帕金森病治疗策略讲课讲稿.ppt

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1、帕金森病治疗策略n生物利用度低n 胃肠道吸收不规律n 血浆半衰期短n食用氨基酸转移竞争 左旋多巴缺点左旋多巴缺点左旋多巴：问题左旋多巴：问题左旋多巴：问题o左旋多巴对某些帕金森病症状无效左旋多巴对某些帕金森病症状无效o可能的神经毒性可能的神经毒性 n左旋多巴可以产生过氧化物，理论上可能加速神经左旋多巴可以产生过氧化物，理论上可能加速神经退性退性o并发症是导致残疾的原因之一并发症是导致残疾的原因之一n运动波动运动波动 (剂末现象剂末现象,“开开-关关”波动波动)n运动障碍运动障碍 (峰剂量峰剂量,双相的双相的,“关关”期肌张力障碍期肌张力障碍)n精神状态改变精神状态改变 (精神错乱精神错乱,幻觉

2、幻觉,精神异常精神异常)随时间变化对左旋多巴的反应平稳，持续临床反应平稳，持续临床反应运动并发症发生率较低运动并发症发生率较低症状控制时间缩短症状控制时间缩短运动并发症发生率增加运动并发症发生率增加临床症状控制较差临床症状控制较差“开开”期时间与运动并发症相关期时间与运动并发症相关ELLDOPA新诊断帕金森病患者服用左旋多巴新诊断帕金森病患者服用左旋多巴600mg/600mg/天治疗天治疗仅仅9 9个月后个月后o16%16%的患者出现运动障碍的患者出现运动障碍o30%30%出现剂末现象出现剂末现象帕金森病的运动并发症运动波动、剂末现象、运动障碍相关因素运动波动、剂末现象、运动障碍相关因素:o左

3、旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量o多巴胺受体的脉冲性刺激多巴胺受体的脉冲性刺激*o黑质退变的严重程度黑质退变的严重程度o患者年龄患者年龄左旋多巴治疗持续时间和运动障碍左旋多巴治疗持续时间和运动障碍的发生频率的发生频率提倡持续多巴胺刺激-依据o由于L-Dopa长期治疗中的许多问题，尤其是 运动波动,可以暂时用持续的静脉注射来缓解，以保持稳定的血液浓度。o对多巴胺能突触后受体的间断性刺激是非生理性的，所引起纹状体及其下游结构变化与多巴胺治疗的并发症有关。CDS的概念的概念持续性的多巴胺能持续性的多巴胺能刺激刺激oLevodopa:标准片，控释片和水溶片 o在正

4、常的胃肠动力下，控释片有6小时相对稳定的血浆浓度。o对于轻-中度患者特别是尚未出现与dopa有关的异动症时应首选控释片。o在疾病的后期，胃肠动力不稳定，L-dopa的吸收也不稳定.n此时建议使用普通片，需要时让患者咬碎药片或是用水溶片，使药物使用的间歇期缩短。o最佳方法可用持续静脉注射。n有一种十二指肠注入系统可保持良好反应达7年以上，但操作复杂。起始药物选择o抗胆碱能药物抗胆碱能药物o左旋多巴左旋多巴o麦角类多巴胺受体激动剂麦角类多巴胺受体激动剂o非麦角类多巴胺受体激动剂非麦角类多巴胺受体激动剂o单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂帕金森病的初始治疗帕金森病的初始治疗 20022002 o对于对

5、于PD的的初始治疗主要针对其运动症状初始治疗主要针对其运动症状nL-DopaL-Dopa和和多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂均可作为首选的开始治疗药均可作为首选的开始治疗药物（物（A A类类/、级证据）级证据）nL-DopaL-Dopa对于运动症状的改善明显，但有增加运动并发症对于运动症状的改善明显，但有增加运动并发症的危险。的危险。n司来吉兰有改善症状作用（司来吉兰有改善症状作用（Mild),Mild),但还没有确切的神经但还没有确切的神经保护作用证据。保护作用证据。Migasaki JM,et al.Neurology,2002,5:11-17帕金森病的初始治疗帕金森病的初始治疗 2006

6、2006oPD诊断确定后，首先做的并非是给予处方。诊断确定后，首先做的并非是给予处方。o患者教育患者教育 n社会上错误的认识社会上错误的认识n饮食习惯、生活方式饮食习惯、生活方式n药物所起的作用药物所起的作用Tarsy D.Initial treatment of Parkinsons disease.Curr Treat Options Neurol.2006,8(3):224-35帕金森病的初始治疗帕金森病的初始治疗 20062006o根据患者的年龄、在职状况、职业特征、体力活动根据患者的年龄、在职状况、职业特征、体力活动的强度、对自身形象的关注程度等。的强度、对自身形象的关注程度等。o还

7、要根据患者的症状。还要根据患者的症状。n如如 L-dopa 对严重的运动症状，对严重的运动症状，n抗胆碱药物对抗胆碱药物对70岁以下以震颤为主要症状时，岁以下以震颤为主要症状时，n多巴胺受体激动剂在年轻患者，有出现多巴胺受体激动剂在年轻患者，有出现dyskinesias 和和 fluctuations倾向，症状相对较轻时。倾向，症状相对较轻时。oL-dopa和多巴胺受体激动剂都可作为开始治疗和多巴胺受体激动剂都可作为开始治疗的药物。o要重视非运动症状的处理要重视非运动症状的处理。药物名称药物名称半衰期半衰期(小时小时)息宁息宁卡比多巴卡比多巴/左旋多巴左旋多巴1-1森福罗森福罗(普拉克索普拉克

8、索)8-12Requip(罗匹尼罗罗匹尼罗)6-8Permax(培高利特培高利特)*7-16Cabeser(卡麦角林卡麦角林)65-100*培高利特的半衰期未经最后确认培高利特的半衰期未经最后确认多巴胺能药物的半衰期多巴胺能药物的半衰期左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴罗匹尼罗罗匹尼罗左旋多巴左旋多巴普拉克索普拉克索未发生运动障碍的患者比例未发生运动障碍的患者比例半衰期长的药物延迟帕金森病运动并发症的发生未发生运动障碍的患者比例未发生运动障碍的患者比例时间时间(天天)残留功能状态残留功能状态P=.0003培高利特培高利特0255075100012345时间时间(年年)0.00.20.40.60.

9、81.002004006008000.00.30.50.81.0036912 15 21 24 27 30 33 36时间时间(月月)Olanow and Obeso,2000;Oertel et al,2006;Parkinson Study Group,2000;Rascol et al,2000多巴胺激动剂可以延迟运动多巴胺激动剂可以延迟运动障碍的发生。一旦使用左旋障碍的发生。一旦使用左旋多巴，运动障碍发生风险则多巴，运动障碍发生风险则回到基线水平回到基线水平多巴胺受体激动剂维持治疗年数年数12345普拉克索普拉克索84675441-罗匹尼罗罗匹尼罗8869564534卡麦角林卡麦角林6

10、555423736在最初在最初1-5年中，仍然使用多巴胺受体激动剂单药治疗的患者比例年中，仍然使用多巴胺受体激动剂单药治疗的患者比例多巴胺受体激动剂使用o缓慢滴定剂量缓慢滴定剂量 特别在用药初期特别在用药初期o滴定至最大耐受剂量滴定至最大耐受剂量 o延迟左旋多巴的使用，除非一种多巴胺受体激动延迟左旋多巴的使用，除非一种多巴胺受体激动剂不能满意地控制症状剂不能满意地控制症状o与左旋多巴联合使用以使左旋多巴剂量最小化与左旋多巴联合使用以使左旋多巴剂量最小化o诊断后即使用多巴胺受体激动剂？诊断后即使用多巴胺受体激动剂？推荐的一线治疗药物选择:与与下列指南一致下列指南一致:oThe American

11、Academy of Neurology nClinical-practise guideline oThe Movement Disorder SocietynEvidence based recommendation for PD therapy Starttherapywithanon-ergotdopamineagonistbecauseofthelowriskofmotorcomplicationsduringthefirst5treatmentyears.*循证医学推荐N.N.:Neurology 1993 43:1296-7;Miasaki JM.:Neurology 2002

12、58:11-17Goetz CG.:Movement Disorder 2002(17)Suppl4:S1-166;Goetz CG:Movement Disorder 2005 20:523-39*no patient preference;70yearsold,cognitiveabilityintact.Nutt JG.:NEJM 2005(333)10:1021-27何时开始诊断后马上开始治疗诊断后马上开始治疗或者或者等到症状开始影响生活才开始治疗等到症状开始影响生活才开始治疗帕金森病病理分级:Braak 2003帕金森病病理帕金森病病理并非始于黑质致密部并非始于黑质致密部o运动前期1

13、：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球,中央网状带)嗅觉；o运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核,巨细胞核,基底前脑和中间皮质,蓝斑下区合成物)睡眠，头痛，运动减少，情感；o运动前期3：(+中脑:黑质致密部)色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼；o期4：四主症；o期5：(新皮层)运动波动，频发疲劳；o期6：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状早期使用的优点o改变多巴胺能的症状改变多巴胺能的症状o维持生活质量维持生活质量o维持症状控制维持症状控制o支持代偿性机制支持代偿性机制o延缓进程延缓进程?Neuroprotection o很多化合物在PD动物模型、细胞培养中证实能预防神经变性。

14、o直接的抗氧化剂(vitamins E and C),o抗炎症药物(COX-2抑制剂),o神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor(GDNF)o辅酶Q,o抗凋亡化合物（the caspase inhibitor minocycline.）o间接抗氧化应急-改变神经元活性n多巴胺激动剂 n尼古丁和咖啡因 n-氨基丁酸激动剂 n谷氨酸拮抗剂Caspaseactivation细胞凋亡细胞凋亡(胞核改变胞核改变&细胞死亡细胞死亡)自由基自由基细胞色素细胞色素C线粒体损害线粒体损害MPTP/MPP+TNF-受体受体兴奋毒性兴奋毒性谷氨酸受体谷氨

15、酸受体(NMDA)Ca2+普拉克索增加普拉克索增加Bcl-2,Bcl-xl普拉克索可能会诱导产生营养普拉克索可能会诱导产生营养因子因子Blum D et al.Prog Neurobiol.2001;65:135-172;Tatton G et al.Ann Neurol.2003;53(suppl 3):S61-S72.蛋白聚集蛋白聚集NMDA,N-methyl-D-aspartate;BDNF,brain-derived neurotrophic factor;MPTP,1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine;MPP+,1-methyl-4

16、-phenylpyridinium;TNF-,tumor necrosis factor-多巴胺受体激动剂：抑制细胞功能障碍的多重通路=抑制抑制CALM-PD 纹状体 123I-CIT*摄取(SPECT)*2beta-caboxymethyl-3beta-(4-iodophenyl)tropane;Single photon emission computerized tomographyParkinson Study Group.JAMA.2002;287(13):1653-61(%)自基线平均改变程度自基线平均改变程度-30-20-10010观察间隔观察间隔(月月)01020304050普

17、拉克索普拉克索左旋多巴左旋多巴(39)(36)(35)(33)(39)(n=82)(32)o因此从病理机制、非运动症状的治疗、延迟左旋多巴的使用、持续多巴胺能刺激等方面都支持早期进行适当的神经保护治疗。o建议早期使用多巴胺受体激动剂以及MAO-B抑制剂。抑郁抑郁惊恐发作惊恐发作疼痛综合症疼痛综合症其他非运动症状其他非运动症状PD非运动症状非运动症状睡眠障碍睡眠障碍帕金森病帕金森病精神症状精神症状自主症状自主症状肠道症状肠道症状痴呆痴呆泌尿症状泌尿症状幻觉幻觉体位性低血压体位性低血压嗅觉损害嗅觉损害体温异常体温异常多巴胺能治疗不能很好控制的症状包括症状症状运动运动 姿位障碍姿位障碍/步态失调步态

18、失调/语言问题语言问题精神改变精神改变 痴呆痴呆/抑郁抑郁/焦虑焦虑/冷漠冷漠自主神经系统功能功自主神经系统功能功能障碍能障碍 体位性低血压体位性低血压/便秘便秘/性功能障性功能障碍碍/泌尿系统泌尿系统/出汗出汗感觉症状感觉症状 疼痛疼痛/感觉迟钝感觉迟钝睡眠障碍睡眠障碍 Sleep fragmentation/睡眠睡眠呼吸暂停呼吸暂停/REM 行为障碍行为障碍自主神经功能障碍自主神经功能障碍-嗅觉障碍嗅觉障碍o嗅觉障碍嗅觉障碍n高高达达90%90%的的PDPD患患者者，是是运运动动症症状状的的潜潜在在的的临临床床前指标。前指标。o嗅觉障碍嗅觉障碍n作为作为PDPD临床前指标。临床前指标。睡眠

19、障碍的表现睡眠障碍的表现oRLS和周期性肢体运动oRBDo白天过度嗜睡o失眠o睡眠呼吸紊乱神经精神症状神经精神症状o抑郁，淡漠，焦虑抑郁，淡漠，焦虑o注意缺陷注意缺陷o幻觉、妄想幻觉、妄想o痴呆痴呆o缄默（可能由药物引起）缄默（可能由药物引起）o强迫行为、偏执、谵妄强迫行为、偏执、谵妄 神经精神症状神经精神症状-痴呆o25-30%的PD患者出现痴呆。o最近有研究发现PDD高达80%。o还有提出PD-MCI的诊断。应用Petersen的诊断标准，PD-MCI患者每年15%转变为PDD.Galvin JE Neurology 2006神经精神症状神经精神症状-幻觉幻觉o幻视幻视n部分患者常在起病时

20、就出现幻视，而随着疾病部分患者常在起病时就出现幻视，而随着疾病的进展，常会出现更多的严重症状，如妄想、的进展，常会出现更多的严重症状，如妄想、偏执、谵妄。偏执、谵妄。n偶而仅会出现幻听或幻听合并幻视。偶而仅会出现幻听或幻听合并幻视。从药物与纹状体D2受体较低的结合率可预知锥体外系症状的风险降低Kasper et al 1999Kasper et al 1999氯氮平氯氮平喹硫平喹硫平利培酮利培酮 3 mg(n=5)3 mg(n=5)奥氮平奥氮平 18 mg(n=6)18 mg(n=6)利培酮利培酮 8 mg(n=6)8 mg(n=6)氟哌啶醇氟哌啶醇 13 mg(n=6)13 mg(n=6)0

21、 02020404060608080100100D D2 2 受体结合率受体结合率(%)(%)锥体锥体外系外系症状症状(n=3)(n=3)(n=4)(n=4)600 mg600 mg475 mg475 mg非典型抗精神病药对帕金森病的精神障碍的疗效比较精神症状改精神症状改善善PDPD恶化恶化Friedman&Factor200077%70%85%28%38%13%利培酮利培酮(n=82)(n=82)奥氮平奥氮平 (n=130)(n=130)喹硫平喹硫平(n=123)(n=123)o抑郁症状在帕金森病中的发生率抑郁症状在帕金森病中的发生率n大约大约40%40%6060的帕金森病在病程中有抑的帕金

22、森病在病程中有抑郁郁n5%5%的抑郁症状发生在帕金森病运动症状出的抑郁症状发生在帕金森病运动症状出现前或运动症状出现的一年之内；现前或运动症状出现的一年之内；o一项研究报告：一项研究报告：帕金森病抑郁的患病率为帕金森病抑郁的患病率为47%47%，发病率，发病率1.9%1.9%，并有并有38%38%的病人合并有焦虑。的病人合并有焦虑。PD的抑郁症状发生率神经精神症状神经精神症状-抑郁抑郁o30%30%可在运动症状前发生。可在运动症状前发生。o抑郁是预示患者生活质量的最重要的指标。抑郁是预示患者生活质量的最重要的指标。o我我们们在在不不同同时时期期的的研研究究都都表表明明PDPD患患者者抑抑郁郁达

23、达到到70-80%70-80%。o建议使用建议使用5-HT5-HT再摄取抑制剂和多巴胺受体激再摄取抑制剂和多巴胺受体激动剂动剂（普拉克索）。Barone,P,Barone,P,HAM-D 171.05mg/d 3.15 mg/d50 mg/d(N=67)普拉克索与舍曲林治疗PD病人抑郁症状0 05 510 1015 1520 2025 2530 3035 3540 40普拉克索普拉克索舍曲林舍曲林BaselineBaselineWeek 7-12Week 7-12帕金森病的临床前特征帕金森病的临床前特征 -非运动症状非运动症状o强力证据强力证据n便秘便秘n嗅觉损害嗅觉损害nRBDRBDn抑郁抑郁o可能有关可能有关nRLSRLSn疲劳疲劳n焦虑焦虑此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢