药物毒代动力学.ppt

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1、第二章 药物毒代动力学教学要求掌握：药物体内过程的环节。药物分子跨膜转运的方式。首关消除的定义。药物代谢动力学重要参数及意义（生物利用度、半衰期、表观分布容积、稳态浓度）。药物毒代动力学的实验设计与实施。熟悉：药物毒代动力学的研究目的和主要内容。药物在体内的过程（吸收、分布、代谢、排泄）及影响因素。了解：房室模型和一级与零级消除动力学的概念药 物机 体药物效应动力学（药效学，药效动力学）药物代谢动力学（药动学，药代动力学）作用、作用机理吸收、分布、代谢、排泄过程与药效的关系第一节 概述药物毒代动力学毒性实验条件下的药物代谢动力学相伴毒代动力学Drug Concentration at Site

2、 of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokinetics PharmacodynamicsDrug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedAbsorptionDistributionElimination药物代谢动力学：在治疗剂量下，研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。描述药物或其代谢产物的基

3、本药物动力学参数、特征与药效间的关系。主要用于指导临床合理和安全用药，也是药物临床前研究和临床研究重要组成部分。药物毒代动力学：在毒性试验条件下，研究大于治疗剂量的药物在毒理实验动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程及其随时间的动态变化规律，阐明药物或其代谢产物在体内的部位、数量和毒性作用间的关系。一、概念1、收集较大剂量时药物的代谢动力学参数（Ke,T1/2,Vd,AUC,Tp,Cp,Css,CL）；2、通过毒性试验条件下药物吸收的速度、程度，在体内相关脏器、组织以及体液中分布特征的研究，阐明引起实验动物毒性的量效关系和时效关系；3、探索毒性反应种属间的差异，明确动物毒性剂量和推荐临床剂量间

4、的关系，预测药物在人体内的转运转化过程及其安全性，为临床前毒性研究的实验设计(如动物种属,试验剂量和用药方案的设计)，以及临床安全用药提供依据。二、研究目的(1)建立毒性试验条件下药物所达到的全身暴露与毒性发现的内在联系；(2)比较毒性试验与药理实验的异同以解释毒性试验数据的价值；(3)为临床前毒性研究的实验设计提供依据。发现药物的毒性特点和毒性靶器官并确定安全剂量范围，以保证人用药的合理性和安全性。意义：能够确证动物的实际暴露水平及其与染毒剂量的关系；能够预测靶器官及其毒性并作出解释；能够确定药物代谢和动力学方面的种属差异；能够阐明临床拟用剂量与毒性试验剂量之间的关系。二、研究目的(1)研究

5、不同剂量单次染毒的毒物动力学，探讨大剂量对药物吸收、分布及消除动力学的影响；(2)研究反复染毒的毒物动力学，探讨动力学特征可能发生的改变；(3)在毒性试验过程中进行毒性血药浓度监测，确证动物的实际暴露水平并测定可能存在的药物蓄积；(4)研究年龄对动力学的影响；(5)研究不同种属动物在药物代谢和动力学方面的差异，为解释可能出现的毒性反应以及毒性的种属差异提供科学依据。三、研究内容清除速率常数(Ke)；药峰时间(Tmax)和药峰浓度(Cmax)；时量曲线下面积(AUC)；生物利用度(F)；表观分布容积(Vd)；半衰期(T1/2)；清除率(CL)Css-maxCss-min时间-药物浓度曲线和稳态浓

6、度（Css）MTCMEC第二节 物质通过生物膜的方式一、生物膜的结构、组成及作用脂质双分子、蛋白质、糖类脂质双分子脂质亲水极性基团（头部）疏水性非极性基团（尾部）磷酸碱基磷脂酰胆碱磷脂酰乙醇胺磷脂酰丝氨酸磷脂酰肌醇磷脂的分子组成生物膜的流动性生物膜中的脂质分子熔点较低，在体温条件下常呈液态，所以生物膜具有一定的流动性。流动性的大小取决生物膜中的胆固醇的含量，含量多，流动性小，反之，则大。承受张力和外形改变不至于破裂即使破裂也可以自动融合而修复意义peripheral proteinintegral protein生物膜的蛋白质细胞膜糖类糖类寡糖作用：参与免疫功能作为膜受体的“可识别”部分结合激

7、素、递质或其它信号分子多糖糖脂糖蛋白 与脂质或蛋白质结合二、物质分子通过生物膜的方式简单扩散载体转运l主动转运l易化扩散1简单扩散 (Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而跨膜移动的过程。特点：l转运速度与脂/水分配系数成正比l转运速度与浓度差成正比l转运速度与药物解离度(pKa)有关l顺浓度差，不耗能。无饱和，无竞争性抑制。在临床上，给予碳酸氢钠使血及尿液碱化能促进巴比妥类弱酸由脑细胞向血浆转运，并促进它从尿排出，因而可以解救巴比妥类药物的中毒。问题：某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？

8、n肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道0.40.8 nm，仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。n肾小球毛细血管内皮孔道约4nm，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过。2.滤过（Filtration）水溶性分子药物通过水通道透过细胞膜的过程。特点：l转运速度与流体静压或渗透压成正比；l转运速度与水通道（water channel）水孔蛋白（aquaporin,AQP）的数量成正比；l顺浓度差，不耗能。无饱和，无竞争性抑制；l有限制分子的直径小于孔道的内径。3.易化扩散（Facilitated diffusion）定义：非脂溶性物质或亲水性强的物质，在细胞膜蛋白质的帮助下，从

9、膜的高浓度侧向低浓度侧转运的过程。分类：a.载体易化扩散（Facilitated diffusion via carrier）通过载体蛋白实现物质转运 b.通道易化扩散（Facilitated diffusion via channel）通过离子通道蛋白实现物质转运载体易化扩散载体：贯穿脂质双层的、具有特殊结合位点整合蛋白。转运物质:小分子物质,如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等。载体易化扩散的特点：顺浓度差转运，不耗能。速度快；有饱和现象saturation；有结构特异性。如D-GS carrier或称glucose transporter载体，只转运右旋葡萄糖；有竞争性抑制competitive

10、inhibition。通道易化扩散通道：贯穿脂质双层的、中央带有亲水性孔道的膜蛋白。转运物质:Na+、K+、Ca2+、Cl-等带电离子。通道易化扩散的特点：顺浓度梯度，不耗能。转运速率比载体易化扩散快；无饱和现象，无竞争性抑制；通道具有离子选择性；通道蛋白的功能状态可由某种因素控制。有电压门控（Na+通道）、化学门控（N-Ach受体）和机械门控（内耳毛细胞）之分。通道蛋白状态：静息（复极化）、激活（去极化）、失活。4.主动转运（active transport）细胞直接利用代谢产生的能量将物质逆浓度或电位梯度跨膜转运过程。特点：l逆浓度梯度或逆电化学梯度透过细胞膜；l细胞膜的载体对药物有特异的

11、选择性；l消耗细胞能量；l有竞争性抑制；l有饱和。主动转运的物质：Na+-K+-ATP泵，H+泵，Ca2+泵，Na+-H+交换,Na+-Ca2+交换；葡萄糖和氨基酸在小肠粘膜上皮的吸收及肾小管上皮的重吸收；神经递质（乙酰胆碱、儿茶酚胺、5-羟色胺等）在突触间隙被所重摄取；甲状腺上皮细胞的聚碘过程；5-氟脲嘧啶、甲基多巴等药物的转运。5.出、入胞作用 （exocytosis and endocytosis）概 念：出胞作用大分子物质从细胞内转运到 细胞外的过程。入胞作用大分子物质从细胞外转运到细胞内的过程。转运物质：蛋白质、多聚核苷酸、物质的颗粒一、吸收（absorption）（一）概念药物从给

12、药部位进入体循环的过程（二）方式途径消化道给药。口服(per os)、舌下(sublingual)、直肠(per rectum)；注射给药。静脉注射(intravenous injection,iv)、静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop)、肌内注射(intramuscular injection,im)、皮下注射(subcutaneous injection,sc)；吸入给药；经皮给药。36 1、口服给药(Oral ingestion)：l吸收面积大吸收面积大(100 100 100 100 m m2 2)、停留时间长停留时间长l血流丰富，吸收转运快血流丰

13、富，吸收转运快lpH5pH58 8，所有药物均有最佳吸收部位，所有药物均有最佳吸收部位吸收方式：简单扩散为主简单扩散为主主要在小肠，因为：吸收部位：（三）特点及影响因素胃肠道各部位的吸收面积（m2）：直肠 0.02大肠 胃 小肠 100 药物理化性质（脂溶性、解离度、分子量等）药物剂型（液体固体剂；水剂混悬剂油剂；散剂片剂、丸剂、胶囊剂；缓释、控释剂）药物的制剂工艺 首过消除 吸收环境影响口服药物的吸收的因素胃酸、排空stomach Acid 微生物群 microflora蠕动度motility消化酶 digestive enzymes稀释 dilution内容物 2、直肠给药（per rec

14、tum）：过去认为，直肠内给药可避开肝脏的首关消除。近年发现，近50从直肠吸收的药物经痔上静脉通路入肝，受首过消除效应的影响。另外，直肠吸收表面积小（0.02 m2），肠腔液体量少，pH为8.0左右，吸收反不如口服迅速和规则。优点，减少了药物对上消化道的刺激性。3、舌下给药（sublingual）：可通颊粘膜和舌下吸收，此处血流丰富，并药物可经舌下静脉，不经肝脏，直接进入体循环。特别适合口服易于破坏或首过消除明显的药物，如异丙肾上腺素片、硝酸甘油片等。4、注射给药：静脉注射给药(Intravenous)直接将药物注入血管，无吸收过程。吸收快-显效快；吸收多-作用强肌肉注射、皮下注射(Intra

15、muscular and subcutaneous injection)吸收方式：脂溶扩散滤过吸收快而全。脂溶扩散方式滤过方式有极少数药物（地西泮、苯妥英钠、地高辛等）注射给药的吸收速度或吸收量，反而会比口服给药差。5、吸入给药(Inhalation)：气体和挥发性药物（全麻药）可直接进入肺泡。肺泡表面积大（100-200m2）。血流量大(肺毛细血管面积80m2)。吸收迅速影响因素：脂溶性，血/气分配系数颗粒的直径，0.2m-肺泡肺血流量，肺通气量6、经皮给药(Transdermal)传统认为，只有脂溶性较强，且脂/水分配系数近似于1的药物比较容易通过皮肤吸收。经剂改后，药物中加入促皮吸收剂（

16、月桂酸、氮酮(azone)、二甲基亚砜等），制成贴皮剂或软膏，可使许多药物都可经皮吸收，达到局部或全身疗效。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的缓释贴皮剂。后者用于预防心绞痛发作，每日只需贴皮一次。影响因素：接触面积、接触时间、皮肤的完整性以及环境的温湿度对经皮吸收有较大的影响。不同物种动物皮肤通透性不同，大鼠及兔的皮肤较猫的皮肤更易通透，而豚鼠、猪和猴子的皮肤通透性则与人相似。静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入舌下直肠肌注皮下口服皮肤 不同给药途径的吸收速度和吸收量不同给药途径的药物/毒物作用可能有差别经胃肠道接触的首过效应减毒/增毒给药途径的改变可引起药物/毒性作用的改

17、变。碘氯羟喹(chinoform)，人工合成抗菌素。1900年，外用，防治皮肤伤口化脓；1929年，口服，治疗阿米巴痢疾，1955年，治疗非细菌性腹泻。从1954年开始，陆续发现亚急性脊髓视神经炎(subacute myelo-optico-neuropathy，SMON)的病人（腹部症状、四肢麻木、感觉迟钝、无力和视觉障碍等特异性神经症状）；1970年左右停用。我国，鱼腥草，口服液/注射液（“杂质”）。二、分布（distribution）（一）概念药物随体循还（血液、淋巴液）到达各组织器官（包括作用、储存、代谢、排泄等部位），并通过多种细胞膜屏障进入细胞间液或细胞内液的过程。大部分药物的分布

18、过程属于被动转运，少数为主动转运。（二）分布的影响因素l生物膜两侧游离型药物的浓度梯度l脂溶度l局部 pH 和药物离解度l毛细血管通透性l组织通透性l转运蛋白的数量l组织的血流量和组织的体积 l与血浆蛋白和组织结合点的亲合能力l接触剂量、消除速度和表观分布容积药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于被动扩散。一般认为分子量在200-800之间的药物容易透过血管微孔。在生理情况下，细胞内液pH约为7.0（偏酸）胞外液pH值约为 7.4（偏缄），所以弱酸性药细胞内较少；弱碱性药细胞内较多。某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度（贮存

19、库）。常见的贮存库有脂肪组织、骨、肝脏、肾脏和血浆蛋白等。储存库不一定就是靶器官。52（三）血浆蛋白结合多数药物进入血循环以后，都会与血浆蛋白发生不同程度的结合。血浆蛋白结合型药物通常不能从体循环进入组织细胞中，也就不能发挥药物/毒性作用。从某种意义上讲，这种结合起到了缓冲药物作用和储存库的作用。肝脏和肾脏中存在着较多的主动转运系统，结合型药物可进入这些器官。血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。结合率大于0.9为高度结合；结合率低于0.2，则认为血浆蛋白结合很低。酸性药物主要与白蛋白结合；碱性药物主要与1酸性糖蛋白或脂蛋白结合；许多内源

20、性物质及维生素等主要与球蛋白结合这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。D P DP药物与血浆蛋白结合的特点：差异性：不同药物结合率差异很大。暂时失活和暂时贮存：一旦药物与血浆蛋白结合后，分子增大，不能再透出血管到达靶器官和代谢和排泄器官，故暂时失活和暂时贮存。可逆性：药物与血浆蛋白的结合是疏松的、可逆的，当血液中游离药物减少时，结合型药物又可转化为游离型，透出血管，恢复其药理活性。饱和性及竞争性：血浆蛋白总量和结合能力有限，具有饱和性。特别是毒性试验中更易发生。对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增。与血浆蛋白的结合是非特异性的，可发生相互竞争结合。抗凝

21、药双香豆素(结合率为99)与保泰松(结合率为98)同时使用时，将导致抗凝过度，发生出血倾向；水杨酸盐、苯甲酸钠、新生霉素，先锋霉素和磺胺类药物可与血浆蛋白结合，使游离胆红素增加，导致新生儿核黄疸症(胆红素脑病)的发生。（四）细胞屏障：1、血脑屏障：(Blood-brain barrier,BBB)血浆-脑细胞外液、脑脊液间的屏障。它们对大多数药物的通过具有真正重要屏障作用。2、胎盘屏障（Placental barrier）指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。它能将母体与胎儿的血液分开。非离子型、脂溶性高和分子量小的物质容易通过胎盘屏障。对药物而言，胎盘屏障的通透性和一般毛细血管没有明显的区别。至今还

22、没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。进入母体的毒物可经胎盘转运引起胎儿危害，如药物反应停引起的海豹畸形胎儿事件。另外，雌激素等也可经胎盘屏障引起胎儿远期危害如出生后致癌等问题。怀孕期间尽量不服用药物致畸、胎儿毒性！三、代谢（Metabolism）（一）概念 药物进入体内后，发生化学结构变化的过程，也称为生物转化(Biotransformation）。61 （二）生物转化的主要过程相反应（Phase）：相反应的产物通过与葡萄糖苷酸、硫酸、甲基、醋酸、谷胱甘肽和氨基酸等内源性辅因子(结合基团)进行化学结合反应(conjugation)，生成极性更高、更易于排泄的产物。相反应（Phase

23、）：通过氧化、还原、水解，引入或脱去一些基团(如-OH、-CH3、-NH2、-SH)，生成水溶性增高并适合于相反应的底物。一种药物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学活性不同的代谢产物。产生部位附近的生物大分子常成为活性中间代谢产物毒作用的靶。药物的代谢是连续的步骤。可能经历几种相反应，之后可进行一种或几种相反应。代谢的结果可能是解毒，也可能是活化。代谢的能力是有限度的，且代谢反应的速率也可改变。这与辅因子(如NADPH)和辅底物(如GSH)的含量、组织中酶的浓度、其他底物(可能为内源性底物)的竞争等因素有关。一种代谢途径饱和及代谢速率的改变可影响代谢产物在组织中的浓度及药物原型和代谢产物的

24、半衰期，也可引起中间代谢产物的蓄积，并影响其毒性作用。（三）生物转化的特点谷胱甘肽在对乙酰氨基酚与肝蛋白共价结合的保护作用遗传生理因素：动物的物种、性别、年龄等。常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。环境因素：代谢酶的诱导和抑制。通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰药物的生物转化。另外，有营养状态、疾病等因素对代谢酶的活性也有影响。（四）生物转化的影响因素P-450底 物抑制剂诱导剂CYPlA2乙酰苯胺，咖啡因a 荼黄酮焦牛肉，吸烟CYP6香豆素，丁二烯二乙二硫氨甲酯苯巴比妥(PB)CYP2B6环磷酰胺邻甲基苯海拉明未知CYP8

25、酰胺咪嗪 槲皮素未知CYP9双氯高灭酸，苯妥英苯磺唑酮利福平CYP2Cl9安定，环已烯巴比妥反苯环丙胺利福平CYP2D6异喹呱氟西汀，洛贝林，奎尼丁 未知CYP2E1乙醇，亚硝胺氨基三唑，二甲亚砜乙醇，异烟肼CYP4尼非地平，二氢吡啶乙炔雌二醇地塞米松，PB，利福平人肝主要P-450底物、抑制剂和诱导剂举例肝微粒体酶：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾等脏器中也有存在。可催化N、O-去烷基、环氧化、硫氧化、氮羟基化等反应。只催化能通过细胞膜的脂溶性药物代谢。非微粒体酶：存在于细胞浆（醇脱氢酶、醛氧化酶）、线粒体（胺氧化酶）、血浆（酰胺酶、胆碱脂酶）。结构类似体内正常物质、脂溶性小、水溶性较大

26、的药物。肠道菌丛的酶系统：肠道中。使葡萄糖醛酸结合物发生酶促水解，形成肠-肝循环（enterohepatic circulation）。（五）主要的酶系统及部位Fe3+Fe3+Fe2+Fe2+-O2 Fe2+-O2-Fe3+-O DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450HDDDDHHHHO2 e e 2H+H2O(1)(2)(3)(4)D（结合结合）（活化活化）（加氧加氧）（药物氧化药物氧化）D药物（毒物）RH在细胞色素 P450药物代谢酶系的作用下，进行如下反应RH+O2 ROH+H2ONADPH+H+NADP+谷胱甘肽-S-转移酶(GST)催化的反应四、排泄（e

27、xcretion）（一）概念 药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。它与生物转化合称为消除（elimination）。肾脏排泄：胆汁排泄：其它途径排泄：汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤。1肾脏排泄（二）主要排泄途径及其影响因素(1)肾小球滤过：除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。受蛋白结合率影响(2)肾小管分泌：两个主动转运系统弱酸性分泌系统和弱碱性分泌系统。均为非特异性，可发生竞争性抑制（丙磺舒和青霉素联用）。不受蛋白结合率影响(3)肾小管的重吸收：主要以简单扩散方式。脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢尿液pH影响

28、药物重吸收。肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收的总和LiverGutFeces excretionPortal veinBile duct阴离子（有机酸类）转运系统 对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等阳离子（有机碱类）转运系统 奎宁、红霉素等中性化合物转运系统 强心苷等 2胆汁排泄 存在同类药物相互竞争及肝肠循环药物皮肤,肌肉,舌下,肺,静脉,胃肠道药物效应及不良反应与下列因素有关 靶细胞中药物的浓度 血药浓度 给药剂量 因此，借助血药浓度的测定来反映靶细胞中药物量的变化是可行的。代谢动力学：描述不同剂量下药-时曲线的特征，用数学原理和方法研究目标物体内含量随时间变化的规律。第四节 药物

29、毒代动力学药物的体内过程及作用部位药物浓度变化血药浓度mg/l时间残留期持续期药药峰时间潜伏期药峰浓度最低中毒浓度最低有效浓度安全范围血管外单次给药的药-时曲线 吸收、分布、消除分布、消除消除药-时曲线的意义：l通过药-时曲线的形态可以用数学的方法拟合出该药物的动力学模型。l可以用数学的方法计算出吸收、分布和消除过程动力学的参数。如药峰时间(Tmax)、药峰浓度(Cmax)、时量曲线下面积(AUC)、生物利用度(F)、表观分布容积(Vd)、半衰期(T1/2)、清除率(CL)、多次给药时的稳态浓度(Css)等。l发现血药浓度随时间变化规律，分析储留情况，为临床安全用药，阐明毒性作用机理，进行药物

30、安全性评价提供依据。一、动力学模型l 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室l 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关l 转运速率相同的部位均视为同一房室l 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统（一）概念1、房室模型房室模型的类型一房室模型（one-compartment-open model)：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官浓度迅即达到平衡。二房室模型（two-compartment-open model)：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一延后的、彼此近似的速率过程，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。消除相

31、房室模型的拟合一室及二室模型浓度-时间曲线图分布相+消除相消除相C=C0eket C:t时血药浓度:分布速率常数:消除速率常数B:相外延至纵轴的截距A:实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底2.718一级动力学消除（first-order kinetics elimination，恒比消除，线性消除）-单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除零级动力学消除（zero-order kinetics elimination，恒量消除，非线性消除）-单位时间内体内药物浓度按恒定量消除消除(elimination)：药物代谢与排泄的总和。2、消除动力学类型5单位/h2.

32、5单位/h1.25单位/h10单位/h10单位/h10单位/hFirst-order elimination kinetics n=1 dC/dt=-keCzero-order elimination kinetics n=0 dC/dt=-kedC/dt=-keCnke-消除速率常数(rate constant for elimination)一级消除动力学（First-order elimination kinetics）正常用量时出现单位时间内消除恒定比例的药物消除速率与血药浓度呈正相关T1/2恒定，T1/2=0.693/ke在普通坐标系中为曲线，半对数坐标图中为直线Ct=C0e-ke

33、t LogCt=0.434Ket+LogC0 单位时间内消除恒定量的药物，即血药浓度按恒定消除速度降低，也称恒量消除。机体的消除能力处于饱和状态。用药剂量较大时出现单位时间消除恒量的药物消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关T1/2不恒定。T1/2=0.5C0/K，与C0(剂量)呈正比在普通坐标系中为直线，半对数坐标图中为曲线。Ct=-k0t+C0 零级消除动力学（zero-order elimination kinetics）零级消除动力学和一级消除动力学的药-时曲线左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图零级：dC/dt=-k0积分后，Ct=-k0t+C0一级：dC/dt=-keC积分后，C

34、t=C0e-ketlgCt=-0.434ket+lgC0二、动力学主要参数及其意义（一）单次给药的药-时曲线及主要参数12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率斜率)=-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasma concentration(ng/ml)1、半衰期（Half-life,T1/2）：血浆中药物浓度下降一半所需的时间。T1/2的意义反映药物在体内消除状况的一个重要参数。一级消除动力学消除药物：1.T1/2=0.693/ke，T1/2与浓度无关，为恒定值。2.确定给药间隔、预测连续用药达到Css的时间和停药后药物的消除时间

35、。3.按一级消除动力学消除的药物，经过5个T1/2，体内药物基本消除。4.固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，经过45个T1/2基本可达Css零级消除动力学消除药物:T1/2=0.5 C0/k0潜伏期 持续期 残留期2、药-时曲线下面积（AUC）由坐标横轴和曲线围成的面积。血管外单次给药的药-时曲线AUC(Area under curve)的意义:是研究药物制剂的一个重要指标。它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量。与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的总量，其单位是g/(mlh)。97 3、生物利用度（Bioavailability,F）指血管外给药时，药物吸收进入血

36、液循环的相对数量。是评价药物制剂质量的一个十分重要的指标。吸收入人体循环的药量(A)给药总量(D)100F F绝对生物利用度：相对生物利用度：F=(AUC受试制剂 AUC标准制剂)100%不同制剂AUC比较 F=(AUC血管外给药 AUC静脉给药)100%不同给药途径AUC比较 F的意义：质量控制：剂量、剂型相同，厂家的制剂工艺、生产流程、原料不同，可以使药物的晶型、颗粒大小或其他物理特性发生变化，从而影响药物的崩解和溶解度，使药物的生物利用度改变。相对F是评价厂家产品质量的重要标准之一。如果制剂质量不合格，生物利用度低，临床疗效肯定差。临床给药：对于一些治疗指数低或量效曲线陡峭的药物（如苯妥

37、英钠、地高辛等），当制剂不同，批号、厂家改变时，应特别注意剂量的调整；制剂相同，在不同生理（饭前/饭后）或病理（肝、肾功能不全）条件下应用，也可引起生物利用度的改变。另外，口服药物时，由于首关效应也可使药物的生物利用度降低，也应引起重视。99 三个药厂所生产地高辛的药-时曲线给药途径、给药量相同，AUC不同，F不同100 4、表观分布容积(Vd)指体内药物应占有的体液总容积。以体内药物总量A(mg)和血浆药物浓度C(mg/L)之比表示。Vd与药物的理化性质有关，还与动物的种属（体重）有关。是反映药物分布状况的一个重要参数。Vd A/C=DF/C70kg正常人：Vd=5L 大部分分布于血浆。Vd

38、=1020L 则分布于全身体液。Vd 45L 已分布到组织器官中（细胞内）。Vd 100L 肯定集中分布至某个器官内（如碘集中于甲状腺）或更大范围组织内分布（如骨髂、肌肉或脂肪等组织中）。101 推测药物在体内的分布范围呈度：已知：地高辛，A=0.5mg（已给药物的总量），C=0.78 ng/ml（血浆药物浓度）。则Vd=A/C=645L。表示该药肯定在某个器官组织内集中分布（心肌中浓度为血浓30倍，另外还分布于脂肪等组织中)。初步推算用药剂量：C希望的血浆药物浓度Vd该药表观分布容积=A应给药物总量Vd的意义：血血浆5L 细胞胞间液液10L 细胞内液胞内液30L几种药物的Vd103 5、清除

39、率(Clearance,CL)指单位时间内清除药物的血浆容积。是反映药物在体内消除状况的又一重要参数。并不是药物的实际排泄量，更多反映的是肝肾功能的相对强弱。0.693VdT1/2(L/h)计算公式：CL=VdKe=根据临床治疗的需要，大多数药物均需多次给药，属于一级动力学消除的药物如每隔一个T1/2等量给药一次，则经过5-7个T1/2 血药浓度可达到一个稳定状态（此时给药量与消除量达到相对的动态平衡），称稳态浓度（Css）或坪值（plateau）。若能将稳态浓度的波动控制在有效治疗血药浓度范围内是最理想的状况。（二）多次给药的药-时曲线及稳态浓度药物的剂量与效应作用强度无效量最小有效量常用量

40、极量最小中毒量最小致死量中毒量致死量安全范围安全范围有效量有效量能引起最大效应而不至于中毒的剂量，是安全剂量的极限。药物引起毒性反应的最小剂量能够引起死亡的最小剂量刚能引起效应的最小药量（阈剂量）剂量过小，在体内达不到有效浓度Css-maxCss-min时间-药物浓度曲线和稳态浓度（Css）MTCMEC（一）药物毒代动力学的实验设计步骤1、预试验,用最少量动物来估计血液/组织药物浓度范围、分析方法所需的检测限及毒代研究最优采样时间点；2、正式试验,产生一系列血液/组织药物浓度数据,计算毒代参数；3、与毒理试验相结合的毒代,即相伴毒代动力学阶段,判断体内药量和持续暴露对动力学参数的影响。三、药物

41、毒代动力学的实验研究（二）药物毒代动力学的实验设计1、建立并确证特异性好、灵敏度高的血药浓度测定方法。2、应用与临床相同给药途径和药物剂型用于毒代动力学研究,以便比较不同种属动物的药物全身暴露程度与毒性之间的关系。3、应该有适宜的动物数量。如测定采样影响毒性研究时,需增加毒性试验的动物数,必要时应设卫星试验组。（二）药物毒代动力学的实验设计4、测定目标物可以是原形药物也可以是活性代谢物。当一种药物代谢成数种活性代谢物时,且明显影响组织或靶组织反应时,应主要测定代谢物的浓度。5、适宜的采样时间点以满足药物或其代谢物血液中AUC的计算要求。通常时间要达到3个半衰期以上。但同一动物采样次数不宜太多。

42、除血药浓度，有时还需要测量组织药物浓度。6、正态分布的数据和参数，结果以平均值和相对标准差表示。偏态分布的数据用中位数表达。1、单次染毒毒性试验：药物研发早期。其结果可预测某一给药时间间隔药物全身暴露速度和持续时间，有助于后期试验剂量水平以及药物剂型的选择。2、重复染毒毒性试验：纳入整个毒性研究的设计中,通过实验前后Css和AUC变化的研究,可获得全身暴露情况、性别和种属差异、剂量相关性、是否有潜在的蓄积倾向和肝药酶的诱导或抑制作用等信息，并对毒性试验的结果进行解释。（三）在各项毒性试验中的实施3、遗传毒性研究：通过测定血浆或全血药物浓度和相关物质的浓度水平来描述和评价所用动物种属的药物全身暴

43、露水平和特定组织药物暴露情况4、致癌性试验：进行预试验确定染毒的剂量范围和染毒方式。以最大耐受量(MTD)或治疗剂量的100倍作为致癌试验的高剂量。在各种剂量水平和致癌试验的不同阶段对药物和/或代谢产物的暴露水平进行测量，并结合致癌试验的结果进行评价。（局限性）（三）在各项毒性试验中的实施5、生殖毒性研究：在孕期和哺乳期试验中进行的毒物动力学测定包括在特定时期对母体、胚胎、胎仔或新生动物进行的药物暴露的评价；还应该包括评价受试物从乳汁中的分泌对新生动物全身暴露的作用。对于某些不能证实受试物具有胎盘转运的动物种属，对其生殖毒性试验结果的解释应加以注意。（三）在各项毒性试验中的实施（五）药物毒代动

44、力学的研究报告1、方法建立和确证资料；2、药物样品处理程序；3、动物选择,给药方案、剂量和给药途径的选择及其依据；4、毒代动力学数据和统计分析；5、全身暴露的评价；6、毒代结果与毒性结果的解释和评价。（四）组织分布的研究1、在单剂量结果出现或提示药物或代谢物在器官或组织积蓄时；2、血液中药物或代谢物的稳态水平显著高于单剂量给药研究时所预测的浓度时；3、组织分布与组织病理变化有关时；4、希望开发具有特异性分布的靶向释放药物时。教学要求1.掌握：药物体内过程的环节。药物分子跨膜转运的方式。首关消除的定义。药物代谢动力学重要参数及意义（生物利用度、半衰期、表观分布容积、稳态浓度）。药物毒代动力学的实验设计与实施。熟悉：药物毒代动力学的研究目的和主要内容。药物在体内的过程（吸收、分布、代谢、排泄）及影响因素。了解：房室模型和一级与零级消除动力学的概念