急性药物性肝损伤优秀PPT.ppt

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1、急性药物性肝损伤急性药物性肝损伤你现在浏览的是第一页，共30页n n药物性肝损伤是指由药物本身及药物性肝损伤是指由药物本身及/或其代谢或其代谢产物引起的肝脏损害。产物引起的肝脏损害。n nALTALT或或DBILDBIL升高至正常值上限升高至正常值上限2 2倍以上；倍以上；ASTAST、ALPALP和和TBILTBIL同时升高且其中至少有一项升高同时升高且其中至少有一项升高至正常值上限至正常值上限2 2倍以上。倍以上。定 义你现在浏览的是第二页，共30页流流 行行 病病 学学国外报道药物性肝损伤：1、占整个药物不良反应的1015。2、占成人肝病的10%。3、占暴发性肝衰竭的10 25。你现在浏

2、览的是第三页，共30页病病 因因n n上市应用上市应用的的1100种以上的药物有潜在的肝毒性，种以上的药物有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药有导致肝损很多药物的赋形剂、中草药以及保健药有导致肝损伤的可能。伤的可能。n n临床上引起药物性肝损伤常见的药物有抗结核药临床上引起药物性肝损伤常见的药物有抗结核药物、抗生素、激素及相关药物、抗肿瘤药物、中物、抗生素、激素及相关药物、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药以及中草药。枢神经系统用药以及中草药。n n由中草药引起的肝损害呈逐年上升趋势，占所有药由中草药引起的肝损害呈逐年上升趋势，占所有药物性物性肝损伤的肝损伤的20203030。你现在浏

3、览的是第四页，共30页发发 病病 机机 制制 1 1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝损伤。2 2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原，启、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原，启动机体细胞或动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介导肝损和体液免疫，引起免疫介导肝损伤。伤。3 3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传因素使机体对不同药物的敏感性不同。4 4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物性、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物性肝损伤发病的危险因素肝损伤发病的危险因素。你现在浏览的是第五页，共30页中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤有可预见性有可预见性有可预见性有可预见性 不可

4、预见性不可预见性不可预见性不可预见性呈剂量依赖呈剂量依赖 无明显剂量相关性无明显剂量相关性动物实验可以复制动物实验可以复制动物实验可以复制动物实验可以复制 动物实验不可以复制动物实验不可以复制动物实验不可以复制动物实验不可以复制发生率高发生率高 发生率低发生率低病程长病程长病程长病程长 病程短病程短病程短病程短你现在浏览的是第六页，共30页肝损伤的机制你现在浏览的是第七页，共30页临临 床床 表表 现现 按用药后发病的急缓程度分为：n n急性药物性肝损伤 占临床报告病例的90%以上。病程一般在3个月以内，胆汁淤积型或混合型肝损伤病程可长达6个月。n n慢性药物性肝损伤 你现在浏览的是第八页，共

5、30页 急性药物性肝损伤根据血清酶学升高的特点分为：1 1、肝细胞性损伤：、肝细胞性损伤：ALTALT升高超过正常值上限升高超过正常值上限2 2倍以倍以上，上，ALPALP正常；或正常；或ALT/ALPALT/ALP升高倍数升高倍数5。2 2、胆汁淤积性肝损伤：、胆汁淤积性肝损伤：ALP升高超过正常值上限升高超过正常值上限2 2倍以上，倍以上，ALTALT正常；正常；ALT/ALPALT/ALP升高倍数升高倍数2 2。3 3、混合性肝损伤：、混合性肝损伤：ALTALT、同时升高，其中、同时升高，其中ALTALT升高升高必须超过正常值上限必须超过正常值上限2 2倍，倍，ALT/ALPALT/AL

6、P升高倍数比升高倍数比值在值在2 25 5之间。你现在浏览的是第九页，共30页1、肝细胞性损伤:临床表现与急性病毒性肝炎类似,常见于异烟肼、氟烷、扑热息痛等。2、胆汁淤积性肝损伤：临床表现为阻塞性黄疸,常见于氯丙嗪、口服避孕药、丙酸酯红霉素等。3、混合性肝损伤:同时有肝细胞损害和黄疸的症状,常见于磺胺类、保泰松,抗惊厥药等。你现在浏览的是第十页，共30页n n慢性药物性肝损伤分为慢性药物性肝炎、慢性淤胆、脂肪肝、肝硬化、药物诱发血管损害性肝病和肝脏肿瘤等，各类病变之间可能重叠。n n生化表现与慢性病毒性肝炎相同，可有生化表现与慢性病毒性肝炎相同，可有ALT、AST、ALP、GGTGGT升高。升

7、高。n n临床表现轻者无症状，重者可以发生肝功能衰临床表现轻者无症状，重者可以发生肝功能衰竭。竭。n n常见药物有醋酸环己脲、阿司匹林、氯苯酰吲常见药物有醋酸环己脲、阿司匹林、氯苯酰吲唑、甘氨苯喹、异烟肼、甲基多巴、丙硫氧嘧唑、甘氨苯喹、异烟肼、甲基多巴、丙硫氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺类以及口服避孕药物等。啶、氯丙嗪、磺胺类以及口服避孕药物等。你现在浏览的是第十一页，共30页诊诊 断断 你现在浏览的是第十二页，共30页我国诊断标准：我国诊断标准：1 1、肝脏损害大多出现在用药后、肝脏损害大多出现在用药后1 14 4周内，少数药物潜周内，少数药物潜 伏期长。伏期长。2 2、初发症状可能有发热、皮疹、瘙

8、痒等过敏现象。、初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。3 3、周围血液中嗜酸粒细胞大于、周围血液中嗜酸粒细胞大于6%6%。4 4、肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象。、肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象。5 5、淋巴细胞转化试验或巨嗜细胞、淋巴细胞转化试验或巨嗜细胞(白细胞白细胞)移动抑制试验阳性。移动抑制试验阳性。6 6、肝炎病毒标志如、肝炎病毒标志如HBsAgHBsAg、抗、抗-HBc-HBc抗体、抗抗体、抗HAV(IgMHAV(IgM型型)抗体、抗抗体、抗HCVHCV抗体、抗抗体、抗HEVHEV抗体等阴性。抗体等阴性。7 7、偶然再次给药可诱发。、偶然再次给药可诱发。

9、凡具备上述（凡具备上述（1 1），加上（），加上（2 2）（）（7 7）项条件中任）项条件中任2 2项，可考虑项，可考虑诊断为药物性肝损伤。诊断为药物性肝损伤。你现在浏览的是第十三页，共30页 1997 1997年欧洲年欧洲MariaMaria标准标准用药与临床症状出现的时间关系用药与临床症状出现的时间关系 A.A.用药至症状出现或检查异常时间用药至症状出现或检查异常时间 4d 4d 8 8周周(再用药时再用药时4d4d以内以内)3)3 4d 4d以内或以内或8 8周以后周以后 1 1 B.B.从停药至症状出现时间从停药至症状出现时间 0 0 7d 3 7d 3 8 8 15d 0 15d 0

10、 16d(16d(除胺碘酮外除胺碘酮外)-3 )-3 C.C.停药至检查正常的时间停药至检查正常的时间(2(2倍正常值倍正常值)胆汁淤积胆汁淤积66个月或肝细胞损伤个月或肝细胞损伤222个月个月 0 0除外其他原因除外其他原因 病毒性肝炎病毒性肝炎(HAV(HAV、HBVHBV、HCVHCV、CMVCMV和和EBV)EBV)、酒精性肝炎、酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其他阻塞性黄疸、其他(妊娠血压低下妊娠血压低下)完全除外完全除外 3 3 部分除外部分除外 1 1 可能有其他原因可能有其他原因 -1 -1 可疑其他原因可疑其他原因 -3 -3肝外症状肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞

11、增多出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(6%)(6%)4 4项以上阴性项以上阴性 4 4 2 2 3 3项阳性项阳性 3 3 1 1项阴性项阴性 2 2 无无 1 1有意或无意再用药有意或无意再用药 出现症状出现症状 3 3 无症状或未再给药无症状或未再给药 0 0所用药物有肝损报告所用药物有肝损报告 有有 2 2 无无(上市上市5 5年内年内)0)0 无无(上市上市5 5年以上年以上)-3)-3最后判断最后判断:17:17确定确定,14,141717可能性大可能性大,10,10 13 13有可能有可能,6,6 9 9可能性小可能性小,6,6除外除外你现在浏览的是第十四页，共30页临

12、床分析线索：1 1、是否具有急性药物性肝损伤血清生化指标改变的、是否具有急性药物性肝损伤血清生化指标改变的时序特征：首次用药出现在时序特征：首次用药出现在5 590天，停药后迅天，停药后迅速恢复，再次用药出现。速恢复，再次用药出现。2、是否排除肝损伤的其他病因：既往有无肝脏和胆道疾病史、嗜酒史；通过检查除外肝炎病毒感染、胆道病变、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病变，以及职业或环境毒物所致肝损伤。3 3、肝损伤是否符合该药已知不良反应类型：药品、肝损伤是否符合该药已知不良反应类型：药品说明书已注明或曾经报道是重要参考依据。说明书已注明或曾经报道是重要参考依

13、据。你现在浏览的是第十五页，共30页治治 疗疗1 1、立即停用引起肝损害或可疑的药物。、立即停用引起肝损害或可疑的药物。2 2、早期清除和排泄体内的药物，洗胃、导泻、吸附清、早期清除和排泄体内的药物，洗胃、导泻、吸附清除胃肠道残留药物，应用血液透析、血液超滤促进除胃肠道残留药物，应用血液透析、血液超滤促进药物排泄。药物排泄。3 3、卧床休息，加强支持、对症治疗，监测肝功能指标、卧床休息，加强支持、对症治疗，监测肝功能指标的变化。的变化。4 4、可以选择抗氧化剂、保护性物质的前体、阻止损伤发生、可以选择抗氧化剂、保护性物质的前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂，临床上常用的药物还过程的

14、干预剂或膜损伤的修复剂，临床上常用的药物还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸，也可以短期使用复方甘草甜素制剂。胆酸，也可以短期使用复方甘草甜素制剂。5 5、皮质激素有减轻淤胆的作用。、皮质激素有减轻淤胆的作用。7 7、重症药物性肝损伤可以选择人工肝脏支持治疗、肝、重症药物性肝损伤可以选择人工肝脏支持治疗、肝移植。移植。你现在浏览的是第十六页，共30页特殊解毒剂1、异烟肼引起的肝损害可以用较大剂量的维生素B6静脉点滴。2、-乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量患者有特殊的疗效。你现在浏览的是第十七页，共30页预预 防防1 1、正确选择和应用

15、各种药物，尤其慎用已知有肝毒性的药物。2 2、忌长期用药及滥用药物，已出现过反应者应避、忌长期用药及滥用药物，已出现过反应者应避免再次给与同样或相似药物。免再次给与同样或相似药物。3、注意个体情况，避免促进和诱发药物性肝病的因素，如年龄、妊娠、饮酒、营养不良和过敏体质。4、了解患者的基础疾病，用药前对肝、肾功能进行估计，用药期间适时监测。5、一旦出现肝功能异常或黄疸,立即中止药物治立即中止药物治疗。疗。你现在浏览的是第十八页，共30页监监 测测n n无明显肝毒性的药物不需要监测。无明显肝毒性的药物不需要监测。n n有肝毒性可能的药物需要密切监测。有肝毒性可能的药物需要密切监测。n n肝脏血清生

16、化指标是重要的临床监测方法。肝脏血清生化指标是重要的临床监测方法。n nALTALT升高超过正常值上限升高超过正常值上限2 25 5倍，但无临床症状，2 24周监测周监测血清生化指标。血清生化指标。n nALT升高超过正常值上限3 3倍，倍，TBILTBIL升高超过正升高超过正常值上限常值上限2 2倍，ALPALP正常，提示肝细胞性黄疸，正常，提示肝细胞性黄疸，立即停药。立即停药。n nALTALT升高超过正常值上限升高超过正常值上限1010倍，肯定为急性肝倍，肯定为急性肝损伤，立即停药。损伤，立即停药。你现在浏览的是第十九页，共30页急性药物性肝损伤全国多中心回顾性病例调查中华医学会消化分会

17、肝胆疾病协作组中华医学会消化分会肝胆疾病协作组你现在浏览的是第二十页，共30页方方 法法 采用多中心回顾性病例登记调查方法，收集统计全国14家大型医院2000年1月2005年6月间成年住院病例，分析急性药物性肝损伤临床征象，按照国际共识意见诊断方法，进行急性药物性肝损伤关联性评价，列出可能导致急性药物性肝损伤的药物。你现在浏览的是第二十一页，共30页结结 果果你现在浏览的是第二十二页，共30页全国全国14141414家医院年度病例报告数及其年度分布家医院年度病例报告数及其年度分布家医院年度病例报告数及其年度分布家医院年度病例报告数及其年度分布 你现在浏览的是第二十三页，共30页 全国14家大型

18、综合性医院2000年到2005年急性药物性肝损伤成年住院病例1207例，其中有185例因个案调查资料不完整无法纳入分析，可供实际分析病例数1022例。你现在浏览的是第二十四页，共30页 急性药物性肝损伤的临床类型与年龄之间的关系急性药物性肝损伤的临床类型与年龄之间的关系急性药物性肝损伤的临床类型与年龄之间的关系急性药物性肝损伤的临床类型与年龄之间的关系 你现在浏览的是第二十五页，共30页 按照国际共识意见进行临床生化分型的结果是，肝细胞型801例，胆汁淤积型182例，混合型39例。肝细胞型肝损伤构成比最高801例（78.4%）；重症药物性肝损伤68例（6.65%)；死亡5例，病死率0.49%。

19、你现在浏览的是第二十六页，共30页急性药物性肝损伤病因分析的关联性评价急性药物性肝损伤病因分析的关联性评价急性药物性肝损伤病因分析的关联性评价急性药物性肝损伤病因分析的关联性评价 非常可能非常可能 很可能很可能 可能可能 不大可能不大可能 无关无关 无法评价无法评价 合计合计HC 144 274 288 36 4 55 801HC 144 274 288 36 4 55 801CS 19 58 71 8 0 26 182CS 19 58 71 8 0 26 182MIXED 9 23 6 0 0 1 39MIXED 9 23 6 0 0 1 39 172 355 365 44 4 82 102

20、2 172 355 365 44 4 82 1022你现在浏览的是第二十七页，共30页 在纳入分析的1022例急性药物性肝损伤报告病例中，82例因无法获得计算服药至发病时间而被认为无法评价，非常可能占16.8，很可能占34.7，可能占35.7，绝大多数病例都处在可能和很可能的水平。你现在浏览的是第二十八页，共30页n n引起药物性肝损伤前五类的药物分别是抗结核药引起药物性肝损伤前五类的药物分别是抗结核药物、中药（包括各种中成药和中草药）、甲状腺物、中药（包括各种中成药和中草药）、甲状腺机能亢进治疗用药、化疗药物和免疫调节剂。机能亢进治疗用药、化疗药物和免疫调节剂。n n抗结核药物是最常见原因（抗结核药物是最常见原因（229/1022，22.422.4），），其次是中药引起的肝损伤（其次是中药引起的肝损伤（190/1022190/1022，18.6%18.6%）。）。你现在浏览的是第二十九页，共30页Thank you!你现在浏览的是第三十页，共30页