抗老年痴呆药精讲只是课件.ppt
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1、抗老年痴呆药精讲第一节第一节 概概 论论 痴呆痴呆是一种综合症,为一种后天获是一种综合症,为一种后天获得性智能障碍。是指意识清晰的病人,得性智能障碍。是指意识清晰的病人,由于大脑器质性或代谢性病变造成的由于大脑器质性或代谢性病变造成的持续性、进行性智能衰退。持续性、进行性智能衰退。第一节第一节 概概 论论痴呆通常表现为一组症候群,一般具有慢性痴呆通常表现为一组症候群,一般具有慢性或进行性的特点,出现多种脑高级皮质功能或进行性的特点,出现多种脑高级皮质功能的紊乱,其中包括:记忆、思维、定向、理的紊乱,其中包括:记忆、思维、定向、理解、计算、学习能力、语言和判断功能等。解、计算、学习能力、语言和判
2、断功能等。偶尔以情绪控制失常和社会行为异常为前驱偶尔以情绪控制失常和社会行为异常为前驱症状。症状。第一节第一节 概概 论论老年性痴呆:老年性痴呆:6565岁以上老年人患有的痴呆岁以上老年人患有的痴呆主要有阿尔茨海默痴呆(主要有阿尔茨海默痴呆(ADAD)和血管性痴)和血管性痴呆(呆(VDVD)。)。ADAD病程病程3-203-20年,确诊后平均存活年,确诊后平均存活1010年,先年,先有精神死亡,继之肉体死亡。有精神死亡,继之肉体死亡。全球各地区痴呆的患病率全球各地区痴呆的患病率美国前总统美国前总统里根里根因患因患老年性痴呆而死亡。老年性痴呆而死亡。预计到预计到2015年,一年,一对夫妻赡养的对
3、夫妻赡养的4位位80岁以上老人中,可能岁以上老人中,可能就有一位是老年性痴就有一位是老年性痴呆患者。呆患者。ADAD的概念和历史的概念和历史ADAD是一种伴有认知,行为和功能失常的进行性的神是一种伴有认知,行为和功能失常的进行性的神经变性疾病经变性疾病,是老年痴呆的一种最常见的形式。是老年痴呆的一种最常见的形式。19061906年由德国神经病理学家年由德国神经病理学家AloisAlzheimerAloisAlzheimer最先描最先描述的。述的。ADAD的症状的症状早期症状早期症状常因轻微,易被轻视,贻误最佳治疗时间常因轻微,易被轻视,贻误最佳治疗时间A.A.记忆:记忆:记忆力减退;时间和定向
4、力减退;思维记忆力减退;时间和定向力减退;思维和判断力减退。和判断力减退。B.B.行为:行为:丧失主动性,缺乏生活和工作热情;情丧失主动性,缺乏生活和工作热情;情绪淡漠或变得易于紧张和激动绪淡漠或变得易于紧张和激动C.C.日常生活能力:日常生活能力:需要更长的时间完成以前能胜需要更长的时间完成以前能胜任的工作和家务任的工作和家务ADAD的症状的症状晚期表现晚期表现早期没有得到有效治疗和护理,病情将很快进展至晚期早期没有得到有效治疗和护理,病情将很快进展至晚期A.A.记忆:记忆:记不清家人和镜子中的自己;不能写出自己的名字,记不清家人和镜子中的自己;不能写出自己的名字,不会简单的加减法;不能用语
5、言进行沟通。不会简单的加减法;不能用语言进行沟通。B.B.行为:行为:身体出现抽搐,伴有吞咽困难及肢体僵硬,最后将身体出现抽搐,伴有吞咽困难及肢体僵硬,最后将卧床不起;穿衣吃饭等行为十分异常。卧床不起;穿衣吃饭等行为十分异常。C.C.日常生活能力:日常生活能力:几乎完全丧失生活自理能力:自己不能控几乎完全丧失生活自理能力:自己不能控制大小便。制大小便。ADAD的形态学特征的形态学特征头颅大小头颅大小 头部较大的老年人患老年痴呆症的可能性要头部较大的老年人患老年痴呆症的可能性要小于头部较小的老年人。小于头部较小的老年人。大脑皮层变化大脑皮层变化 通常认为,皮层萎缩是通常认为,皮层萎缩是ADAD患
6、者的主要特征,患者的主要特征,可能导致可能导致ADAD患者的脑重量有所减轻,皮层萎缩患者的脑重量有所减轻,皮层萎缩主要发生在学习和记忆处理区,这种萎缩主要主要发生在学习和记忆处理区,这种萎缩主要是由皮层突触减少和神经元死亡所引起的。是由皮层突触减少和神经元死亡所引起的。ADAD的形态学特征的形态学特征另外,另外,AD AD 患者皮层中发生退行性病变的神经患者皮层中发生退行性病变的神经元往往显示出升高的氧化损伤,降低的能量元往往显示出升高的氧化损伤,降低的能量代谢水平和紊乱的细胞钙稳态,如图代谢水平和紊乱的细胞钙稳态,如图 1-61-6所所示,正子断层扫描(示,正子断层扫描(PET scanPE
7、T scan)显示正常人)显示正常人较较 AD AD 患者具有较高水平的葡萄糖吸收(红患者具有较高水平的葡萄糖吸收(红色,黄色表示)。色,黄色表示)。PET scan PET scan 扫描对照图扫描对照图ADAD的其它形态变化的其它形态变化从从ADAD患者的脑组织中分离出的染色质有患者的脑组织中分离出的染色质有“异染色异染色质化质化”,而且对神经元内片断和神经胶质细胞的,而且对神经元内片断和神经胶质细胞的研究显示,这种异染色质在神经元和胶质细胞内研究显示,这种异染色质在神经元和胶质细胞内部都可以发生。部都可以发生。另外另外ADAD患者中还出现树突皱缩,包括树突侧棘减患者中还出现树突皱缩,包括
8、树突侧棘减少和轴索体、树突顶端的开始部分及较大树突分少和轴索体、树突顶端的开始部分及较大树突分枝处的不规则变化等现象。枝处的不规则变化等现象。ADAD病理生理病理生理 1 1、ADAD的神经病理的神经病理淀粉斑和神经纤维缠结淀粉斑和神经纤维缠结 ADAD的两个主要的神经病理特征是血管及细胞外的的两个主要的神经病理特征是血管及细胞外的淀粉斑(淀粉斑(senile plaque,SPsenile plaque,SP)和神经元内神经纤维)和神经元内神经纤维缠结(缠结(neurofibril tangles,NETneurofibril tangles,NET)。)。脑重减轻,可有脑萎缩、脑沟回增宽和
9、脑室扩充。脑重减轻,可有脑萎缩、脑沟回增宽和脑室扩充。SPSP和和NETNET大量出现于大脑皮层中,是诊断大量出现于大脑皮层中,是诊断ADAD的两个主的两个主要依据。要依据。ADAD的病理生理的病理生理 淀粉斑的中央核心是由淀粉斑的中央核心是由40-42/4340-42/43个氨基酸组成个氨基酸组成的的淀粉样肽(淀粉样肽(AA),外围是星形胶质细胞、外围是星形胶质细胞、小胶质细胞和包含双股螺旋纤维的轴索。淀粉小胶质细胞和包含双股螺旋纤维的轴索。淀粉斑沉积可引起淀粉样血管病变。斑沉积可引起淀粉样血管病变。神经纤维缠结是由神经纤维缠结是由tautau蛋白异常磷酸化产生的蛋白异常磷酸化产生的双股螺旋
10、纤维所组成的。这些纤维的存在扰乱双股螺旋纤维所组成的。这些纤维的存在扰乱了细胞内正常的物质转运并导致细胞死亡。了细胞内正常的物质转运并导致细胞死亡。淀粉样级联假说淀粉样级联假说u尽管尽管ADAD的病因至今仍然不是特别清楚,但的病因至今仍然不是特别清楚,但“淀粉样级淀粉样级联假说联假说”在在ADAD发病机理中占据着重要地位。发病机理中占据着重要地位。u该假说认为该假说认为AA在启动在启动ADAD的病原级联反应方面处于中心的病原级联反应方面处于中心地位,由于地位,由于AA在大脑内的清除速率小于其产生速率而在大脑内的清除速率小于其产生速率而导致其在大脑内的沉积是导致其在大脑内的沉积是ADAD相关病理
11、,包括相关病理,包括神经纤维神经纤维缠结,突触缺失和神经细胞死亡的缠结,突触缺失和神经细胞死亡的主要发病机制。主要发病机制。ADAD的病理生理的病理生理 2 2、神经化学、神经化学 ADAD患者脑部乙酰胆碱酯酶患者脑部乙酰胆碱酯酶 胆碱乙酰转移酶和胆碱乙酰转移酶和 AchAch的合成、释放、摄取等功能有不同程度损的合成、释放、摄取等功能有不同程度损害。此外,害。此外,ADAD患者脑中亦有其他神经递质的患者脑中亦有其他神经递质的减少,包括减少,包括NENE、5-HT5-HT、GluGlu等。等。病人出现记忆损害的一个原因是他们大脑中的乙酰胆碱水平显病人出现记忆损害的一个原因是他们大脑中的乙酰胆碱
12、水平显著降低,而这种化学著降低,而这种化学“信使信使”的减少阻碍了信息的传递的减少阻碍了信息的传递如如ACHEIACHEI,它能减少,它能减少AcheAche的分解,保持足够数量的的分解,保持足够数量的AcheAche参与大参与大脑的记忆和学习等认知功能的活动,从而改善病的临床症状、脑的记忆和学习等认知功能的活动,从而改善病的临床症状、行为障碍和整体功能。行为障碍和整体功能。ADAD的病理生理的病理生理 3 3、ADAD的分子遗传学的分子遗传学已发现已发现ADAD发病与遗传因素有关。有痴呆家族史发病与遗传因素有关。有痴呆家族史者,其患病率为普通人群的者,其患病率为普通人群的3 3倍。近年发现,
13、倍。近年发现,三种早发型家族性常染色体显著性遗传三种早发型家族性常染色体显著性遗传(FADFAD)的)的ADAD致病基因,分别位于致病基因,分别位于2121号染色体、号染色体、1414号染色体和号染色体和1 1号染色体,此外,号染色体,此外,ApoEApoE基因是基因是老年型老年型ADAD的重要危险基因。的重要危险基因。ADAD的病理生理:的病理生理:传染学说:传染学说:朊病毒感染朊病毒感染铝中毒学说:铝中毒学说:流行病学调查显示,长期接触或流行病学调查显示,长期接触或高铝饮食者,高铝饮食者,ADAD发病率明显提高发病率明显提高自由基学说:自由基学说:活性氧簇的产生可导致线粒体功活性氧簇的产生
14、可导致线粒体功能障碍,激活细胞死亡程序、脂质氧化,并可能障碍,激活细胞死亡程序、脂质氧化,并可扰乱细胞膜。这种氧化损伤机制为扰乱细胞膜。这种氧化损伤机制为ADAD病人中抗病人中抗氧化剂的应用奠定了基础。氧化剂的应用奠定了基础。ADAD的病理生理:的病理生理:炎症学说:炎症学说:-淀粉样蛋白同时能激活补体、淀粉样蛋白同时能激活补体、小胶质细胞,通过炎性机制加速细胞死亡小胶质细胞,通过炎性机制加速细胞死亡 钙超载学说:钙超载学说:细胞内细胞内CaCa2+2+浓度升高,导致神浓度升高,导致神经细胞功能紊乱。经细胞功能紊乱。代谢紊乱:代谢紊乱:可能与胆固醇代谢紊乱有关。流可能与胆固醇代谢紊乱有关。流行
15、病学调查研究发现高胆固醇血症是老年性行病学调查研究发现高胆固醇血症是老年性痴呆发病的早期危险因子,服用降胆固醇药痴呆发病的早期危险因子,服用降胆固醇药物可降低老年性痴呆的发病。物可降低老年性痴呆的发病。ADAD可以治疗吗?可以治疗吗?预防为主预防为主非药物治疗非药物治疗药物治疗药物治疗在中国,一个老年性痴呆病人一个月仅药费的支出达在中国,一个老年性痴呆病人一个月仅药费的支出达900900元,在美、欧国家每个病人每年的费用高达元,在美、欧国家每个病人每年的费用高达1 1万多美万多美金。金。ADAD的治疗的治疗u非药物治疗非药物治疗 患者、照料者、看护人员的医药常识教育。患者、照料者、看护人员的医
16、药常识教育。对患者进行心理治疗和认知行为治疗。对患者进行心理治疗和认知行为治疗。尽可能针对病因进行治疗、积极识别和控制各种危险因素尽可能针对病因进行治疗、积极识别和控制各种危险因素 脑血管病、脑外伤、炎症、脑积水及系统疾病等。脑血管病、脑外伤、炎症、脑积水及系统疾病等。精神、行为异常的干预精神、行为异常的干预治疗合并症和伴随疾病治疗合并症和伴随疾病康复训练康复训练 ADAD的治疗的治疗药物治疗(一)药物治疗(一)胆碱能系统功能改善药胆碱能系统功能改善药:AchE:AchE抑制药(多奈哌抑制药(多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲)齐、加兰他敏、石杉碱甲)脑代谢改善药:麦角碱类脑代谢改善药:麦角碱类脑细
17、胞保护药:脑细胞保护药:吡拉西坦(脑复康)吡拉西坦(脑复康)抗炎药:非甾体类、糖皮质激素抗炎药:非甾体类、糖皮质激素钙通道拮抗药:尼莫地平钙通道拮抗药:尼莫地平ADAD的治疗的治疗药物治疗(二)药物治疗(二)抗氧化剂:维生素抗氧化剂:维生素E E、SODSOD激素替代药物:雌激素激素替代药物:雌激素神经营养因子:神经生长因子(神经营养因子:神经生长因子(NGFNGF)、脑源)、脑源性神经营养因子(性神经营养因子(BDNFBDNF)其他:胞磷胆碱、脑活素其他:胞磷胆碱、脑活素中药:何首乌、人参、枸杞子中药:何首乌、人参、枸杞子血管性痴呆(血管性痴呆(VDVD)各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生
18、的获各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合征。得性智能损害综合征。血管因素:血管因素:血管本身病变:脑内血管(颈血管本身病变:脑内血管(颈A A、椎基底、椎基底A A)颅外大血管及心脏病变:间接影响脑内血管供颅外大血管及心脏病变:间接影响脑内血管供 血不足血不足血管性痴呆(血管性痴呆(VDVD)病理改变:病理改变:A A梗死、皮质下白质脑病、腔隙性脑梗死、层梗死、皮质下白质脑病、腔隙性脑梗死、层性坏死、颗粒性萎缩、海马梗死等。性坏死、颗粒性萎缩、海马梗死等。治疗:治疗:控制血管性危险因素:高血压、高血糖、脂质控制血管性危险因素:高血压、高血糖、脂质异常、肥胖等。异常、肥胖等。
19、防治再发生缺血性梗死防治再发生缺血性梗死2022/12/2ADAD动物模型动物模型ADAD主要表现为认知功能障碍(学习、主要表现为认知功能障碍(学习、记忆、思维)记忆、思维)把学习和记忆障碍的动物模型作为把学习和记忆障碍的动物模型作为ADAD模型模型2022/12/2ADAD动物模型动物模型一、前脑胆碱能系统损害模型:一、前脑胆碱能系统损害模型:1 1、穹窿海马伞损害实验:、穹窿海马伞损害实验:手术损伤基底前脑手术损伤基底前脑-海马胆碱能投射,模拟海马胆碱能投射,模拟ADAD的前脑胆碱能体统的损害。的前脑胆碱能体统的损害。基底前脑组织切片显示基底前脑组织切片显示A Achch能神经元能神经元,
20、海马,海马内内A Achch能纤维能纤维,迷宫测试显示大鼠获取和记,迷宫测试显示大鼠获取和记忆能力忆能力。2022/12/2ADAD动物模型动物模型一、前脑胆碱能系统损害模型:一、前脑胆碱能系统损害模型:2 2、免疫毒素切除基底前脑胆碱能细胞实验:、免疫毒素切除基底前脑胆碱能细胞实验:免疫毒素免疫毒素192-192-IgG-SAPIgG-SAP选择性破坏选择性破坏基底前脑胆碱细基底前脑胆碱细胞,留下其他细胞。胞,留下其他细胞。基底前脑组织切片显示基底前脑胆碱能细胞绝大基底前脑组织切片显示基底前脑胆碱能细胞绝大多数丢失,迷宫测试显示大鼠学习记忆能力多数丢失,迷宫测试显示大鼠学习记忆能力。2022
21、/12/2ADAD动物模型动物模型一、前脑胆碱能系统损害模型:一、前脑胆碱能系统损害模型:3 3、-淀粉淀粉样样多多肽肽或或-淀粉淀粉样样蛋白蛋白诱发诱发ADAD-淀粉淀粉样样蛋白是蛋白是ADAD患者老年斑的患者老年斑的组组成成分之成成分之一,与一,与ADAD病理形成关系密切病理形成关系密切。皮层和海马中有皮层和海马中有-淀粉淀粉样样蛋白沉蛋白沉积积,海,海马马神神经经元坏死和缺失。元坏死和缺失。2022/12/2ADAD动物模型动物模型二、铝复制二、铝复制ADAD模型:模型:大鼠喂食大鼠喂食氯氯化化铝饲铝饲料,小鼠腹腔注射料,小鼠腹腔注射氯氯化化铝铝,出出现现学学习记忆习记忆障碍和障碍和AD
22、AD病理改病理改变变。家兔脑内注射铝可产生神经纤维缠结和学习障家兔脑内注射铝可产生神经纤维缠结和学习障碍碍。猫脑内注射铝可产生记忆缺失和行为异常猫脑内注射铝可产生记忆缺失和行为异常。2022/12/2ADAD动物模型动物模型三、转基因动物模型:三、转基因动物模型:遗传遗传易感性是易感性是ADAD主要病因之一,与主要病因之一,与遗传遗传易感性易感性有关的基因位点有关的基因位点-APP-APP、ApoEApoE、S182S182基因。基因。该模型模拟了该模型模拟了ADAD样神经病理学特征:细胞外样神经病理学特征:细胞外A A沉积、神经胶质增生、脑区特异性突触密沉积、神经胶质增生、脑区特异性突触密度
23、丧失。度丧失。2022/12/2ADAD动物模型动物模型四、自然衰老动物模型:四、自然衰老动物模型:自然衰老自然衰老认认知障碍大鼠模型:平均寿命知障碍大鼠模型:平均寿命3030M M大大鼠。鼠。衰老的非灵长类(猴):罗猴平均寿命衰老的非灵长类(猴):罗猴平均寿命3535岁,岁,1010岁以上的罗猴开始出现认知记忆能力减退。岁以上的罗猴开始出现认知记忆能力减退。2022/12/2ADAD动物模型动物模型五、衰老加速小鼠模型:五、衰老加速小鼠模型:SAMPSAMP系列在青年期就出系列在青年期就出现现老化老化现现象,而且象,而且寿命明寿命明显缩显缩短。短。SAMP8SAMP8广泛用于学习记忆功能及促
24、智药物广泛用于学习记忆功能及促智药物的研究。的研究。2022/12/2ADAD动物模型动物模型六、自身免疫痴呆模型:六、自身免疫痴呆模型:免疫反应参与免疫反应参与ADAD的发病。的发病。从动物胆碱能神经组织中提取高分子量神从动物胆碱能神经组织中提取高分子量神经丝蛋白(经丝蛋白(NF-HNF-H)作为抗原对动物免疫,作为抗原对动物免疫,致神经元损伤,建立模型。致神经元损伤,建立模型。2022/12/2VDVD动物模型动物模型1 1、自自发发血管性痴呆模型:血管性痴呆模型:高血压脑中风自发大鼠可形成多发性高血压脑中风自发大鼠可形成多发性血栓性脑梗塞。血栓性脑梗塞。病检存在脑梗塞灶。病检存在脑梗塞灶
25、。VDVD动物模型动物模型2 2、慢性缺血痴呆模型:、慢性缺血痴呆模型:老年大鼠(老年大鼠(14-1614-16M M)电凝器烧灼闭塞一侧电凝器烧灼闭塞一侧椎动脉和结扎颈总动脉,致脑供血不足。椎动脉和结扎颈总动脉,致脑供血不足。研究混合性老年痴呆的发病机制和药物治研究混合性老年痴呆的发病机制和药物治疗研究。疗研究。灌注成像仪监测灌注成像仪监测的大鼠脑缺血的大鼠脑缺血2022/12/2VDVD动物模型动物模型3 3、脑缺血再灌注模型:、脑缺血再灌注模型:小鼠双侧颈总动脉缺血再灌注。小鼠双侧颈总动脉缺血再灌注。大鼠全脑反复缺血再灌注。大鼠全脑反复缺血再灌注。0.24mm栓线阻断大鼠MCA1h再灌注
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