新型正性肌力药物悦文左西孟旦注射液.ppt

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1、新型正性肌力药物悦文左西孟旦注射液 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望急性心衰治疗的首要目标急性心衰治疗的首要目标ACEP20071与与ESC20082指南共同指出：指南共同指出：急性心衰的抢救与治疗首先要达到急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、改善症状、稳定血液动力学状况稳定血液动力学状况的即刻目标。的即刻目标。Ann Emerg Med.2007.49:627-669.European Heart Journal(2008)29,2388244

2、2.注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会悦文悦文-上市上市l开发公司：芬兰开发公司：芬兰Orion Pharmal名称：名称：Levosimendanl上市时间：上市时间：n 2000年年10月月 瑞典瑞典n 2005年：美国上市年：美国上市n 2010年：齐鲁制药中国首家上市年：齐鲁制药中国首家上市 悦文悦文-左西孟旦注射液左西孟旦注射液目前，左西孟旦已经在欧美目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用多个国家上市使用产品信息产品信息l【商品名】商品名】悦文悦文l【药品名称】【药品名称】左西孟旦注射液左西孟旦注射液l【英文名】【英文名】Levosimandan Injec

3、tionl【适应症】【适应症】急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭l【规格】【规格】5ml：12.5mgl【有效期】【有效期】24个月个月心肌收缩机制动态图示心肌收缩机制动态图示 粗肌丝粗肌丝细肌丝细肌丝Ca2+与与TN-C结合时，结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩Ca2+在肌质网钙在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张酶作用下返回肌质网时肌肉舒张全新机制全新机制-Ca2+增敏作增敏作用用 左西孟旦与左西孟旦与Tnc结合，增加结合，增加Tnc与与Ca2+复

4、合物的构象稳复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。悦文悦文-治疗利益治疗利益European Heart Journal(2006)27,19081920双重机制双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状Ca2+浓度依赖性结合浓度依赖性结合TnC，增强心肌收缩增强心肌收缩增强心肌收缩增强心肌收缩激活血管平滑肌的激活血管平滑肌的K+通通道，道，扩张组织血管扩张组织血管扩张组织血管扩张组织血管左西孟旦左西孟旦VS传统正性肌力药物传统正性肌力药物不增加细胞内钙离子浓度不增加细胞内钙离子浓

5、度不易导致恶性心律失常不易导致恶性心律失常不引起心肌钙超载和耗氧量增加不引起心肌钙超载和耗氧量增加不影响心室舒张功能不影响心室舒张功能不增加患者远期死亡率不增加患者远期死亡率悦文悦文优势优势悦文临床应用悦文临床应用l急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭l心肌顿抑心肌顿抑l心脏手术围术期心脏手术围术期l右心功能不全右心功能不全 左西孟旦临床研究左西孟旦临床研究左西孟旦左西孟旦国内研究国内研究左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验l目的目的 评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性

6、患者的有效性及安全性l研究方法研究方法多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗程为程为2424小时，观察小时，观察4848小时小时l给药方法给药方法 试验药试验药：负荷量为：负荷量为12g/kg12g/kg，注射时间，注射时间1010分钟，随即以分钟，随即以 0.1g/kg/min 0.1g/kg/min起静脉点滴，起静脉点滴，1 1小时后增加到小时后增加到 0.2g/kg/min 0.2g/kg/min并持续并持续2323小时小时 对照药对照药：初始多巴酚丁胺：初始多巴酚丁胺2g/kg/min2g/kg/min静脉点滴；静脉点滴；1

7、 1小时小时 后增加到后增加到4g/kg/min4g/kg/min并持续并持续2323小时小时中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2010年年 6月月悦文增加患者每搏输出量24.939.24治疗前后对比每搏输出量增加率治疗前后对比每搏输出量增加率0%5%10%15%20%25%30%悦文组（119）多巴酚丁胺组（109）P 0.05每搏输出量增加率（每搏输出量增加率（%）国内研究国内研究左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2010年年 6月月悦文增加患者左室射血分数23.9814.97%0.00%5.00%10.00%15

8、.00%20.00%25.00%30.00%左西孟旦组左西孟旦组（119）多巴酚丁胺组多巴酚丁胺组（109）左心室射血分数增加率P 0.05国内研究国内研究左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2010年年 6月月国内研究国内研究悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验悦文提高患者治疗有效率和获益率悦文提高患者治疗有效率和获益率P 0.05中华心血管病杂志2010（6）悦文不良事件发生率低于多巴酚丁胺组悦文不良事件发生率低于多巴酚丁胺组13.522.6%0.00%5.00%10.00

9、%15.00%20.00%25.00%30.00%左西孟旦组左西孟旦组（119）多巴酚丁胺组多巴酚丁胺组（109）患者不良反应发生率P 0.05国内研究国内研究悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验24例例16例例中华心血管病杂志2010（6）LIDO 研究研究：一级终点：一级终点28%15%血流动力学达标率（血流动力学达标率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)Lancet 2002;360:196202左西孟旦组左西孟旦组24H血流动力学达标率血流动力学达标率1显著高于多巴酚丁胺组显著高于多巴

10、酚丁胺组P=0022注释注释1：血流动力学达标率指患者心输出量增加血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳压降低且肺动脉揳压降低25%LIDO研究研究左西孟旦提高患者长期生存率左西孟旦提高患者长期生存率Lancet 2002;360:196202两组用药两组用药6个月后死亡率比较个月后死亡率比较20%25%30%35%40%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）P=0.029LIDO研究：研究：安全性良好安全性良好Lancet 2002;360:1962027130 02 24 46 68 8101012121414心绞痛、胸痛

11、和心梗心律失常左西孟旦组（左西孟旦组（n=103）多巴酚丁胺组（多巴酚丁胺组（n=100）0 04 4事件发生例数（人）事件发生例数（人）左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组REVIVE-1研究研究 左西孟旦降低左西孟旦降低BNP，提示预后更佳，提示预后更佳不同组别在不同时期的不同组别在不同时期的BNP下降数值下降数值040030020010050024小时5天BNP浓度（pg/ml）左西孟旦安慰剂悦文悦文VS米力农米力农Anesth Analg 2007;104:766-773*P0.05#CPB术：心肺旁路手术每搏指数（ml/m2）5040302

12、010T0 T6 T12 T24 T48基线 CPB术#后15min整个手术结束多巴酚丁胺+左西孟旦组多巴酚丁胺+米力农组*进入ICU后时间（小时）联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农左西孟旦组米力农组悦文悦文-禁忌症禁忌症l对左西孟旦或其它任何辅料过敏的患者对左西孟旦或其它任何辅料过敏的患者l严重机械性阻塞性心脏疾病严重机械性阻塞性心脏疾病l严重的肝、肾（肌酐清除率严重的肝、肾（肌酐清除率30ml/min）功）功能损伤的患者能损伤的患者l严重低血压和心动过速患者严重低血压和心动过速患者l有尖端扭转型室性心动过速（有尖端扭转型室性

13、心动过速（TdP）病史的）病史的患者患者悦文悦文-不良反应不良反应 n常见不良反应：常见不良反应：头痛、低血压头痛、低血压n 其它不良反应：其它不良反应：低钾血症、失眠、头晕、心动过速、室性低钾血症、失眠、头晕、心动过速、室性早搏、早搏、恶心、便秘、腹泻、呕吐等早搏、早搏、恶心、便秘、腹泻、呕吐等悦文悦文-推荐使用推荐使用【半衰期】原药约为【半衰期】原药约为1小时；活性代谢物长达小时；活性代谢物长达75-80小时小时,药物效应可持续一周药物效应可持续一周【首剂负荷】【首剂负荷】6-12g/kg，缓慢静推，时间不小于，缓慢静推，时间不小于10min【维持剂量】【维持剂量】0.05-0.2g/kg

14、/min，持续静脉滴注，持续静脉滴注24h药代动力学特点药代动力学特点给药剂量给药剂量注：注：5ml:12.5mg/5ml:12.5mg/支，支，患者一周期患者一周期1 1支左右支左右悦文使用举例悦文使用举例l以以70kg体重体重为例：为例：负荷剂量：负荷剂量：10g/kg 维持剂量：维持剂量：0.1g/kg/min 24小时用量：小时用量：7010+0.1706024=10780g （10.78mg）规格：规格：5ml:12.5mg/5ml:12.5mg/支，支，患者一周期患者一周期1 1支左右支左右悦文悦文-指南推荐等级最高正性肌力药物指南推荐等级最高正性肌力药物l20082008年年ES

15、CESC急性心衰指南建议急性心衰指南建议:左西孟旦注射液可以增加左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭患者心输出患者心输出量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗治疗慢性失代偿性心力衰竭慢性失代偿性心力衰竭(a(a类建议，类建议，B B级证据级证据)l20102010年中国急性心衰诊疗指南：年中国急性心衰诊疗指南：左西孟旦明显增加急性心衰患者左西孟旦明显增加急性心衰患者COCO和每搏量，降低和每搏量，降低PCWPPCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率(a(a类建议，类建议，B B级证据级证据)前景展望前景展望 悦文在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性悦文在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，势将成为心衰第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，势将成为心衰治疗史上里程碑式的药物。治疗史上里程碑式的药物。