抗癌药物的药代动力学教学内容.ppt

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1、抗癌药物的药代动力学吸收吸收排泄排泄分布分布转化转化-药动学过程药动学过程-药效学过程药效学过程效应效应药物药物一、药物的体内过程一、药物的体内过程ADME系统系统l指药物体内过程的吸收（指药物体内过程的吸收（Absorption)、分布、分布（Distribution)、代谢（、代谢（Metabolism)及排泄及排泄（Excretion)。可概括为药物的转运和转化。可概括为药物的转运和转化。l作用：制定合理的临床给药方案；比较新药的生作用：制定合理的临床给药方案；比较新药的生物等效性的等。物等效性的等。l药代动力学药代动力学:一门用时间函数来定量描述药物在一门用时间函数来定量描述药物在体内

2、的体内的吸收、吸收、分布分布、生物转化生物转化和和排泄排泄过程及其规过程及其规律的学科。律的学科。一、药物的体内过程一、药物的体内过程吸吸吸吸收收收收分分分分布布布布生生生生物物物物转转转转化化化化排排排排泄泄泄泄药物跨膜物跨膜转运运2.吸吸收收 概念：从给药部位进入全身循环概念：从给药部位进入全身循环概念：从给药部位进入全身循环概念：从给药部位进入全身循环 分类：分类：分类：分类：口服给药口服给药口服给药口服给药(Oralingestion)(Oralingestion)*吸收部位主要在小肠吸收部位主要在小肠吸收部位主要在小肠吸收部位主要在小肠*停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛

3、吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大*毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富*PH5-8*PH5-8，对药物解离影响小，对药物解离影响小，对药物解离影响小，对药物解离影响小静脉注射给药静脉注射给药静脉注射给药静脉注射给药肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射*被动扩散过滤，吸收快而全被动扩散过滤，吸收快而全被动扩散过滤，吸收快而全被动扩散过滤，吸收快而全*毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40?40?，大多水溶性药可滤过，大多水溶性药可

4、滤过，大多水溶性药可滤过，大多水溶性药可滤过 呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药*气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速收迅速收迅速收迅速*肺泡表面积大（肺泡表面积大（肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2100-200m2）*血流量大血流量大血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积肺毛细血管面积肺毛细血管面积80m2)80m2)经皮给药经皮给药经皮给药经皮给药l药物吸收药物吸收-静脉注射静脉注射注射注射快速滴注快速滴注恒速

5、滴注恒速滴注起效时间起效时间快快稍慢稍慢较慢较慢最高浓度最高浓度-药物浓度药物浓度-滴注速度滴注速度-滴注速度滴注速度-滴注速度滴注速度总剂量总剂量特点特点血药波动血药波动维持峰浓度维持峰浓度血药浓度波血药浓度波动小安全性较大动小安全性较大3.药物分布药物分布药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位*脂溶度脂溶度脂溶度脂溶度*局部局部局部局部pHpH和药物离解度和药物离解度和药物离解度和药物离解度*毛细血管通透性毛细血管通透性毛细血管通透性毛细血管通透性*组织通透性组

6、织通透性组织通透性组织通透性*转运蛋白量转运蛋白量转运蛋白量转运蛋白量*血流量和组织大小血流量和组织大小血流量和组织大小血流量和组织大小*血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合血浆蛋白结合血浆蛋白结合影响因素：影响因素：*可逆性可逆性*可饱和性可饱和性*DP不能通过细胞膜不能通过细胞膜*非特异性和竞争性非特异性和竞争性血脑屏障血脑屏障特点：特点：*大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过*有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高*也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过*可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，

7、大剂量青霉素有效，大剂量青霉素有效胎盘屏障胎盘屏障特点：特点：特点：特点：*胎毛细血管内皮对药物转运的选择性胎毛细血管内皮对药物转运的选择性胎毛细血管内皮对药物转运的选择性胎毛细血管内皮对药物转运的选择性*脂溶度、分子大小是主要影响因素脂溶度、分子大小是主要影响因素脂溶度、分子大小是主要影响因素脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW600(10001000不能不能不能不能)*母血母血母血母血pH=7.44;pH=7.44;胎血胎血胎血胎血pH=7.30pH=7.30。弱碱性药物在胎血。弱碱性药物在胎血。弱碱性药物在胎血。弱碱性药物在胎血内易离解内易离解内易离解内易离解*胎盘有代谢（如氧化）药物的

8、功能胎盘有代谢（如氧化）药物的功能胎盘有代谢（如氧化）药物的功能胎盘有代谢（如氧化）药物的功能*转运方式和其它细胞相同：简单扩散转运方式和其它细胞相同：简单扩散转运方式和其它细胞相同：简单扩散转运方式和其它细胞相同：简单扩散*大多数药物均能进入胎儿大多数药物均能进入胎儿大多数药物均能进入胎儿大多数药物均能进入胎儿4.生物转化生物转化药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变，脂溶药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变，脂溶药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变，脂溶药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变，脂溶性降低，极性增加，易排出体外性降低，极性增加，易排出体外性降低，极性增加，

9、易排出体外性降低，极性增加，易排出体外器官：肝脏，肠粘膜，肾，肺，体液，血液器官：肝脏，肠粘膜，肾，肺，体液，血液器官：肝脏，肠粘膜，肾，肺，体液，血液器官：肝脏，肠粘膜，肾，肺，体液，血液前药前药活性药物活性药物活性代谢物活性代谢物非活性代谢物非活性代谢物结合型衍生物结合型衍生物5.药物的排泄药物的排泄药物及其代谢产物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过药物及其代谢产物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程程器官：肾脏，肺，胆汁，肠道，唾液腺，乳腺，汗腺器官：肾脏，肺，胆汁，肠道，唾液腺，乳腺，汗腺特点：特点：被动转运被动转运治疗价值同时造成不良反应治疗价值同时造成不良反应排泄器官功能障碍均能引

10、起排泄速率减慢，药物蓄积排泄器官功能障碍均能引起排泄速率减慢，药物蓄积肾排泄肾排泄-肾小球滤过肾小球滤过-肾小管分泌肾小管分泌-肾小管重吸收肾小管重吸收药物排泄滤（药物排泄滤（1-FR）*(滤过率分泌率滤过率分泌率)胆汁排泄胆汁排泄-主动分泌过程主动分泌过程肠道排泄肠道排泄其它途径排泄：唾液，乳汁，汗液和泪液其它途径排泄：唾液，乳汁，汗液和泪液二、药二、药代动力学参数代动力学参数定义：由实验得到的时量曲线经数据处理可得到定义：由实验得到的时量曲线经数据处理可得到药物在体内吸收、分布和消除各环节的参数药物在体内吸收、分布和消除各环节的参数意义：意义：定量描述药物的体内过程和给药后血药浓度的变定量

11、描述药物的体内过程和给药后血药浓度的变化规律化规律调节和控制血药浓度以达到期望的药物效应调节和控制血药浓度以达到期望的药物效应房室模型房室模型概念概念:是药动学研究中按药物在体内转运速率是药动学研究中按药物在体内转运速率差异，以实验与理论计算结合设置的数学模差异，以实验与理论计算结合设置的数学模型型分类：分类：开放性一室模型开放性一室模型开放性二室模型开放性二室模型无房室模型无房室模型一室模型一室模型VS二室模型二室模型一室模型一室模型二室模型二室模型将整个机体看作一个房室将整个机体看作一个房室将机体划分为两个房室将机体划分为两个房室（血流量多、血流速度快的（血流量多、血流速度快的组织器官构成

12、中央室，其余组织器官构成中央室，其余构成周边室）构成周边室）机体组织内药量机体组织内药量周边室的药物要返回中央室代周边室的药物要返回中央室代与血浆内药物分子与血浆内药物分子谢与排泄谢与排泄瞬时取得平衡瞬时取得平衡半衰期（半衰期（t1/2）定义：定义：生物半衰期：药物效应下降一半所需的时间生物半衰期：药物效应下降一半所需的时间血浆半衰期：是指药物得血浆浓度下降血浆半衰期：是指药物得血浆浓度下降一半所需的时间一半所需的时间消除半衰期：是指消除相时血浆药物浓消除半衰期：是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间度降低一半所需的时间意义：意义：反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度反映机体消除药物

13、的能力与消除药物的快慢程度与药物转运和转化关系行为，单次给药后，经过与药物转运和转化关系行为，单次给药后，经过56个个t1/2，体内药物消除基本干净（消除，体内药物消除基本干净（消除96.9%）；）；每间隔一个每间隔一个t1/2用药用药1次，则给药次，则给药5次后，血药浓度次后，血药浓度达稳态血药浓度达稳态血药浓度按按t1/2长短将药物分为长短将药物分为5类：类：超短效（超短效（t1/21h）短效（短效（t1/218h）中效中效（t1/248h）长效（长效（t1/2824h）超长效（超长效（t1/224h）表观分布容积（表观分布容积（Vd,L.kg-1）定义：假设药物均匀的分布于各种组织与定义

14、：假设药物均匀的分布于各种组织与体液，且其浓度与血液种相同，在这种假想体液，且其浓度与血液种相同，在这种假想条件下药物分布所需的容积。条件下药物分布所需的容积。是个数学概念，并不代表具体的生理空间是个数学概念，并不代表具体的生理空间代表给药剂量或体内的药物总量与血浆药代表给药剂量或体内的药物总量与血浆药浓度相互关系得一个比例常数浓度相互关系得一个比例常数Vd=Dose/Css意义意义估算血容量及体液量估算血容量及体液量反应药物分布的广度和药物与组织结合的程度反应药物分布的广度和药物与组织结合的程度。正常体液值：正常体液值：0.6L/kg药物药物Vd为为0.10.3L/kg，表明药物不易进入组织

15、，表明药物不易进入组织药物药物Vd0.6L/kg,表明有组织蓄积表明有组织蓄积代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。性。除了蛋白结合率极高的药物，分布容积小的除了蛋白结合率极高的药物，分布容积小的药物排泄越快，体内存留时间短；分布容积大药物排泄越快，体内存留时间短；分布容积大的药物排泄越慢，在体内存留时间越长的药物排泄越慢，在体内存留时间越长根据药物的分布容积调整剂量根据药物的分布容积调整剂量D=Vd*C对于抗癌药物特别是作用于实体瘤的药物，对于抗癌药物特别是作用于实体瘤的药物，Vd大可能与其抗肿瘤药物的疗效有关。大可能与其抗肿瘤药物的疗效有关。血药浓

16、度时间曲线下面积（血药浓度时间曲线下面积（AUC）定义：以血浆药物浓度为纵坐标，时间为横定义：以血浆药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度时间曲线，坐标，绘出的曲线为血药浓度时间曲线，坐标轴和血药浓度时间曲线之间所围成的坐标轴和血药浓度时间曲线之间所围成的面积称为面积称为AUC。意义：许多抗癌药物的疗效和毒性都与意义：许多抗癌药物的疗效和毒性都与AUC有关有关5.稳态及稳态动力学参数稳态及稳态动力学参数定义：在恒定给药间隔时间重复给药，当一定义：在恒定给药间隔时间重复给药，当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态。药浓度达到稳

17、态。所有的药物到达稳态的时间只与药物本身的所有的药物到达稳态的时间只与药物本身的半衰期有关，一般给药后半衰期有关，一般给药后45个半衰期到达个半衰期到达稳态稳态稳态的药时曲线稳态的药时曲线稳态的药代动力学参数稳态的药代动力学参数稳态血药浓度：稳态血药浓度：Css最高稳态血药浓度：最高稳态血药浓度：(Css)max最低稳态血药浓度：最低稳态血药浓度：(Css)min平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度积累系数积累系数:R负荷剂量负荷剂量:DL6.清除率（清除率（CL）定义：是指单位时间内整个机体和某消除器定义：是指单位时间内整个机体和某消除器官能消除多少毫升血中所含的药物，即单位官能消除多少毫升血中

18、所含的药物，即单位时间消除的药物表观分布容积。时间消除的药物表观分布容积。CL=CLH+CLR肾清除率：包括肾小球滤过、肾小管细胞主动肾清除率：包括肾小球滤过、肾小管细胞主动分泌和重吸收。分泌和重吸收。若药物只是经肾小球滤过，正常若药物只是经肾小球滤过，正常CL大约为大约为125ml/minCockcroft&Gault男性：男性：CLcr(ml/min)=(140-年龄）年龄）体重（体重（kg）72 血清肌酐血清肌酐（mg/dl）女性：女性：CLcr(ml/min)=0.85(140-年年龄）龄）体重体重(kg)72 血清肌酐血清肌酐(mg/dl)如果发生药物再吸收，清除率在如果发生药物再吸

19、收，清除率在1125ml/min，如果，如果99的药物被再吸收，则的药物被再吸收，则清除率接近于清除率接近于1ml/min。如果药物可由肾小管迅速主动分泌，那么在通如果药物可由肾小管迅速主动分泌，那么在通过肾脏时血浆中所有的药物分子被迅速清除，过肾脏时血浆中所有的药物分子被迅速清除，清除率约为清除率约为600700ml/min。影响因素：尿液影响因素：尿液PH、血浆蛋白结合程度以及、血浆蛋白结合程度以及肾血流量。肾血流量。肝清除率（肝清除率（CLH）CLH=QHfuCLintQH+fu.ClintQH:肝血流量，肝血流量，fu：血液中未结合药物分数：血液中未结合药物分数Clint：肝脏总的内在

20、清除活性：肝脏总的内在清除活性影响因素：肝血流量、药物在血浆内的结合影响因素：肝血流量、药物在血浆内的结合及肝酶的内在活性，药物在肝血窦中被摄及肝酶的内在活性，药物在肝血窦中被摄取，药物被代谢和取，药物被代谢和/或胆汁排泄消除或胆汁排泄消除7.速率常数（速率常数（k）定义：可定量的比较药物转运速率的快慢，定义：可定量的比较药物转运速率的快慢，速率常数越大，过程越快速率常数越大，过程越快K：一级消除速率常数：一级消除速率常数K12：二房室模型药物从中央室进入周边室：二房室模型药物从中央室进入周边室的速率常数的速率常数K21：二房室模型药物从周边室进入中央室：二房室模型药物从周边室进入中央室的速率

21、常数的速率常数生物利用度（生物利用度（F）定义：指药物吸收进入血循环的程度和速率，定义：指药物吸收进入血循环的程度和速率，指药物吸收进入血液循环的速度和程度指药物吸收进入血液循环的速度和程度意义：评价药物制剂质量得重要指标，也是意义：评价药物制剂质量得重要指标，也是选择给药途径得依据之一选择给药途径得依据之一分类：相对生物利用度（分类：相对生物利用度（F）绝对生物利用度（绝对生物利用度（Fr）小小结结在所有的药代动力学参数中，在所有的药代动力学参数中，CL和和Vd与剂量与剂量无关，只与病人本身的肝、肾功能，血浆蛋白无关，只与病人本身的肝、肾功能，血浆蛋白清除率，血浆和尿的清除率，血浆和尿的PH

22、有关。有关。可以通过可以通过AUC和和Css调节剂量，从而达到目调节剂量，从而达到目标标AUC和和Css。Dose=AUC CLDose=Css Vd抗癌药物药代动力学参数及其应用抗癌药物药代动力学参数及其应用l烷化剂烷化剂l抗代谢类抗代谢类l抗生素类抗生素类l植物类植物类l铂类铂类l其它类其它类烷化剂烷化剂机制：机制：C集电集团进攻集电集团进攻DNA，RNA，蛋白质富电，蛋白质富电子位点，引进烷基，即用自身的烷基取代生子位点，引进烷基，即用自身的烷基取代生物大分子物大分子的氢的氢分类分类脂肪氮：氮芥脂肪氮：氮芥氮芥类氮芥类芳香氮芳香氮RN-CH2CH2CL杂环氮杂环氮甾体氮芥甾体氮芥亚硝酸类

23、亚硝酸类乙亚胺类乙亚胺类 F F 药动学药动学药动学药动学 分布分布分布分布盐酸氮芥盐酸氮芥盐酸氮芥盐酸氮芥 0 t 0 t1/21/2 1 1mm 48min 48min降低降低降低降低6565-85-85 肺、小肠、肺、小肠、肺、小肠、肺、小肠、（恩比兰）（恩比兰）（恩比兰）（恩比兰）肾、脾、肌肾、脾、肌肾、脾、肌肾、脾、肌 肉、脑中最少肉、脑中最少肉、脑中最少肉、脑中最少硝卡芥硝卡芥硝卡芥硝卡芥 78 78 t t1/21/2 较长较长较长较长 24h 24h减少减少减少减少5454 胆囊、肾最多，胆囊、肾最多，胆囊、肾最多，胆囊、肾最多，（消瘤芥）（消瘤芥）（消瘤芥）（消瘤芥）Iv1h

24、 Iv1h后已广泛分布全身组织后已广泛分布全身组织后已广泛分布全身组织后已广泛分布全身组织 脑中最少，但脑中最少，但脑中最少，但脑中最少，但 通过血脑屏障通过血脑屏障通过血脑屏障通过血脑屏障 肝、肾最高肝、肾最高肝、肾最高肝、肾最高甘磷酰芥甘磷酰芥甘磷酰芥甘磷酰芥 口服，口服，口服，口服，8h8h达峰，维持达峰，维持达峰，维持达峰，维持8hh8hh盐酸氧氮芥（癌可平）盐酸氧氮芥（癌可平）盐酸氧氮芥（癌可平）盐酸氧氮芥（癌可平）同恩比兰同恩比兰同恩比兰同恩比兰美法仑美法仑美法仑美法仑 吸收不完全，吸收不完全，吸收不完全，吸收不完全，1-2h 1-2h 需调整剂量，需调整剂量，需调整剂量，需调整剂

25、量，蛋白结合率蛋白结合率蛋白结合率蛋白结合率30%,70y的患者，骨髓抑制发生率增加的患者，骨髓抑制发生率增加注意事项：注意事项：l l代谢产物对尿路刺激性代谢产物对尿路刺激性代谢产物对尿路刺激性代谢产物对尿路刺激性l l提高剂量强度，能明显增加疗效，非血液学毒提高剂量强度，能明显增加疗效，非血液学毒提高剂量强度，能明显增加疗效，非血液学毒提高剂量强度，能明显增加疗效，非血液学毒性增加，心肌炎，中毒性肝炎及肺纤维化性增加，心肌炎，中毒性肝炎及肺纤维化性增加，心肌炎，中毒性肝炎及肺纤维化性增加，心肌炎，中毒性肝炎及肺纤维化l l腔内给药无直接作用腔内给药无直接作用腔内给药无直接作用腔内给药无直接

26、作用l l水溶液稳定性较差，现配现用水溶液稳定性较差，现配现用水溶液稳定性较差，现配现用水溶液稳定性较差，现配现用异环磷酰胺异环磷酰胺药代动力学特点药代动力学特点药代动力学特点药代动力学特点：年龄年龄60y t1/2 6.03h 25mg/kg口服吸收饱和口服吸收饱和10mg/kg口服吸收口服吸收1/10药代动力学特点药代动力学特点体内过程：体内过程：t1/2 28mint1/2 23ht1/2 810h蛋白结合率蛋白结合率60主要主要经肾脏排泄，肾小球滤过，肾小管分泌经肾脏排泄，肾小球滤过，肾小管分泌排排泄泄，肌肝消除率肌肝消除率10mmLV很难解毒很难解毒3540ml/minLV过多过多-

27、解救肿瘤细胞解救肿瘤细胞过少过少-毒性作用毒性作用(静脉给药静脉给药)口服口服剂量剂量40mg.生物利用度生物利用度 氟尿嘧啶氟尿嘧啶机制：在体内经尿苷磷酸激酶转化为机制：在体内经尿苷磷酸激酶转化为机制：在体内经尿苷磷酸激酶转化为机制：在体内经尿苷磷酸激酶转化为5-5-氟脱氧氟脱氧氟脱氧氟脱氧尿尿尿尿嘧啶核苷酸，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而嘧啶核苷酸，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而嘧啶核苷酸，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而嘧啶核苷酸，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制抑制抑制抑制DNADNA合成合成合成合成药代动力学特点：药代动力学特点：药代动力学特点：药代动力学特点：口服吸收无规则，个体差

28、异大，肠道粘膜存在高水平口服吸收无规则，个体差异大，肠道粘膜存在高水平口服吸收无规则，个体差异大，肠道粘膜存在高水平口服吸收无规则，个体差异大，肠道粘膜存在高水平的的的的DPDDPD酶。酶。酶。酶。t1/2t1/2为为为为8-14min8-14min，85%85%由由由由DPDDPD酶代谢酶代谢酶代谢酶代谢（肝、淋巴细（肝、淋巴细（肝、淋巴细（肝、淋巴细胞、肠道）胞、肠道）胞、肠道）胞、肠道）33-5-5人缺乏人缺乏人缺乏人缺乏DPDDPD酶（外显子突变，缺酶（外显子突变，缺酶（外显子突变，缺酶（外显子突变，缺失）。失）。失）。失）。VdVd大、大、大、大、CSFCSF、第三室（胸水、腹水）。

29、、第三室（胸水、腹水）。、第三室（胸水、腹水）。、第三室（胸水、腹水）。测定：双抗体夹心法，放射测定：双抗体夹心法，放射HPLC法法测定测定H2U/U间接反应间接反应DPD酶的活性酶的活性正常值：正常值：4.5H2U/U2.25部分缺失：部分缺失：20中度缺失中度缺失：50重度缺失：重度缺失：100Gamelin等人研究每周给药方案，等人研究每周给药方案，8h恒速静脉恒速静脉滴注，探讨了根据滴注，探讨了根据DPD酶活性调节剂量。酶活性调节剂量。治疗窗：治疗窗：Css：20003000ug/LAUC：1624mg/L.h给药方式：静推，持续静脉滴注给药方式：静推，持续静脉滴注静推静推：370-7

30、20mg/m2Cmax：300 m-1 m2h后血药浓度低后血药浓度低于于1 m5-Fu消除只有饱和，剂量增加，非线性增加消除只有饱和，剂量增加，非线性增加持续静脉滴注：持续静脉滴注：5000mg/m2毒性与毒性与AUC有关，通过调整有关，通过调整Css，即调整滴速，来避免严，即调整滴速，来避免严重的毒重的毒付反应。付反应。氟尿苷氟尿苷机制：快速静脉注射在体内被迅速代谢失活，而在缓机制：快速静脉注射在体内被迅速代谢失活，而在缓慢动脉灌注时，可在体内转化为活化型氟尿苷单磷酸慢动脉灌注时，可在体内转化为活化型氟尿苷单磷酸盐，抑制盐，抑制TP酶酶5-FUFudRFudr0.2mg/kg/d连用连用1

31、4天，小剂量持续灌注天，小剂量持续灌注患患者好耐受，给药方式不同毒性不一样者好耐受，给药方式不同毒性不一样l l卡培他滨卡培他滨机制：机制：羧酸酯酶羧酸酯酶羧酸酯酶羧酸酯酶Xxloda5-DFCRXxloda5-DFCR胞苷脱胺酶胞苷脱胺酶胞苷脱胺酶胞苷脱胺酶5-DFUR5-DFUR胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶5-FU5-FU药代动力学特点：药代动力学特点：药代动力学特点：药代动力学特点：l l生物利用度：生物利用度：生物利用度：生物利用度：8080，食物会降低吸收速率和吸，食物会降低吸收速率和吸，食物会降低吸收速率和吸，食物会降低吸收速率和吸收程度收程度收程度收程度l l

32、肿瘤组织胸苷磷酸化酶是正常组织的肿瘤组织胸苷磷酸化酶是正常组织的肿瘤组织胸苷磷酸化酶是正常组织的肿瘤组织胸苷磷酸化酶是正常组织的3.53.5倍倍倍倍l l原形药物原形药物原形药物原形药物1.5h1.5h达峰，代谢物达峰，代谢物达峰，代谢物达峰，代谢物5-Fu2h5-Fu2h达峰达峰达峰达峰l l肿瘤组织浓度是血浆浓度的肿瘤组织浓度是血浆浓度的肿瘤组织浓度是血浆浓度的肿瘤组织浓度是血浆浓度的2020倍倍倍倍l lT1/2T1/2为为为为3 34h4hl lDPDDPD酶缺乏患者慎用酶缺乏患者慎用酶缺乏患者慎用酶缺乏患者慎用 阿糖胞苷阿糖胞苷机制：经磷酸激酶转化为阿糖胞苷三磷酸及机制：经磷酸激酶转

33、化为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷而磷酸，抑制阿糖胞苷而磷酸，抑制DNA聚合酶及抑制二聚合酶及抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷药代动力学特点：药代动力学特点：口服吸收少且不规则，极易被肠道粘膜及肝脏口服吸收少且不规则，极易被肠道粘膜及肝脏的胞嘧啶核苷酸失活的胞嘧啶核苷酸失活小剂量小剂量100mg-200mg/m2/d0.2-1.0mmolCSF50%血药浓度血药浓度缺胞苷脱氨酶，半衰期缺胞苷脱氨酶，半衰期2-4h大剂量大剂量Ara-c2g/m21-3h滴注滴注16min1.8h6h血药浓度血药浓度60-150mm，12h后浓度后浓度0.5mmCSF50%血药浓度血药浓度

34、:10mmoll l基因多态性基因多态性CDK-CDK-脱氧胞苷激酶脱氧胞苷激酶脱氧胞苷激酶脱氧胞苷激酶SNPrs1780842SNPrs1780842G1T1-ERK1/2G1T1-ERK1/2 RAD51AP1RAD51AP1 CDA-CDA-胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶NT5CZ-5-NT5CZ-5-核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶HENT1-HENT1-核苷酸转移因子核苷酸转移因子核苷酸转移因子核苷酸转移因子l吉西他滨吉西他滨机制：机制：dFdCDP-dFdCDP-抑制抑制抑制抑制 核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶dFdCTP-dFdCTP-

35、可与可与可与可与dCTPdCTP竞争性结合到竞争性结合到竞争性结合到竞争性结合到DNADNA上，干上，干上，干上，干扰扰扰扰DNADNA的合成的合成的合成的合成与与与与Ara-CAra-C相比，相比，相比，相比，GemGem的磷酸化效率强的磷酸化效率强的磷酸化效率强的磷酸化效率强6 6倍，且不倍，且不倍，且不倍，且不易脱氨排泄易脱氨排泄易脱氨排泄易脱氨排泄l lPK参数参数 dFdC8mindFdC8mindFdUt1/2dFdUt1/2 27min;27min;t1/2t1/2 14h14hdFdCTPdFdCTPt1/2t1/2 3.9h;3.9h;t1/2t1/2 16h16hCL:30

36、CL:30倍的个体差异倍的个体差异倍的个体差异倍的个体差异l核酸转移酶 SLC29A1 MrnlDCK缺乏-耐药特点：随着年龄，tumor DCK表达 OS、PFS 360G/201-T -高的效率 活化酶：活化酶：活化酶：活化酶：deoxycytidienkinase(DCK)deoxycytidienkinase(DCK)失活酶：失活酶：失活酶：失活酶：cytidinedeaminase(CD)cytidinedeaminase(CD)deoxycytidylatedeaminase(DCD)deoxycytidylatedeaminase(DCD)%decreaseWBCANCPalte

37、lets%decreaseWBCANCPalteletsCD1.8850.716.159.417.758.618.9CD1.8841.016.849.720.942.920.6CD1.8841.016.849.720.942.920.6P0.0250.0610.03P0.0250.0610.03l l木脂体类木脂体类机制：抑制机制：抑制机制：抑制机制：抑制DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶II II，阻止，阻止，阻止，阻止DNADNA双链双链双链双链的重新连接，诱导的重新连接，诱导的重新连接，诱导的重新连接，诱导DNADNA链断裂链断裂链断裂链断裂杀伤细胞作用为时间与浓度依赖

38、性杀伤细胞作用为时间与浓度依赖性杀伤细胞作用为时间与浓度依赖性杀伤细胞作用为时间与浓度依赖性 VP-16分子量分子量588.6Pka9.744%-60%由肾脏排泄由肾脏排泄16粪便排泄粪便排泄1-10给药后（给药后（2-20h）静静t1/20.13-2.03h3.33-6.52h口服口服t1/20.12-3.04ht1/21.77-37.15h蛋白结合率蛋白结合率92-94（白蛋白）（白蛋白）低蛋白血症，增加低蛋白血症，增加VP-16的游离血药浓度的游离血药浓度VM-26656.710.1主要经肝代谢主要经肝代谢脑脊液浓度脑脊液浓度1口服吸收非线性，剂量口服吸收非线性，剂量与与AUC不成比例不

39、成比例t1/2620h99VP-16VM-26生物利用度生物利用度50402413716532070314%达峰时间达峰时间.054.0h1.01.5h剂量线性剂量线性nonlinearF=0.76 at 100mg/m2 F=0.36 at100mg/m2F=0.48 at 100mg/m2 F=0.24 at100mg/m2 口服比静脉给药口服比静脉给药VP16个体个体差异大差异大VP-16 VP-16 白蛋白白蛋白，胆红素高，胆红素高游离药物浓度游离药物浓度，毒性，毒性游离药物游离药物1.4胆红素胆红素mg/dLl(6.8白蛋白白蛋白g/dL+34.4简单研究：血浆白蛋白简单研究：血浆白

40、蛋白8 m3mg/dL255mg/dL不使用不使用个体差异大，胆红素个体差异大，胆红素3mg/dL,首个疗程的首个疗程的AUC,测测定，个体化疗药。定，个体化疗药。Idarubicin（去甲柔红霉素）（去甲柔红霉素）血清肌酐血清肌酐=2mg/dL剂量剂量75%肝脏肝脏中度，高度损害中度，高度损害-剂量调整剂量调整总胆红素总胆红素1.55.0mg/dLAST60180U/L50总胆红素总胆红素5.0Epirubicin（吡喃阿霉素）（吡喃阿霉素）经肝脏代谢经肝脏代谢CLAST有关与胆红素，碱性磷酸酯酶、蛋白、有关与胆红素，碱性磷酸酯酶、蛋白、肌酐无关肌酐无关AST预示吡喃阿霉素的药代动力学行为预

41、示吡喃阿霉素的药代动力学行为紫杉醇类紫杉醇类机制：微管机制：微管-微管蛋白微管蛋白N-末端末端31氨基酸氨基酸可逆的可逆的最低有效浓度最低有效浓度1 mol（泰素）（泰素）0.5 mol（泰素帝）（泰素帝）生物利用度低生物利用度低p-gp首过效应首过效应PaclitaxelDocetaxel剂量剂量(mg/m2)135(24h),175225(3h)75100药代行为药代行为分布分布/消除饱和消除饱和三相三相T1/2 1020h1020hCL2025L/h36L/h代谢代谢肝代谢，胆道消除肝代谢，胆道消除肝代谢肝代谢,胆道消除胆道消除代谢酶代谢酶CYP2C8CYP3A4主要毒性主要毒性白细胞下

42、降白细胞下降白细胞下降白细胞下降其它毒性其它毒性脱发，神经毒性脱发，神经毒性脱发，皮肤毒性脱发，皮肤毒性肌痛，过敏反应，无肌痛，过敏反应，无力力无力，肌痛，无力，肌痛，神经毒性神经毒性Paclitaxel(泰素）泰素）药代动力学特点：药代动力学特点：蛋白结合率蛋白结合率97,71%由粪便排泄，由粪便排泄，14%由由肾脏排泄肾脏排泄调整剂量调整剂量 白蛋白过少症白蛋白过少症肝功能损害肝功能损害AST不超过正常值的不超过正常值的2倍倍胆红素胆红素1.5mg/dL135mg/m2。1.6胆红素胆红素3.0mg/dL75mg/m2胆红素胆红素3.0mg/dL50mg/m2。175mg/m2肾消除达到饱

43、和肾消除达到饱和剂量剂量血药浓度不成比例血药浓度不成比例药物相互作用药物相互作用TfollowedPCL减少减少33%白细胞下降白细胞下降AfollowedPACL减少减少33%心脏毒性增加心脏毒性增加机制：竞争机制：竞争p-gp,oilvehicle,代谢酶代谢酶C+PVSC白细胞下降（白细胞下降（-），血小板下），血小板下降减少降减少PfollowedCTXVSCTXfollowedP血液学毒性大血液学毒性大诱导嘧啶磷酸化酶活性，增加希洛达的转化诱导嘧啶磷酸化酶活性，增加希洛达的转化P450诱导剂增加诱导剂增加CLp皮质酮增加皮质酮增加Paclitaxel毒性，毒性，Amiforstine

44、保护组织，保护组织，不影响药物疗效不影响药物疗效l l紫杉醇血药浓度与疗效和毒性关系紫杉醇血药浓度与疗效和毒性关系紫杉醇血药浓度与疗效和毒性关系紫杉醇血药浓度与疗效和毒性关系Ptc0.05CR91.8hPtc0.05CR91.8hPR76.3hPR76.3hPD31.5hPD31.5hPtc0.0561.4hPtc0.0561.4h疾病进展时间疾病进展时间疾病进展时间疾病进展时间89.0w89.0w61.4h61.9w61.4h61.9wl l白蛋白包裹的紫杉醇白蛋白包裹的紫杉醇参数参数参数参数凯凯凯凯素素素素(260mg/m(260mg/m(260mg/m(260mg/m2 2 2 2/iv

45、 30min)/iv 30min)/iv 30min)/iv 30min)N=12N=12N=12N=12紫杉醇注射液紫杉醇注射液紫杉醇注射液紫杉醇注射液（175mg/m175mg/m175mg/m175mg/m2 2 2 2/iv 3h/iv 3h/iv 3h/iv 3h）N=8N=8N=8N=8P P P P value value value valueCmax(ng/ml)Cmax(ng/ml)10255.471550.7010255.471550.704389.571315.984389.571315.980.00020.0002YzYz0.0440.0120.0440.0120.0

46、670.0360.0670.0360.05850.0585T T1/21/2(h)(h)16.934.8916.934.8912.134.4812.134.480.0640.064AUCAUC0-t 0-t(ng/h.mL)(ng/h.mL)12133.072396.4112133.072396.4113201.462389.7513201.462389.750.24720.2472AUCAUC0-0-(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.m

47、L)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)12410.822422.8212410.822422.8213409.532425.3913409.532425.390.24720.2472AUCAUC0-t 0-t/D/D/D/D(ng/h.mL)(ng/h.mL)31.735.6831.735.6849.2211.5949.2211.590.00090.0009AUCAUC0-0-/D(ng/h.mL)/D(ng/h.mL)/D(ng/h.mL)/D(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(n

48、g/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)32.455.7232.455.7250.2211.4150.2211.410.00090.0009Vd(L/mVd(L/m2 2 2 2)529.54188.06529.54188.06232.4384.46232.4384.460.00020.0002CL(L/h.mCL(L/h.m2 2)21.704.3221.704.3213.462.6813.462.680.00070.0007MRTMRT0-t0-t(h)(h)6.731.116.731.11

49、6.661.606.661.600.90780.9078MRTMRT0-0-(h)(h)8.111.328.111.327.461.797.461.79 0.4875 0.4875长春生物碱类长春生物碱类l机制：微管蛋白机制：微管蛋白高亲合力结合位点（高亲合力结合位点（1617),kd12 mol,位于位于微管尾端，抑制微管变长，变短。微管尾端，抑制微管变长，变短。V浓度浓度2 mol低亲合力结合位点（低亲合力结合位点（2),kd3 mol，抑制微管的解聚，抑制微管的解聚l特点特点：易被细胞摄取，在细胞内蓄积（：易被细胞摄取，在细胞内蓄积（5500倍），倍），脂溶性越高，蓄积越多（能量脂溶性越

50、高，蓄积越多（能量/温度依赖）温度依赖）lPK特点：三室模型，特点：三室模型，V大大VincristineVinblastineVindesineVinorelbine药代动力学模型药代动力学模型三室三室三室三室三室三室三室三室半衰期半衰期（min）5553.0mg/dL剂量剂量75Nifedipine显著减少长春新碱的清除率，增加显著减少长春新碱的清除率，增加AUC长春瑞宾（长春瑞宾（Oinorelbine）血小板结合率血小板结合率-78%血小板减少血小板减少游离药物游离药物血液学毒性血液学毒性胆红素胆红素2.03.0mg/dL50%3.0mg/dL75%l l喜树碱类喜树碱类l l机制：选