药研究及新药临床试验设计ZHOU.ppt

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1、第第二章二章新药研究及新药临床试验设计新药研究及新药临床试验设计温州医学院药理教研室周红宇温州医学院药理教研室周红宇1新新药药-系系指指我我国国未未上上市市销销售售过过的的药药品品。改改变变剂剂型型、改改变变给给药药途途径径，增增加加新新的的适适应应症症或或制制成成新新的的复复方方制制剂剂，亦属新药范围。亦属新药范围。第一节新药的基本概念2我我国国将将新新药药分分为为：中中药药和和天天然然药药物物（9）、化化学学药药品品（6）、生生物物制品（制品（15）三大类。三大类。2005年年2月发布的药品注册管理办法月发布的药品注册管理办法 3化化学学药药品品：1-2类类必必需需做做临临床床试试验验;3

2、-4类类人人体体药药动动学学研研究究和和不不少少于于100对对临临床床研研究究；5-6类类申报。申报。中药中药1-61-6类新药研究；类新药研究；7-87-8类申报；类申报；9 9类仿制药。类仿制药。生物制品生物制品1-121-12类新药研究；类新药研究；13-1513-15类类IIIIII期临床。期临床。4（一）临床前研究（一）临床前研究 1.药学研究药学研究2.主要药主要药效学效学3.一般药理学一般药理学4.药动学药动学5.毒理学毒理学（四）申请生产和试生产（四）申请生产和试生产（1类化学药品和类化学药品和1-2类中药）类中药）（三）（三）临床试验临床试验（、生物、生物等效性）等效性）（二

3、）申请临床研究（二）申请临床研究 省药监局省药监局-SFDA-SFDA第二节新药研究的基本过程第二节新药研究的基本过程5第三节第三节新药临床试验管理规范新药临床试验管理规范生产规范生产规范(goodmanufacturingpracticeGMP)实验规范实验规范(goodlaboratorypracticeGLP)临床试验管理规范临床试验管理规范 （good clinical good clinical practice GCPpractice GCP）2003年年 上市后药物监督规范上市后药物监督规范(goodpostmarketingsurveillancepracticeGPMSP)6

4、（一）选择合格的临床试验单位和研究人员：（一）选择合格的临床试验单位和研究人员：基地基地-SFDA-SFDA认证，人员认证，人员-GCP-GCP培训培训（二）建立各单位的伦理委员会：（二）建立各单位的伦理委员会：至少至少5 5人：医药专业、非医药专业、法律专业、人：医药专业、非医药专业、法律专业、非本单位、不同性别非本单位、不同性别（三）（三）制定符合制定符合GCPGCP要求的临床试验方案：要求的临床试验方案：研研究者、申办者、伦理委员会审批究者、申办者、伦理委员会审批（四）受试者签署知情同意书：（四）受试者签署知情同意书：informed informed consentconsent7（五

5、）建立标准化的标准操作程序：（五）建立标准化的标准操作程序：标准操作规程（标准操作规程（standard operating standard operating procedure,SOPprocedure,SOP）：）：试验方案设计的试验方案设计的SOPSOP、知情同意书准备的、知情同意书准备的SOPSOP、临、临床试验程序的床试验程序的SOPSOP、实验室、实验室SOPSOP、药品管理、药品管理SOPSOP、数据处理和检查的数据处理和检查的SOPSOP、数据统计与检查的、数据统计与检查的SOPSOP、研究报告撰写的研究报告撰写的SOPSOP。（六）进行正确的统计分析与数据处理：标准操（六

6、）进行正确的统计分析与数据处理：标准操作规程和专业人员作规程和专业人员（七）建立临床试验质控监督体系：稽查和视察（七）建立临床试验质控监督体系：稽查和视察8第四节新药的临床试验与评价第四节新药的临床试验与评价（一）（一）期临床试验期临床试验 人人体体试试验验的的起起始始期期，受受试试对对象象主主要要是健康志愿者和轻症病人。是健康志愿者和轻症病人。（耐受程度及药代动力学耐受程度及药代动力学）9(1）分组：分组：设计不同剂量组，每组设计不同剂量组，每组23人人68人。人。毒性小毒性小的药物组间距可大些（分组少一些）的药物组间距可大些（分组少一些）毒性大毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）的药物组

7、间距可小些（分组多一些）剂量从剂量从小到大小到大，当出现严重不良反应，停止试验，当出现严重不良反应，停止试验耐受性试验：不得对同一受试者进行剂耐受性试验：不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。量递增的连续耐受性试验。10（2 2）确定初试）确定初试）确定初试）确定初试 剂量剂量剂量剂量根据已有资料：根据已有资料：根据已有资料：根据已有资料：已已已已知知知知受受受受试试试试药药药药的的的的药药药药动动动动学学学学参参参参数数数数及及及及有有有有效效效效血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度资资资资料料料料；同同同同类类类类药药药药物物物物临临临临床床床床治治治治疗疗疗疗量量量量的的的的1/10

8、1/10；敏敏敏敏感感感感动动动动物物物物LD50LD50的的的的1/6001/600；敏敏敏敏感感感感动动动动物物物物最最最最小小小小有有有有效效效效量量量量的的的的1/601/60；狗狗狗狗、猴猴猴猴的的的的最最最最大耐受量按体表面积计算后大耐受量按体表面积计算后大耐受量按体表面积计算后大耐受量按体表面积计算后1/51/31/51/3。（3 3）确确确确定定定定最最最最大大大大试试试试验验验验剂剂剂剂量量量量 剂剂剂剂量量量量递递递递增增增增至至至至出出出出现现现现第第第第一一一一个个个个轻轻轻轻微微微微不不不不良良良良反反反反应应应应时时时时；达达达达到到到到同同同同类类类类药药药药临临

9、临临床床床床单单单单次次次次治治治治疗疗疗疗量量量量而而而而仍仍仍仍无不良反应时。无不良反应时。无不良反应时。无不良反应时。11药代动力学药代动力学:20-30人人制制订订给给药药方方案案（剂剂量量、给给药药途途径径）；建建立立检检测测方方法法；计计算算药药动动学学参参数数，必必须须包包括括Cmax，Css，Tmax，TI/2，Vd，Ke，Cl及及AUC,尽可能提供尽可能提供F值。值。12 （二）（二）期临床试验期临床试验（对照临床试验）（对照临床试验）n n对象：病人对象：病人n n目的：随机、双盲、对照实验目的：随机、双盲、对照实验考察药物的考察药物的疗效、适应证和不良反应，推荐临床给药疗

10、效、适应证和不良反应，推荐临床给药剂量。剂量。n n病例数：不少于病例数：不少于100100对对；恶性肿瘤、危重病；恶性肿瘤、危重病例及特殊病种所需例数，可根据具体情况例及特殊病种所需例数，可根据具体情况而定；避孕药要求不少于而定；避孕药要求不少于10001000例，每例观例，每例观察时间不少于察时间不少于1212个月经周期；长期使用的个月经周期；长期使用的新药，应累积用药半年至一年的病例新药，应累积用药半年至一年的病例5050l00l00例。例。13（三）（三）（三）（三）期（开放性临床试验）期（开放性临床试验）期（开放性临床试验）期（开放性临床试验）扩大的多中心的临床试验，试扩大的多中心的

11、临床试验，试扩大的多中心的临床试验，试扩大的多中心的临床试验，试验单位不少于验单位不少于验单位不少于验单位不少于3 33 3个个个个，病例数，病例数，病例数，病例数300300300300例，例，例，例，其他要求与其他要求与其他要求与其他要求与期试验相同。期试验相同。期试验相同。期试验相同。14n n 第一类新药或第三类中由动物或其组织、器官提第一类新药或第三类中由动物或其组织、器官提第一类新药或第三类中由动物或其组织、器官提第一类新药或第三类中由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化药品，经批准试产后，即进入取的新的多组分生化药品，经批准试产后，即进入取的新的多组分生化药品，经批准试产后，即

12、进入取的新的多组分生化药品，经批准试产后，即进入期临床试验，进一步考察新药的有效性、安全性。期临床试验，进一步考察新药的有效性、安全性。期临床试验，进一步考察新药的有效性、安全性。期临床试验，进一步考察新药的有效性、安全性。n n扩大临床试验：扩大临床试验：扩大临床试验：扩大临床试验：期试验的继续，更广泛的使用期试验的继续，更广泛的使用期试验的继续，更广泛的使用期试验的继续，更广泛的使用人群。人群。人群。人群。n n特殊病人：小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人，肝、特殊病人：小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人，肝、特殊病人：小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人，肝、特殊病人：小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人，肝、肾功

13、能不全病人。肾功能不全病人。肾功能不全病人。肾功能不全病人。n n补充临床试验：按新药审批时提出的要求补充某补充临床试验：按新药审批时提出的要求补充某补充临床试验：按新药审批时提出的要求补充某补充临床试验：按新药审批时提出的要求补充某些方面的临床试验。些方面的临床试验。些方面的临床试验。些方面的临床试验。n n不良反应监测：尤其是罕见的不良反应。不良反应监测：尤其是罕见的不良反应。不良反应监测：尤其是罕见的不良反应。不良反应监测：尤其是罕见的不良反应。（四）（四）期临床试验（上市后）期临床试验（上市后）15（五）生物等效性试验（五）生物等效性试验生物利用度比较试验生物利用度比较试验(相对生物利

14、用度相对生物利用度)：第四类化学药品只要求相对生物利用度试验第四类化学药品只要求相对生物利用度试验而无需临床试验。交叉设计试验（间隔而无需临床试验。交叉设计试验（间隔1-21-2周）周）。随机对照试验：第四类化学药品难以进行随机对照试验：第四类化学药品难以进行生物利用度比较试验；改用进口原料；第五生物利用度比较试验；改用进口原料；第五类国外已获准新增加的适应证，与适宜参比类国外已获准新增加的适应证，与适宜参比制剂进行随机对照试验，观察制剂进行随机对照试验，观察6060对以上的病对以上的病人。人。16第五节临床试验的基本原则第五节临床试验的基本原则一、受试者一、受试者11制订病例选择标准，宽严适

15、度。制订病例选择标准，宽严适度。22明确病例淘汰标准。明确病例淘汰标准。33按新药审批办法中的规定确定病按新药审批办法中的规定确定病例数。例数。适应症：诊断标准，病情轻重、病程长短、原发或复发、是否有合并症等/病人：年龄、性别、营养状态等小儿、孕妇、哺乳妇女、有药物过敏史者、肝肾功能不全者、心肺功能不全者等；误入的病例；中途退出的病例（无关-排除，可能有关、原因不明-无效或另加说明）；无法配对的病例。统计学角度：两组例数相等；计量资料；同体试验或配对试验；拉丁方设计、正交设计和交叉试验等。17二、临床试验结果的评价 1疗效评价 (1)评价标准：四级评定-痊愈、显效、有效与无效。个别-“不能评价

16、”。事先制订统一标准。(2)评价指标：尽量采用客观的生理生化指标，应用准确、精密的测定方法和质量监控；主观性较大的指标，尽量定量化，如采用评分、量化表，组织集中培训，统一标准。2安全性评价 18三、临床试验设计1“四性”(4Rs)原则：受试对象的代表性(representativeness)；试验的可重复性(replication)；试验的随机性(randomization)；试验设计的合理性(rationality)。19 2对照试验 必须设对照组(1)平行对照试验:试验药1组、试验药2组、试验药3组、试验药4组。对照药1组、对照药2组、对照药3组、对照药4组。组间只有单因素差异，其他因素尽

17、量均匀、随机(2)交叉对照试验：同一组病人中先后试验2种或2种以上不同药物，间隔一定时间。药物：A、B、C/病人：、组 ABC 组 BCA 组 CAB(3)对照药：阳性对照药：同一家族药物中公认疗效较好的品种；对特定的适应症公认最有效的药物。阴性对照药-安慰剂20安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂：不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）：不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）：不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）：不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同且色泽、形状、大小，甚至味道均与受

18、试药相同的制剂。的制剂。的制剂。的制剂。安慰剂效应安慰剂效应安慰剂效应安慰剂效应：安慰剂虽不含任何具药理活性物质，：安慰剂虽不含任何具药理活性物质，：安慰剂虽不含任何具药理活性物质，：安慰剂虽不含任何具药理活性物质，但通过心理因素却可产生意想不到的但通过心理因素却可产生意想不到的但通过心理因素却可产生意想不到的但通过心理因素却可产生意想不到的“疗效疗效疗效疗效”或或或或“不良反应不良反应不良反应不良反应”。n n疗效：头痛有效率疗效：头痛有效率疗效：头痛有效率疗效：头痛有效率6060；心绞痛发作率降低；心绞痛发作率降低；心绞痛发作率降低；心绞痛发作率降低8080；术后止痛率达术后止痛率达术后止

19、痛率达术后止痛率达2020。n n生化生理指标的改变：胃酸下降，白细胞计数增生化生理指标的改变：胃酸下降，白细胞计数增生化生理指标的改变：胃酸下降，白细胞计数增生化生理指标的改变：胃酸下降，白细胞计数增高等。高等。高等。高等。n n不良反应：腹痛、嗜睡、头晕、口干（不良反应：腹痛、嗜睡、头晕、口干（不良反应：腹痛、嗜睡、头晕、口干（不良反应：腹痛、嗜睡、头晕、口干（4545）、）、）、）、心悸、胃烧灼感、视力模糊（心悸、胃烧灼感、视力模糊（心悸、胃烧灼感、视力模糊（心悸、胃烧灼感、视力模糊（4343）、腹泻、恶）、腹泻、恶）、腹泻、恶）、腹泻、恶心、呕吐、多梦、尿频、皮疹等。心、呕吐、多梦、尿

20、频、皮疹等。心、呕吐、多梦、尿频、皮疹等。心、呕吐、多梦、尿频、皮疹等。3.安慰剂：21目的：排除医师、病人精神因素在药物治疗中的干扰；排除治疗过程中疾病自身变化因素；应用：试验药作用较弱时，为确定药物本身是否有肯定疗效；精神神经因素影响较大的新药评价；慢性疾病，在治疗过程中可能自愈。注意：一般只能选中、轻度功能性疾病患者为对象进行治疗；不得用于危、重、急性病人，有较重器质性病变的病人。22 4.4.随机化随机化 （11）掷币法与随机数字表法：常用于大样）掷币法与随机数字表法：常用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床单本临床试验流行病学调查研究，或临床单项指标项指标大样本大样本观察比较，不

21、太适用于小样观察比较，不太适用于小样本临床对照试验。本临床对照试验。随随机机数数字字表表0-4:A5-9:B23(2)均衡随机（分层随机）：主要的易控因素：病情、病程、年龄、性别；可能影响实验结果；均衡分配难以控制的次要因素：如身体体质、营养状态；影响不大；随机分配。24（3）均衡顺序随机：主要因素：病情、病程、年龄、性别，均衡处理。次要因素：体重、体质、职业、身长，仅做记录。根据病人就诊的顺序依次按均衡的层次交替进行分组。优点较多：两组人数基本相等；各组中病情轻重、病程长短等的构成比例也基本一致；随机、符合临床实际情况、时间平行，可比性强。255.5.盲法试验盲法试验(blind trial

22、 technique)(blind trial technique)新药审批办法规定新药审批办法规定期临床试验需盲法对期临床试验需盲法对照试验。照试验。单盲法试验单盲法试验(single blind trial technique)(single blind trial technique)：医：医护人员不设盲，病人设盲护人员不设盲，病人设盲双盲法试验双盲法试验(double blind trial technique)(double blind trial technique)：医：医护人员和病人均设盲，提供外观与气味等均无区别护人员和病人均设盲，提供外观与气味等均无区别试验药和对照药。试验药和对照药。双盲双模拟法试验双盲双模拟法试验(double-b1ind(double-b1ind，double-dunmy double-dunmy trial technique)trial technique)：无法提供外观与气味等均无区：无法提供外观与气味等均无区别试验药和对照药时。别试验药和对照药时。试验药组：试验药组：AA药药+B+B安慰剂安慰剂对照药组：对照药组：BB药药+A+A安慰剂安慰剂26 6合理的统计分析方法试验结果：均数(或中位数)、标准差、例数、p值。统计结论：“无显著意义”，“有显著意义”，有非常显著意义”。统计方法：DAS、SAS、SPSS 27再再见见28