抗击HBV耐药HIV治疗和耐药启示.ppt

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1、抗击HBV耐药HIV治疗和耐药启示 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望HIV和和HBV的病毒学特点的病毒学特点HIVHBV单链RNA胞膜病毒部分双链DNA胞膜病毒依靠逆转录酶复制子代RNA依靠逆转录酶复制子代DNA蛋白激酶在病毒蛋白合成中扮演重要角色主要感染淋巴细胞，也广泛存在其它组织中主要感染肝细胞，也存在于其它组织中病毒RNA逆转录成DNA整合到宿主CD4+T淋巴细胞基因组中长期存在病毒DNA形成稳定cccDNA 甚至整合到宿主细胞DNA中长期存在

2、HIV-1 复制周期复制周期HBsAg 被被膜膜部分双链部分双链 DNAA(n)感染性感染性HBV病毒颗粒病毒颗粒(-)-DNA感染性感染性HBV病毒颗粒病毒颗粒mRNAcccDNADNA 多聚酶多聚酶逆逆转转录录酶酶被包裹的前基被包裹的前基因组因组 mRNALai et al.,J Med Virol 2000HBV病毒的复制周期病毒的复制周期HIV和和HBV在基因组结构在基因组结构.复制特性和感染复制特性和感染有一定的相似性有一定的相似性一.聚合酶RT区同源性高,特别是与dNTP结合的7个保守区域(包括A-G区),同源性更高二.具高复制能力,(HIV100亿/天,HBV1000亿/天)1.

3、病毒多聚酶和单链RNA存在,多聚酶无校正功能 2.高突变率（105 碱基对/复制周期），因此以每天1010-12病毒生成，每一个碱基对都有可能发生突变,同样,抗病毒治疗易产生耐药 3.同一病人中病毒复杂的基因型：准种 三.宿主免疫应答不良形成慢性感染 1.相对平衡状态：高复制率和高清除率 2.HBV和HIV持续保存在宿主细胞内：不能彻底清除或治愈 抗抗HIV药物有多种类型，药物有多种类型，分别作用于不同的靶位点分别作用于不同的靶位点NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂(1987)PI：蛋白激酶抑制剂(1995)NNRTI：非核苷类逆转录酶抑制剂(1996)Entry inhibitor：病毒黏附抑制

4、剂(2003)CCR5受体阻断剂整合酶抑制剂抗抗HIV药物的作用靶位点及新批准的药物药物的作用靶位点及新批准的药物MaturevirusMaraviroc病毒黏附病毒黏附抑制抑制剂剂逆转录酶 抑制剂Etravirine整合整合酶酶抑制抑制剂剂RaltegravirRaltegravir蛋白酶抑制剂Darunavir Tipranavir8791 9294 95 96 97 98 99 0088 89 9001 02 0393050406ddC3TCNNRTINRTIPIEntry inhibitorddIIDVSQRLPV/rTDFNVPDRVTPVT-20ZDVd4TABCDLVEFVFTC

5、RTVNFVATVFPV07MVC目前共目前共23种独特的抗种独特的抗HIV药物被药物被FDA批准上市批准上市APV目前有的抗目前有的抗HIV药物药物Nucleoside Analogs 1.ddI,didanosine,VidexEC2.ddC,zalcitabine,Hivid3.AZT,zidovudine,Retrovir4.d4T,stavudine,Zerit5.3TC,lamivudine,Epivir6.abacavir,Ziagen7.FTC,emtricitabine,EmtrivaNucleotide Analogs:8.tenofovir,VireadNon Nucle

6、oside RT inhibitors9.delavirdine,Rescriptor 10.nevirapine,Viramune11.efavirenz,Sustiva12.etravirine,IntelenceProtease Inhibitors 13.indinavir,Crixivan+/-r14.saquinavir Invirase+r15.ritonavir,Norvir16.nelfinavir,Viracept17.lopinavir+r,Kaletra18.atazanavir,Reyataz+/-r19.fos-amprenavir,Lexiva+/-r20.tip

7、ranavir,Aptivus+r21.darunavir,Prezista+rFusion Entry Inhibitors22.enfuvirtide,Fuzeon CCR5 Entry inhibitors23.maraviroc,SelzentryIntegrase inhibitors24.raltegravir,Isentress HIV耐药原发耐药：ART治疗前存在耐药株 1.ART治疗前,其他治疗方案已选择出单药或多药耐药株 2.耐药病毒株的传播由于抗HIV药物广泛使用，在发达国家已达5%-20%1-2NRTI:5.5-12.4%3NNRTI:1.9-8.1%3PI:2.7-6

8、.6%3继发耐药：治疗过程中由于药物选择性压力存在而筛选出来的耐药。耐多药问题较常见。1.Wheeler W,et al 14th conference on Retrovirueses and Opportunistic Infections Feb 25-28 2007 Los Angeles,CA Abstract 6482.SPREAD Programme,AIDS.2008;22(5):625-6353.Martin S.et al Clinical Infectious Diseases 2008；47:266-85Secondary versus Primary(Transmit

9、ted)Drug ResistanceWild Type VirusDrug Resistant VirusSecondaryDRPrimary DRFailing TherapyWTRxRxHIV+person not on treatment12中国中国HIV/AIDS 的原发耐药的原发耐药Its as high as 15-27.8%among some high risk populationIts as high as 15-27.8%among some high risk population(FBD and IDU)(FBD and IDU)抗抗HIV药物的治疗药物的治疗l起始

10、HIV基因型耐药及药物敏感性分析(如果条件容许)l采用高效抗逆转录病毒HAART治疗(联合治疗)l联合用药方案2 NRTIs 1 NNRTI2 NRTIs 1 PI 1.Scott M.Hammer,et al JAMA Aug 6,2008 Vol 300,No.5 555-570耐药的检测方法表型耐药（表型耐药（Phenotyping）在不同药物浓度下(RT/PI)检测病毒的复制能力。基因耐药（基因耐药（Genotyping）检测病毒RT和PI基因突变临床上耐药的检测Indications for use of resistance testing have greatly expande

11、dGenotype preferredTreatment naive:acute or chronic infectionEarly virologic failurePatient no longer on therapyPhenotype,virtual phenotype,or combined phenotype/genotype preferredHigh-level resistance to NRTIs or PIs on genotypeMultiple regimen failure with limited treatment optionsHIV联合抗病毒治疗联合抗病毒治

12、疗,抗病毒能力明显增加抗病毒能力明显增加HIV-1 dynamics after interruption of HAART Davey RT,et alDavey RT,et alPNAS 1999;96:15109-14PNAS 1999;96:15109-14Long-term suppression of HIV-1 by HAART does not confer on the host the ability to ultimately control viral replication once drug therapy is withdrawn.How to deplete H

13、IV How to deplete HIV virus from sequestervirus from sequestered sites throughout ted sites throughout the body?he body?OffHAARTHIV抗病毒治疗的长期性：终身治疗抗病毒治疗的长期性：终身治疗约6070年cccDNA完全清除需要多长时间完全清除需要多长时间100%100%0%0%直接抗病毒直接抗病毒免疫应答免疫应答HBV DNAHBV DNA维持阶段维持阶段检测限检测限抑制病毒复制抑制病毒复制清除感染肝细胞清除感染肝细胞诱导阶段诱导阶段核苷类似物核苷类似物APCAPCC

14、TLCTLNKNKLymphocyteLymphocyteThThB cellB cellPIFNPIFNIFNIFN核苷类似物核苷类似物抗病毒治疗耗竭病毒复制模板抗病毒治疗耗竭病毒复制模板cccDNAcccDNA需要需要14.514.5年年Florin,et,al.Romanian Journal of Gastroenterology,2005 Vol.14 No.4,373377Florin,et,al.Romanian Journal of Gastroenterology,2005 Vol.14 No.4,373377同时加强依从性教育和管理同时加强依从性教育和管理在在开开始始HAA

15、RTHAART之之前前应应与与病病人人有有充充分分的的交交流流，让让他他们们了了解解治治疗疗的的必必要要性性、治治疗疗后后可可能能出出现现的的不不适适、坚坚持持规规律律用用药药和和服服药药后后必必须须进进行行定定期期检检测测的的重重要要性性，以以及及在在发发生生任任何何不不适适时时应应及及时时与与医医务务人人员员联联系系。同同时时要要得得到到其其家家属属或或朋朋友的支持友的支持，以提高病人的，以提高病人的依从性依从性。依从性与治疗成功的关系依从性与治疗成功的关系From Peterson et al,6th Conf ROI 1999 abstr#92From Peterson et al,6

16、th Conf ROI 1999 abstr#9270%90-95%95%70-80%80-90%依从性的百分比依从性的百分比患者患者VL低于低于400拷贝的百分比拷贝的百分比19922008 and beyond IFN alfaADV LdT199820022005ETVPegIFN alfa-2aTDFClevudine2006目前只有两类抗目前只有两类抗HBV药物：干扰素和核苷类似物药物：干扰素和核苷类似物至至2008年，共年，共7种抗种抗HBV药物被批准药物被批准HBV耐药问题lHBV抗病毒药物耐药发生率抗病毒药物耐药发生率,Lmd治疗治疗4年年70%左右左右,Ldt 2年年22%,

17、ADV治疗治疗5年年29%l交叉耐药问题交叉耐药问题,耐药会影响后续治疗耐药会影响后续治疗l多药耐药问题多药耐药问题l原发耐药问题？原发耐药问题？l耐药株的传播及免疫计划的威胁耐药株的传播及免疫计划的威胁LMVLMV单药治疗单药治疗?M204V/IM204V/IL180MA181T/VV214A/Q215SX XLdT/LdT/克里克里夫定夫定X XADVADVADVADVX XX XLdTLdTT184SX XETVETVT184G/S202I/M250VL80V/IX XADVADVA194TA181T/VS.Locarnini el at.Journal of Hepatology 20

18、07,S1,V46,S192;Abstract 505LMV LMV LMV LMV 耐药影响后续治疗效果耐药影响后续治疗效果耐药影响后续治疗效果耐药影响后续治疗效果所以应重视所以应重视HBVHBV耐药管理策略耐药管理策略挽救治疗预测耐药预防耐药目前观念是目前观念是“耐药管理的时间关口前移耐药管理的时间关口前移”从挽救治疗从挽救治疗,预测耐药预测耐药”前移前移”到预防耐药到预防耐药PCR杂交交ALTHBV DNA病毒学突破病毒学突破临床耐床耐药生化学突破生化学突破612月数月数Santantonio et al,2002时间时间晚期挽救治疗晚期挽救治疗早期挽救治疗早期挽救治疗预测耐药预测耐药预

19、防耐药预防耐药耐药管理前移耐药管理前移抗病毒药物治疗抗病毒药物治疗耐药管理时间关口前移预防耐药胜于治疗耐药预测耐药和挽救治疗需要准确的HBV DNA监测和及时修正治疗方案-临床实际-目前仍在采用晚期挽救治疗耐药突变可以长期保存-cccDNA存在耐药突变报道耐药突变可能导致与后续治疗药物的交叉耐药医学界通用原则：预防胜于治疗医学界通用原则：预防胜于治疗如何预防耐药没有病毒复制 没有耐药发生 方案一方案一.初始单药治疗初始单药治疗,使用强效和耐药率使用强效和耐药率 最低最低的药物的药物,获得最大限度和持续的病毒抑制获得最大限度和持续的病毒抑制方案二方案二.初始联合治疗初始联合治疗,联合两种疗效或作

20、用机联合两种疗效或作用机制不同药物制不同药物,提高持续抗病毒的能力提高持续抗病毒的能力,最大限度最大限度的减低耐药的减低耐药(但目前暂不实施但目前暂不实施)HBV联合抗病毒治目前暂不能实施联合抗病毒治目前暂不能实施 一一一一.HBV.HBV.HBV.HBV药物：药物：药物：药物：目前目前目前目前只针对只针对只针对只针对HBVHBVHBVHBV多聚酶一个靶位点多聚酶一个靶位点多聚酶一个靶位点多聚酶一个靶位点,只有单一的抗病毒药物只有单一的抗病毒药物只有单一的抗病毒药物只有单一的抗病毒药物 二二二二.HBV.HBV.HBV.HBV联合抗病毒治疗联合抗病毒治疗联合抗病毒治疗联合抗病毒治疗 目前仍无长

21、期良好的临床数据目前仍无长期良好的临床数据目前仍无长期良好的临床数据目前仍无长期良好的临床数据 三三三三.其他现实问题其他现实问题其他现实问题其他现实问题:1.1.1.1.费用增加：费用增加：费用增加：费用增加：cost-effectivenesscost-effectivenesscost-effectivenesscost-effectiveness 2.2.2.2.交叉耐药交叉耐药交叉耐药交叉耐药 3.3.3.3.联合治疗联合治疗联合治疗联合治疗,药物毒性：长期安全性药物毒性：长期安全性药物毒性：长期安全性药物毒性：长期安全性 缺乏妊娠安全性数据缺乏妊娠安全性数据缺乏妊娠安全性数据缺乏妊

22、娠安全性数据如何避免耐药如何避免耐药高耐药基因学屏障高耐药基因学屏障高耐药基因学屏障高耐药基因学屏障狭窄的潜在复制区狭窄的潜在复制区狭窄的潜在复制区狭窄的潜在复制区对依从性可容性大对依从性可容性大对依从性可容性大对依从性可容性大药物类别基因屏障（GB）*无增强剂的无增强剂的PI1NNRTI1NRTI1融合酶抑制剂融合酶抑制剂1有增强剂的有增强剂的PI38高耐药基因学屏障高耐药基因学屏障0 MU1 MU2 MU3 MU4 MU0 MU1 MUARV药物耐药，病毒复制逐渐增强药物耐药，病毒复制逐渐增强ARV药物耐药药物耐药病毒复制逐渐增强病毒复制逐渐增强狭窄的选择压力区狭窄的选择压力区 第第2 2

23、天，长半衰期药物仍存在低浓度（单一治疗）天，长半衰期药物仍存在低浓度（单一治疗）NNRTINNRTI低基因屏障和长半衰期对耐药发展低基因屏障和长半衰期对耐药发展 的关联的关联举例举例:初治患者中的病毒野生株：比较初治患者中的病毒野生株：比较Kaletra 和和 EFV 的的pK 0药物浓度药物浓度IC变变异株异株IC野生株野生株最后剂量最后剂量DaysKaletraEfavirenz选择压力区Day 1Day 2 Adapted from Taylor S,et al.11th CROI,San Francisco 2004,#131依从性可容性大依从性可容性大16341634例患者例患者例患

24、者例患者(19962003)(19962003)根据处方计算和统计依从性根据处方计算和统计依从性根据处方计算和统计依从性根据处方计算和统计依从性 95%95%或或或或95%95%606606例患者例患者例患者例患者(37%)(37%)可检测出病毒可检测出病毒可检测出病毒可检测出病毒 结论：依从性结论：依从性结论：依从性结论：依从性95%95%时，时，时，时，非增强非增强非增强非增强PIsPIs和和和和NNRTIsNNRTIs与病毒血症关联与病毒血症关联与病毒血症关联与病毒血症关联 但与增强但与增强但与增强但与增强PisPis无关无关无关无关Hazard ratiosBoosted PINNRT

25、IPI00.511.522.53Gross R,et al.13th CROI,Denver 2006,#533 小结结:HIV耐药处理的经验告诉我们什么？耐药处理的经验告诉我们什么？HBVHBV耐药病毒株传播是可能的，必须高度重视耐药问题，以免耐药病毒株传播是可能的，必须高度重视耐药问题，以免耐药病毒株传播是可能的，必须高度重视耐药问题，以免耐药病毒株传播是可能的，必须高度重视耐药问题，以免造成严重公共卫生问题造成严重公共卫生问题造成严重公共卫生问题造成严重公共卫生问题起始有条件做基因型或表型检测，选择敏感和高效抗病毒药物起始有条件做基因型或表型检测，选择敏感和高效抗病毒药物起始有条件做基因

26、型或表型检测，选择敏感和高效抗病毒药物起始有条件做基因型或表型检测，选择敏感和高效抗病毒药物,增加耐药屏障增加耐药屏障增加耐药屏障增加耐药屏障长期（终身？）治疗长期（终身？）治疗长期（终身？）治疗长期（终身？）治疗提高依从性：提高依从性：提高依从性：提高依从性：HBVHBV治疗中出现病毒学突破治疗中出现病毒学突破治疗中出现病毒学突破治疗中出现病毒学突破30%30%与依从性有关与依从性有关与依从性有关与依从性有关核苷类药物单药使用易引起耐药，开发多靶位点抗病毒药物，核苷类药物单药使用易引起耐药，开发多靶位点抗病毒药物，核苷类药物单药使用易引起耐药，开发多靶位点抗病毒药物，核苷类药物单药使用易引起耐药，开发多靶位点抗病毒药物，联合不同靶位点药物是抗击联合不同靶位点药物是抗击联合不同靶位点药物是抗击联合不同靶位点药物是抗击HBVHBV耐药的重要策略耐药的重要策略耐药的重要策略耐药的重要策略目前抗目前抗目前抗目前抗HBVHBV药物只有两类，要着眼长期抑制药物只有两类，要着眼长期抑制药物只有两类，要着眼长期抑制药物只有两类，要着眼长期抑制HBVHBV复制的治疗目复制的治疗目复制的治疗目复制的治疗目标，根据正确耐药管理策略标，根据正确耐药管理策略标，根据正确耐药管理策略标，根据正确耐药管理策略,保证长期抗病毒的疗效保证长期抗病毒的疗效保证长期抗病毒的疗效保证长期抗病毒的疗效谢谢 谢谢!