血浆(或包或包或包或包括体液括体液括体液括体液)，而以，而以，而以，而以“室室室室”表示组织脏器。表示组织脏器。表示组织脏器。表示组织脏器。“室室室室”也可也可也可也可称之为中心室，称之为中心室，称之为中心室，称之为中心室，“室室室室”也称为周边室。也称为周边室。也称为周边室。也称为周边室。三、毒物代谢动力学研究实验设计三、毒物代谢动力学研究实验设计1、动物选择2、剂量选择3、染毒途径选择4、样本种类和采样时间点选择5、测定方法6、

10、代谢产物的测定7、数据处理和统计分析8、实验报告撰写与总结四、毒物代谢动力学研究的特殊问题四、毒物代谢动力学研究的特殊问题1、单次染毒物代谢动力学2、重复染毒代谢动力学3、遗传毒性的毒物代谢动力学4、致癌毒性的毒物代谢动力学5、生殖毒性的毒物代谢动力学五、反复给药的组织分布研究五、反复给药的组织分布研究1 1、在单剂量给药研究中发现药物或代谢物在器官或组、在单剂量给药研究中发现药物或代谢物在器官或组织中有蓄积倾向，其组织半衰期显著超过血浆半衰期，织中有蓄积倾向，其组织半衰期显著超过血浆半衰期，而且是毒性试验给药时间间隔两倍以上。而且是毒性试验给药时间间隔两倍以上。2 2、在反复给药的药代学和毒代学研究中，受试物或代、在反复给药的药代学和毒代学研究中，受试物或代谢产物的血浆稳态水平显著高于单剂量给药研究时所谢产物的血浆稳态水平显著高于单剂量给药研究时所预测的浓度。预测的浓度。3 3、单剂量组织分布试验中，药物主要分布组织产生病、单剂量组织分布试验中，药物主要分布组织产生病理变化时，应考虑进行多剂量组织分布研究，以进一理变化时，应考虑进行多剂量组织分布研究，以进一步解释毒性靶器官和组织分布的关系。步解释毒性靶器官和组织分布的关系。4 4、具有特异性分布的靶向释放物，多剂量给药组织分、具有特异性分布的靶向释放物，多剂量给药组织分布研究是适宜和必要的。布研究是适宜和必要的。