药物合成反应酰化.ppt

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1、Chapter ThirdAcylation Reaction 第三章第三章第三章第三章 酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应 概概 述述 1 1 定义：有机物分子中定义：有机物分子中O O、N N、S S、C C原子上导入酰基的反应原子上导入酰基的反应22分类：分类：根据接受酰基原子的不同可分为：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化氧酰化、氮酰化、碳酰化2概概 述述常用的酰化试剂常用的酰化试剂uu常用的酰化试剂常用的酰化试剂3概概 述述酰化机理酰化机理酰化机理：加成酰化机理：加成-消除机理消除机理 酰化剂活性影响因素酰化剂活性影响因素L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：

2、加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若若L L的的电电子子效效应应是是吸吸电电子子的的，不不仅仅有有利利于于亲亲核核试试剂剂的的进进攻攻，而而且且使使中中间间体体稳稳定定；若若是是供供电电子子的的作作用相反。用相反。4概概 述述 在消除阶段在消除阶段 反反应应是是否否易易于于进进行行主主要要取取决决于于L L的的离离去去倾倾向向。L L-碱碱性性越越强强，越越不不容容易易离离去去，ClCl-是是很很弱弱的的碱碱，-OCOROCOR的的碱碱性性较较强强些些，OHOH-、OROR-是相当强的碱，是相当强的碱，NHNH2 2-是更强的碱。是更强的碱。RCOCl RCOCl(RCO)(RCO)2

3、 2O ORCOOH RCOOH、RCOOR RCOOR RCONHRCONH2 2 RCONRRCONR2 2R:R:R R带吸电子基团带吸电子基团 利于进行反应；利于进行反应；R R带供电子不利于反应带供电子不利于反应 R R的的体体积积若若庞庞大大，则则亲亲核核试试剂剂对对羰羰基基的的进进攻攻有有位位阻阻，不不利利于反应进行于反应进行5概概 述述 催化催化uu酸碱催化酸碱催化酸碱催化酸碱催化1.1.1.1.碱碱碱碱催催催催化化化化作作作作用用用用是是是是可可可可以以以以使使使使较较较较弱弱弱弱的的的的亲亲亲亲核核核核试试试试剂剂剂剂H-NuH-NuH-NuH-Nu转转转转化化化化成成成成

4、亲亲亲亲核性较强的亲核试剂核性较强的亲核试剂核性较强的亲核试剂核性较强的亲核试剂Nu-Nu-Nu-Nu-，从而加速反应。从而加速反应。从而加速反应。从而加速反应。2.2.2.2.酸酸酸酸催催催催化化化化的的的的作作作作用用用用是是是是它它它它可可可可以以以以使使使使羰羰羰羰基基基基质质质质子子子子化化化化，转转转转化化化化成成成成羰羰羰羰基基基基碳碳碳碳上上上上带带带带有有有有更更更更大大大大正正正正电电电电性性性性、更更更更容容容容易易易易受受受受亲亲亲亲核核核核试试试试剂剂剂剂进进进进攻攻攻攻的的的的基基基基团团团团，从而加速反应进行。从而加速反应进行。从而加速反应进行。从而加速反应进行。

5、例：例：例：例：6应应 用用罗利普令罗利普令烟碱安替普林烟碱安替普林烟碱安替普林烟碱安替普林7第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化 是一类形成羧酸酯的反应是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应是羧酸衍生物的醇解反应8第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化1)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂1)1)羧酸为酰化剂（可逆反应）羧酸为酰化剂（可逆反应）提高收率提高收率提高收率提高收率:加快反应速率加快反应速率加快反应速率加快反应速率:(1):(1)提高温度提高温度提高温度提高温度 (2)(2)催

6、化剂催化剂催化剂催化剂(降低活化能降低活化能降低活化能降低活化能)(1)(1)增加反应物浓度增加反应物浓度(2)(2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一(3)(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSOCuSO4 4，无水无水AIAI2 2(SO(SO4 4)3 3，(CF(CF3 3CO)CO)2 2O O，DCCDCC。）。）9第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化1)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂醇的结构对酰化反应的影响：伯醇仲醇叔醇醇的结构对酰化反应的影响：伯醇仲醇叔醇醇的结构对酰化反应的影响：伯醇仲醇叔醇醇的结构对

7、酰化反应的影响：伯醇仲醇叔醇苄醇，烯丙醇易于脱羟基形成稳定的碳正离子，不易酰化。10第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化1)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂催化剂催化剂催化剂催化剂:羧酸的酰化能力弱，需催化，提高活性羧酸的酰化能力弱，需催化，提高活性羧酸的酰化能力弱，需催化，提高活性羧酸的酰化能力弱，需催化，提高活性1)1)质子酸催化法质子酸催化法质子酸催化法质子酸催化法:浓硫酸浓硫酸浓硫酸浓硫酸,氯化氢气体氯化氢气体氯化氢气体氯化氢气体,磺酸等磺酸等磺酸等磺酸等 优点：简单优点：简单优点：简单优点：简单 缺点：对于位阻大的酸及叔醇等易脱水缺点：对于位阻大的酸及

8、叔醇等易脱水缺点：对于位阻大的酸及叔醇等易脱水缺点：对于位阻大的酸及叔醇等易脱水对甲苯磺酸对甲苯磺酸对甲苯磺酸对甲苯磺酸11第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化1)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂(2)(2)LewisLewis酸催化法酸催化法酸催化法酸催化法:(:(AlClAlCl3 3,SnCl,SnCl4 4,FeCl,FeCl3 3,等等等等)uu优点：收率高，产品纯度高，并可避免双键分解或重排优点：收率高，产品纯度高，并可避免双键分解或重排优点：收率高，产品纯度高，并可避免双键分解或重排优点：收率高，产品纯度高，并可避免双键分解或重排uu缺点：对位阻大

9、的叔醇酯反应结果不理想。缺点：对位阻大的叔醇酯反应结果不理想。缺点：对位阻大的叔醇酯反应结果不理想。缺点：对位阻大的叔醇酯反应结果不理想。(3)(3)酸酸酸酸性性性性树树树树脂脂脂脂(VesleyVesley)催催催催化化化化法法法法:采采采采用用用用强强强强酸酸酸酸型型型型离离离离子子子子交交交交换换换换树脂加硫酸钙法，树脂加硫酸钙法，树脂加硫酸钙法，树脂加硫酸钙法，uu优点：加快反应速度，提高收率。优点：加快反应速度，提高收率。优点：加快反应速度，提高收率。优点：加快反应速度，提高收率。12第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化1)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰

10、化剂4）二环己基碳二亚胺（DCC）强酰化缩合剂、与催化剂并用可在室温下完成酰化反应。多用于机构复杂的酯、合成抗生素和多肽类5）偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）使光学活性的醇转化为构型反转的酯13第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化1)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂例例例例14第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化1)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁

11、卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 15第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化2)2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 2)羧酸酯为酰化剂(酯的醇解）：条条件件温温和和，适适于于热热敏敏性性或或反反应应活活性性小小的的羧羧酸酸，以以及及溶溶解解度度小小或或结结构复杂的醇等化合物构复杂的醇等化合物 酸催化机理：酸催化机理：酸催化机理：酸催化机理：酯羰基的亲电性增强酯羰基的亲电性增强酯羰基的亲电性增强酯羰基的亲电性增强碱催化机理：碱催化机理：碱催化机理：碱催化机理：醇氧的亲核性增强醇氧的亲核性增强醇氧的亲核性增强醇氧的亲核性增强16第一节第一节 氧原子的酰化反

12、应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化2)2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 例：例：例：例：-酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成17第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化2)2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因 丁卡因丁卡因丁卡因丁卡因 18第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化2)2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药

13、溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 19第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化2)2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 20第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化3 3）酸酐为酰化剂：酸酐为酰化剂：uu强酰化剂，不可逆强酰化剂，不可逆强酰化剂，不可逆强酰化剂，不可逆uu多要酸或碱催化多要酸或碱催化多要酸或碱催化多要酸或碱催化 uu大大大大分分分分子子子子的的的的

14、酸酸酸酸酐酐酐酐难难难难于于于于制制制制备备备备，应应应应用用用用受受受受限限限限多多多多用用用用在在在在反反反反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化应困难或位阻较大的醇羟基的酰化应困难或位阻较大的醇羟基的酰化应困难或位阻较大的醇羟基的酰化 21第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化 H H H H+催化催化催化催化 LewisLewisLewisLewis酸催化酸催化酸催化酸催化 22第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化3 3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂 碱催化碱催化碱催化碱催化:无机碱：（无机碱：（NaNa2 2COCO3 3

15、、NaHCONaHCO3 3、NaOH)NaOH)去酸剂去酸剂 有机碱：吡啶，有机碱：吡啶，EtEt3 3N N位阻较大的醇采用位阻较大的醇采用位阻较大的醇采用位阻较大的醇采用23第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化3 3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 24第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化3 3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用：混合酸酐的应用：混合酸酐的应用：混合酸酐的应用：活性强，范围广，可使需要的酰基转移。活性强，范围广，可使需要的

16、酰基转移。活性强，范围广，可使需要的酰基转移。活性强，范围广，可使需要的酰基转移。羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）应应用用 羧羧酸酸-三三氟氟乙乙酸酸混混合合酸酸酐酐进进行行酰酰化化，由由于于三三氟氟乙乙酐酐也也能能酰酰化化，故故要求醇的用量要多一些以减少副反应。要求醇的用量要多一些以减少副反应。25第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐酰化三氟乙酸混合酸酐酰化例例 26第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化羧羧羧羧酸酸酸酸

17、-磺磺磺磺酸酸酸酸混混混混合合合合酸酸酸酸酐酐酐酐 ：酰酰酰酰化化化化能能能能力力力力强强强强，在在在在吡吡吡吡啶啶啶啶中中中中进进进进行行行行，适适适适于于于于对酸敏感的醇如叔醇、丙炔醇、烯丙醇。对酸敏感的醇如叔醇、丙炔醇、烯丙醇。对酸敏感的醇如叔醇、丙炔醇、烯丙醇。对酸敏感的醇如叔醇、丙炔醇、烯丙醇。羧羧羧羧酸酸酸酸-多多多多取取取取代代代代苯苯苯苯甲甲甲甲酸酸酸酸混混混混合合合合酸酸酸酸酐酐酐酐：使使使使反反反反应应应应羧羧羧羧酸酸酸酸活活活活化化化化，位位位位阻阻阻阻大大大大大减少三氯苯甲酰化副反应大减少三氯苯甲酰化副反应大减少三氯苯甲酰化副反应大减少三氯苯甲酰化副反应 27第一节第一

18、节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化4 4）酰酰氯氯为为酰酰化化剂剂(活活性性强强，均均适适于于位位阻阻较较大大的的醇醇，但但不如酸酐稳定。不如酸酐稳定。)LewisLewisLewisLewis酸催化酸催化酸催化酸催化碱催化碱催化碱催化碱催化 ：反应释放的氯化氢需碱中和：反应释放的氯化氢需碱中和：反应释放的氯化氢需碱中和：反应释放的氯化氢需碱中和28第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化4 4）酰酰氯氯为为酰酰化化剂剂(酸酸酐酐酰酰氯氯均均适适于于位位阻阻较较大大的醇的醇)例例例例 酰酰氯氯与与吡吡啶啶的的方方法法制制备备位位阻阻较

19、较大大的的酯酯时时，加加入氰化银可得较好结果。入氰化银可得较好结果。29第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化5)5)酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺)活性酰胺制备方法活性酰胺制备方法30第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化5)5)酰酰胺胺为为酰酰化化剂剂(活活性性酰酰胺胺)：需需碱碱以以加加快快反反应应速速度度，用用NBSNBS氧化咪唑环后使酰基更活泼。氧化咪唑环后使酰基更活泼。31第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化6 6）乙烯酮和双乙烯酮）乙烯酮和双乙烯酮乙酰化乙酰化乙烯酮

20、的制备：乙烯酮的制备：乙烯酮可以与绝大多数的醇、酚、胺反应，常乙烯酮可以与绝大多数的醇、酚、胺反应，常用酸或相应的钠盐、吡啶作为催化剂，但剧用酸或相应的钠盐、吡啶作为催化剂，但剧毒且活性大。毒且活性大。3233第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应二二 酚的氧酰化酚的氧酰化 (用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯)二二二二 酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化-用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯34第一节第一节 氧原子的酰化反

21、应氧原子的酰化反应二二 酚的氧酰化酚的氧酰化 (用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯)例例：在在用用羧羧酸酸酰酰化化酚酚羟羟基基的的反反应应中中，可可采采用用三三氟氟酸酸酐酐，三三氟氟甲甲磺磺酸酸酐酐等等，实际是在反应系统中先形成混合酸酐活性中间体。实际是在反应系统中先形成混合酸酐活性中间体。35第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应二二 酚的氧酰化酚的氧酰化 应用应用水杨酸苯酯水杨酸苯酯36第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨-N N酰化酰化一一一一 脂肪氨脂肪氨脂肪氨脂肪

22、氨-N N N N酰化酰化酰化酰化37第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨-N N酰化酰化 1 1 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 1 1 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 1.1.1.1.该反应一个可逆反应，需要加入催化剂或不断蒸出水该反应一个可逆反应，需要加入催化剂或不断蒸出水该反应一个可逆反应，需要加入催化剂或不断蒸出水该反应一个可逆反应，需要加入催化剂或不断蒸出水2.2.2.2.该反应一般在高温下脱水，因此不适热敏性酸或胺该反应一般在高温下脱水，因此不适热敏性酸或胺该反应一般在高温下脱水，因此不适热敏性酸或胺该反应一般在高温下脱水，因此不适热敏性酸或胺 3.3.3.

23、3.羧羧羧羧酸酸酸酸为为为为弱弱弱弱酰酰酰酰化化化化剂剂剂剂，对对对对于于于于弱弱弱弱碱碱碱碱性性性性氨氨氨氨基基基基物物物物难难难难与与与与酰酰酰酰化化化化，常常常常加加加加入碳二亚胺类缩合剂来提高活性。入碳二亚胺类缩合剂来提高活性。入碳二亚胺类缩合剂来提高活性。入碳二亚胺类缩合剂来提高活性。38第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨-N N酰化酰化 1 1 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 uu 活活性性磷磷酸酸酯酯：N-N-酰酰化化偶偶合合试试剂剂，活活化化能能力力强强，反反应应条条件件温温和和，且且不不发发生生消消旋旋化化等等特特点点，广广泛泛用用于于肽肽类类以

24、及内酰胺类化合物的合成，如以及内酰胺类化合物的合成，如BDPBDP、BOPBOP。39第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨-N N酰化酰化 2 2 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 2 2 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂例例 uu羧羧羧羧酸酸酸酸酯酯酯酯做做做做为为为为酰酰酰酰化化化化剂剂剂剂的的的的活活活活性性性性不不不不如如如如酰酰酰酰卤卤卤卤，酸酸酸酸酐酐酐酐，但但但但易易易易于于于于制备，且反应中不与氨成盐制备，且反应中不与氨成盐制备，且反应中不与氨成盐制备，且反应中不与氨成盐uu没没没没有有有有活活活活性性性性的的的的酯酯酯酯直直直直接接接接与与与与胺胺胺

25、胺反反反反应应应应需需需需在在在在较较较较高高高高的的的的温温温温度度度度下下下下进进进进行行行行，因因因因此此此此反反反反应应应应常常常常以以以以醇醇醇醇钠钠钠钠或或或或其其其其它它它它强强强强碱碱碱碱作作作作为为为为催催催催化化化化剂剂剂剂，脱脱脱脱掉掉掉掉质质质质子子子子增加胺的亲核性。增加胺的亲核性。增加胺的亲核性。增加胺的亲核性。40第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨-N N酰化酰化 2 2 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 例例 芳芳环环上上具具有有强强吸吸电电基基的的取取代代酚酚与与羧羧酸酸所所形形成成的的酚酚脂脂广广泛泛用用于于肽类化合物的合成。

26、肽类化合物的合成。41第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨-N N酰化酰化 3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂 3 3 酸酐为酰化剂：酸酐为酰化剂：活性低于酰卤，可用酸或碱催化。活性低于酰卤，可用酸或碱催化。42第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨-N N酰化酰化 3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂 如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺低温 高温43第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨-N N酰化酰化 3 3 混合酸酐为酰化剂混合酸酐为酰化剂混合酸酐的酰化能力强，

27、反应在温和的条件下进行混合酸酐的酰化能力强，反应在温和的条件下进行羧酸羧酸羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐 羧酸羧酸羧酸羧酸-磷酸混合酸酐磷酸混合酸酐磷酸混合酸酐磷酸混合酸酐 羧酸羧酸羧酸羧酸-碳酸混合酸酐碳酸混合酸酐碳酸混合酸酐碳酸混合酸酐44第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨-N N酰化酰化 4 4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂 例例 4 4 酰氯为酰化剂：反应强烈快速，一般在常温、低温下可反酰氯为酰化剂：反应强烈快速，一般在常温、低温下可反应，多用于位阻较大的胺及热敏性物质的酰化。应，多用于位阻较大的胺及热敏性物质的酰化。缺点：生

28、成卤化氢与胺成盐，故要用过量的胺或加入有机碱缺点：生成卤化氢与胺成盐，故要用过量的胺或加入有机碱吡啶，三乙胺或强碱性的季铵化合物，有的还加入无机碱吡啶，三乙胺或强碱性的季铵化合物，有的还加入无机碱45第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 二、芳胺二、芳胺N-N-酰化酰化 二、芳胺二、芳胺二、芳胺二、芳胺N-N-N-N-酰化酰化酰化酰化常用酸酐、酰卤等强酰化剂常用酸酐、酰卤等强酰化剂常用酸酐、酰卤等强酰化剂常用酸酐、酰卤等强酰化剂酰化过程中常加入钠或氨基钠等强碱使芳胺转化成芳酰化过程中常加入钠或氨基钠等强碱使芳胺转化成芳酰化过程中常加入钠或氨基钠等强碱使芳胺转化成芳酰化过程中常加入

29、钠或氨基钠等强碱使芳胺转化成芳氨氮负离子一增大其亲核性氨氮负离子一增大其亲核性氨氮负离子一增大其亲核性氨氮负离子一增大其亲核性46第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 二、芳胺二、芳胺N-N-酰化酰化 酰化保护芳胺基酰化保护芳胺基酰化保护芳胺基酰化保护芳胺基47第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1 Friedel-Crafts(F-C)Friedel-Crafts(F-C)傅傅傅傅-克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应碳原子上电子云密度高时才

30、可进行酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 1 1 1 1 Friedel-Crafts(F-C)Friedel-Crafts(F-C)傅傅傅傅-克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应Friedel-CraftsFriedel-Crafts酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应 酰卤、酸酐、羧酸、烯酮等酰化剂在酰卤、酸酐、羧酸、烯酮等酰化剂在酰卤、酸酐、羧酸、烯酮等酰化剂在酰卤、酸酐、羧酸、烯酮等酰化剂在LewisLewisLewisLewis酸催化下对芳烃进行亲电取代酸催化下对芳烃进行亲电取代酸催化下对芳烃进行亲电取代酸催化下对芳烃进行亲电取代而生

31、成芳香酮类的反应称为而生成芳香酮类的反应称为而生成芳香酮类的反应称为而生成芳香酮类的反应称为Friedel-CraftsFriedel-CraftsFriedel-CraftsFriedel-Crafts酰化反应。它是制备芳酮的最重要酰化反应。它是制备芳酮的最重要酰化反应。它是制备芳酮的最重要酰化反应。它是制备芳酮的最重要的方法之一。的方法之一。的方法之一。的方法之一。Z=X,RCOO-,R”O-,HO-等等Lewis酸有：酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4及及ZnCl2等等48傅克反应机理：傅克反应机理：为芳香族亲电取代反应，但不同的酰化剂与不同的催化剂在为芳香族亲电取代反应，

32、但不同的酰化剂与不同的催化剂在不同的条件下形成的最终的亲电物种不同，也就决定了其历不同的条件下形成的最终的亲电物种不同，也就决定了其历程的差异。以酰氯三氯化铝为例，亲电试剂可以有以下几种：程的差异。以酰氯三氯化铝为例，亲电试剂可以有以下几种：实际反应中究竟以何种中间体参与反应主要取决于酰基正离子的稳定性、溶剂的极性以及反应温度等。49络合物机理：离子对及碳正离子机理：50第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1 Friedel-Crafts(F-C)Friedel-Crafts(F-C)傅傅傅傅-克酰

33、化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应F-CF-CF-CF-C反应的影响因素反应的影响因素反应的影响因素反应的影响因素(1)(1)酰化剂的影响：酰卤酰化剂的影响：酰卤酸酐酸酐羧酸、酯羧酸、酯 uuAlClAlCl3 3为催化剂：酰碘为催化剂：酰碘酰溴酰溴酰氯酰氯酰氟酰氟 uuBClBCl3 3为催化剂：酰氟为催化剂：酰氟酰氯酰氯酰溴酰溴uu多用酰溴、酰氯。多用酰溴、酰氯。脂脂肪肪酰酰氯氯中中烃烃基基的的结结构构对对反反应应的的影影响响大大：酰酰基基的的位位为为叔叔碳碳原原子子时时，由由于于受受三三氯氯化化铝铝的的作作用用易易脱脱羰羰形形成成叔叔碳碳离离子子，因因而而得得烃烃化产物化产物51第三节

34、第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1 Friedel-Crafts(F-C)Friedel-Crafts(F-C)傅傅傅傅-克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应 当当当当酰酰酰酰卤卤卤卤分分分分子子子子的的的的位位位位含含含含卤卤卤卤素素素素、羟羟羟羟基基基基、以以以以及及及及含含含含有有有有-不不不不饱饱饱饱和和和和双双双双键键键键等等等等活活活活性性性性基团时，应严格控制条件，否则会发生二次烷基化基团时，应严格控制条件，否则会发生二次烷基化基团时，应严格控制条件，否则会发生二次烷基化基团时，应严

35、格控制条件，否则会发生二次烷基化(或酰化或酰化或酰化或酰化)而闭环。而闭环。而闭环。而闭环。52第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1 Friedel-Crafts(F-C)Friedel-Crafts(F-C)傅傅傅傅-克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应53酰化剂如果是混酸酐，则吸电性强的一方为离去基团；酰化剂如果是混酸酐，则吸电性强的一方为离去基团；如果吸电性接近，则小体积的一方为离去基团如果吸电性接近，则小体积的一方为离去基团(实际上也实际上也是与电子效应有关是与电子效应有关)。54第三

36、节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1 Friedel-Crafts(F-C)Friedel-Crafts(F-C)傅傅傅傅-克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应(2(2(2(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）被酰化物的影响（电效应，立体效应）被酰化物的影响（电效应，立体效应）被酰化物的影响（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（供电子基团）（邻对位定位基对反应有利（供电子基团）（NHNH2 2除外）除外）有吸电子基（有吸电子基（-NONO2 2.-CN,-CF.-CN,-CF3 3等）不发

37、生反应等）不发生反应有有-NHNH2 2基要事先保护基要事先保护,因为因为,其可使催化剂失去活性，变为其可使催化剂失去活性，变为再反应再反应芳芳环环上上连连有有间间位位定定位位基基，一一般般不不易易发发生生F-CF-C反反应应，故故导导入入一一个个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应克反应 55在芳基烷基醚的醚的邻位通过酰氯引入酰基时，常在芳基烷基醚的醚的邻位通过酰氯引入酰基时，常发生脱烷基反应发生脱烷基反应 AlClAlCl3 3的用量以的用量以1mol1mol为宜，而过量的为宜，而过量的AlClAlCl3 3会与醚键的氧络会与醚键的氧络合，降低芳环的

38、电子云密度，反而不利反应进行。合，降低芳环的电子云密度，反而不利反应进行。56第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1 Friedel-Crafts(F-C)Friedel-Crafts(F-C)傅傅傅傅-克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应芳杂环：多芳杂环易于发生环上酰化，而缺芳杂环不易于发生环上酰化立体效应：o，p定位基的芳核上引入酰基主要进入对位，如对位被占据，则进入邻位 57第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰

39、化 1 1 1 1 Friedel-Crafts(F-C)Friedel-Crafts(F-C)傅傅傅傅-克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应（3 3 3 3）催化剂的影响）催化剂的影响）催化剂的影响）催化剂的影响 uu以以以以酰酰酰酰卤卤卤卤和和和和酸酸酸酸酐酐酐酐为为为为酰酰酰酰化化化化剂剂剂剂时时时时多多多多用用用用lewislewislewislewis酸酸酸酸，以以以以羧羧羧羧酸酸酸酸为为为为酰酰酰酰化化化化剂剂剂剂时时时时则选用质子酸为催化剂。则选用质子酸为催化剂。则选用质子酸为催化剂。则选用质子酸为催化剂。uulewislewislewislewis酸的催化能力一般强于质子酸

40、酸的催化能力一般强于质子酸酸的催化能力一般强于质子酸酸的催化能力一般强于质子酸（4 4 4 4）溶溶溶溶剂剂剂剂的的的的影影影影响响响响：溶溶溶溶剂剂剂剂影影影影响响响响大大大大，既既既既影影影影响响响响收收收收率率率率，又又又又影影影影响响响响酰酰酰酰基基基基引引引引入的位置。入的位置。入的位置。入的位置。CClCCl4 4,CS,CS2 2。惰性溶剂最好选用惰性溶剂最好选用.58第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1 Friedel-Crafts(F-C)Friedel-Crafts(F-C)傅傅傅傅-克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应傅-克酰化反应特点：l l在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排,用直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。l l此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的59