BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值(1)教学内容.ppt

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1、BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值(1)CONTENTSBRCA流行病学数据1BRCA检测意义2BRCA数据及技术解读3总结及展望41177例MD Anderson 癌症中心1997-2013基因咨询人群回顾性分析993例除外184例重复癌BRCA1突变587例BRCA2突变406例乳腺癌345例卵巢癌178例乳腺癌246例卵巢癌87例其他64例其他73例皮肤癌/黑色素瘤结直肠癌白血病甲状腺癌胰腺癌子宫癌脑和CNS恶性肿瘤霍奇金淋巴瘤结直肠癌皮肤癌/黑色素瘤甲状腺癌胰腺癌脑和CNS恶性肿瘤非霍奇金淋巴瘤口腔癌前列腺癌宫颈癌胃癌肺癌口腔癌食管癌骨髓瘤胃癌胰腺癌前列腺癌宫颈癌肺癌胃癌白血病子宫癌

2、Jacqueline Mersche et al.Cancer 2014BRCA突变的流行病学1177例样本的回顾性研究：多种恶性肿瘤中均存在国际BRCA基因调查协作组（CIMBA）联合国际55个研究中心，迄今最大规模流行病学调查1937-2011年发现的31481例BRCA1/2突变携带女性BRCA1突变携带者19581例BRCA2突变携带者11900例乳腺癌、卵巢癌发病比例超过乳腺癌、卵巢癌发病比例超过60%60%，这，这一比例与大量研究揭示的累积风险相一一比例与大量研究揭示的累积风险相一致致超过60%的BRCA1/2胚系突变携带者罹患乳腺癌和卵巢癌JAMA.2015;313:1347-1

3、361.患者来源新加坡，大部分是华裔359例1992-1996/2002-2006/2001-2016具有乳腺癌和/卵巢癌/早发乳腺癌史12.5%87.5%Edward S.Y.Wong et al.PLOS ONE 2015具有乳腺癌/卵巢癌家族史/早发乳腺癌的患者BRCA的突变频率：12.5%亚裔人群乳腺癌/卵巢癌BRCA突变率Juan Zhang et al.Springer Science 2016人群类型中国人群（5931）例乳腺癌患者BRCA1/2突变携带率1.中国人群乳腺癌中BRCA突变携带率3.9%；2.有家族史的突变率最高（16.9%）；尤其是有家族史的50岁以下发（20%）

4、；3.没有家族史的早发乳腺癌（10%（BRCA2的情况本文未提供）；有家族史的BRCA1突变人群发病年龄，小于30岁占33.3%，小于40岁占34.4%。三阴性乳腺癌BRCA的突变率卵巢癌患者BRCA1/2突变携带率文献BRCA突变比例NWalsh et al23%82/360Alsop et al14.10%141/1001Heo et al23.50%70/298卵巢癌患者携带BRCA突变比例占14.1-23.5%Walsh T et al,PNAS,November 1,2011Alsop K et al，JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY，2012Heo EJ e

5、t al，J Menopausal Med 2013据报道，胚系细胞BRCA突变在非粘液性女性卵巢癌患者中的比例为14.1%（141/1001）在各种病理类型中，BRCA突变在浆液性卵巢癌中比例更高16.6%Kathryn Alsop et al.J Clin Oncol 2012非粘液性卵巢癌病理类型BRCA1/2基因突变比例卵巢浆液性癌16.6%（118/709）其中高级别浆液性卵巢癌22.6%（98/433）卵巢透明细胞癌6.3%（4/63）卵巢子宫内膜样癌8.4%（10/119）其它8.2%（9/110）卵巢上皮性癌占卵巢恶性肿瘤85%-90%，其中浆液性囊腺癌占上皮性癌的75%BRC

6、A1/2基因突变比例在不同卵巢癌类型中各异胰腺癌被报道为第三常见的与BRCA基因相关的恶性肿瘤7%的胰腺癌患者存在BRCA1/2胚系突变根据已有文献报道，胰腺癌中的BRCA突变发生率 散发性胰腺癌：5.5-21.6%遗传性胰腺癌：4.9%-26%Guopei Luo,Yu Lu et al.Taylor&Francis Group胰腺癌中的BRCA突变BRCA2突变被认为与胰腺癌发病关系更为密切 BRCA2突变携带者罹患胰腺癌的风险较标准人群可增加2.13-21.7倍 BRCA1突变携带者罹患胰腺癌的风险增加0-4.11倍Colin C.Pritchard,et al.N Engl J Med

7、 2016基因基因突变携带率占总基因突变比例BRCA10.9%（6/692）7%BRCA25.3%（67/692）44%BRCA2BRCA2突突变最最为常常见692692例转移性前列腺癌的生殖细胞例转移性前列腺癌的生殖细胞DNADNA多重序列分析多重序列分析前列腺癌中的BRCA突变 此项研究主要对象是54位被诊断为恶性，三阴性浸润性乳腺癌，且确诊年龄小于/等于40岁的女性患者。这些患者均没有或有极少的乳腺癌或卵巢癌家族病史，均不符合指南要求的因家族病史需要进行基因测序的范围。突变人群占20%BRCA突突变者占比者占比20%MC Cancer 2009,9 9:86 doi:10.1186/14

8、71-2407-9-86Received:11 June 2008三阴性乳腺癌，无论是否有家族史，BRCA检测均有意义02BRCA检测意义PART TWOCompany LogoBRCA1/2突变检测的临床意义复发风险预后指标用药指导：1.化疗：铂类、蒽环2.PARP抑制剂手术方式（乳腺癌）筛查指导预防性手术预防性用药预防指导BRCA突变与癌症发生的关系肿瘤类型基因突变例数预期发病例数SIR95%置信区间P女性乳腺癌BRCA13459.34936.90233.110-41.0090.001BRCA22468.88527.68824.336-31.3730.001卵巢癌BRCA11781.281

9、39.115119.427-161.1220.001BRCA2871.161474.92660.011-92.4220.001胰腺癌BRCA2190.87421.74513.096-33.960.001BRCA140.8464.731.273-12.110.024皮肤癌/黑色素瘤BRCA192.7173.3121.511-6.2880.004前列腺癌BRCA271.4324.891.959-10.0750.002Jacqueline Mersche et al.Cancer 2014BRCA突变与多种恶性肿瘤的发病风险有关BRCA突变情况对不同类型肿瘤发病的影响（n=1072）注：1、仅列举存

10、在统计学意义的癌种2、SIR：标准化发病率比乳腺癌中的BRCA突变女性乳腺癌患者中BRCA突变的流行病学BRCA1突变携带者19581人BRCA2突变携带者11900人寻找乳腺癌突变簇及卵巢癌突变簇分析BRCA基因突变类型及功能分析BRCA基因功能性结构域估测发病率BRCA1突变携带者至70岁是乳腺癌累积发病风险为59%当存在特殊突变类型如非同义突变及与德系犹太人相关的始祖突变是，BRCA1突变携带者至70岁的乳腺癌累积发病风险增加至69%（95%CI，56-83%），相对发病风险增加1.4倍JAMA.2015;313(13):1347-1361至70岁，乳腺癌的患癌风险BRCA1 37.9%

11、BRCA2 36.5%普通群体：3.6%1备注：1、Beijing Municipal Peoples Government(2013)Beijing municipal health and population health report.Lu Yao et al，Breast Cancer Res Treat 2016中国健康人群携带BRCA1/2突变罹患乳腺癌的风险遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）：1971年首次被提出，由BRCA1或BRCA2胚系突变所致的一组临床综合征，突变携带者罹患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的终生风险随年龄增加 BRCA1/2突变携带者乳腺癌及卵巢癌的累

12、及发病率Lynn C.Hartmann，et al.N Engl J Med,2016537名携带BRCA1或BRCA2的健康人群BRCA1至80岁，乳腺癌的累及发病风险率为67%，卵巢癌为45%BRCA2至80岁，乳腺癌的累及发病风险率为66%，卵巢癌为12%遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）与BRCA突变可能携带BRCA1/2突变的易感人群家族中有已知的BRCA1/2有害突变早发性乳腺癌（=45岁）乳腺癌（=50岁，至少2个原发病灶）乳腺癌（任意年龄），且有家族史三阴性乳腺癌(=60岁;35-59岁,未发病高风险女性浸润性乳腺癌患者N=13388例随机分组安慰剂，5年随访至1999N=6

13、707他莫昔芬20mg/天，5年随访至1999N=6681乳腺癌乳腺癌未发病未发病BRCA1/2胚系突变检测（回顾）JAMA 2001,286,22512256NSABP-P1乳腺癌乳腺癌预防防试验他莫昔芬降低未发病的BRCA2突变携带者的乳腺癌发病率达62%BRCA突变与多种恶性肿瘤的发病风险密切相关（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤，等）罹患风险罹患风险筛查筛查预防性手术预防性手术预防性用药预防性用药他莫昔芬降低未发病的BRCA2突变携带者的乳腺癌发病率。BRCA筛查阳性，密切随访，提高早期诊断率，改善疾病预后。预防性手术（PO、PM、BSO、RRSO等）能显著降低BRCA胚系突

14、变携带者乳腺癌的风险并提高生存率。预后评估J Clin Oncol.2010;28:24042410同时，乳腺癌发病年龄越年轻，复发风险越大同时，乳腺癌发病年龄越年轻，复发风险越大BRCA1/2胚系突变增加对侧乳腺癌复发风险约4倍J Clin Oncol.2010;28:240424101996-2008年期间，978个家庭，2020名单侧乳腺癌患者的回顾性多中心研究。A：首发乳腺癌年龄BRCA1突变组低于BRCA2突变组B：对侧乳腺癌复发年龄BRCA1突变组同样显著低于BRCA2突变组，75岁BRCA1突变组对侧乳腺癌累计复发风险为30.4%，BRCA2突变组为20.1%C：单侧与对侧乳腺癌

15、复发时间间隔相同情况下，BRCA1累计风险明显高于BRCA2BRCA1突变组对侧乳腺癌复发风险高于BRCA2组Fig.1.The risk of ovarian cancer following breast cancer in BRCA mutation carriers.Gynecol Oncol.2005;96:222226.Table1Five-and10-yearrisksofovariancancerafterbreastcancerAnnualriskaActuarial5-yearcumulativeriskActuarial10-yearcumulativeriskBRCA1

16、1.30%4.50%12.70%BRCA20.80%5.30%6.80%a:Calculatedover10years.BRCA乳腺癌患者的卵巢癌风险BRCA1BRCA2BRCA胚系突变增加乳腺癌患者对侧乳腺癌复发风险，且BRCA1高于BRCA2。对侧对侧BC继发继发OC乳腺癌患者继发卵巢癌的10年累积风险BRCA1突变高于BRCA2突变。治疗指导BRCA阳性的乳腺癌患者10-20年生存率I期或II期BRCA阳性乳腺癌患者术后0-20年，相比未行手术者，双侧乳房切除患者的死亡率下降48%；术后10-20年，相比未行手术者，双侧乳房切除患者的死亡率下降80%。双侧乳房切除显著降低BRCA阳性乳腺

17、癌患者死亡率BMJ2014(Published 11 February,2014)保乳治疗相对禁忌症：已知乳腺癌遗传易感性强(如BRCA1突变)，保乳后同侧乳房复发风险增加的患者。保乳治疗前的术前谈话：有乳腺癌家族史或乳腺癌遗传易感(如BRCA1、BRCA2或其他基因突变)者，有相对高的同侧乳腺复发或对侧乳腺癌风险。BRCA1突变的乳腺癌患者不适宜做保乳手术由于BRCA1/2涉及DNA修复，携带BRCA有害突变的乳癌病人往往对damaging DNA的抗癌药物更敏感，如顺铂类、蒽环类药物等。BRCA突变乳腺癌对铂类治疗的pCR为47%，BRCA突变TNBC对铂类的pCR为56%，高于野生型的3

18、3%。2013 ASCO Annual Meeting吉西他滨+卡铂（GC）BRCA1突变的乳腺癌患者对铂类更敏感 J Clin Oncol 2010；28:375-379.BRCA1突变的乳腺癌患者对顺铂更敏感 102名BRCA1阳性乳腺癌患者接受新辅助化疗，相比其它化疗而言，接受顺铂治疗的BRCA1乳腺癌患者表现出83%的pCRs。相比散发乳腺癌患者，BRCA2突变的患者对一线化疗尤其是蒽环类敏感，表现出明显更高的OR、更长的PFS和OS，BRCA2突变的患者在PFS上也有优势。BRCA2突变的乳腺癌患者对蒽环类更敏感 PRAP抑制剂在BRCA1/2基因突变的乳腺癌临床试验（NCT0049

19、4234）中，发现400mg组明显大于100mg组的客观缓存率，分别为41%：22%，高剂量组中无进展生存期效果更优。此外，也有研究证实奥拉帕尼对于BRCA突变的晚期肺转移的三阴性乳腺癌患者有较好的响应。2014年12月19日，美国FDA通过加速批准通道批准治疗晚期卵巢癌的药物奥拉帕尼（Olaparib）。2015年9月，奥拉帕尼在中国澳门上市。Trevio L R,Shimasaki N,Yang W,et al.Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with met

20、hotrexate pharmacokinetics and clinical effectsJ.Journal of clinical oncology,2009,27(35):5972-5978.PARP抑制剂-奥拉帕尼对BRCA突变的乳腺癌患者有效 TNTTrialTNTTrialTNT Refines Platinum Use in TNBC ER-,PgR-ER-,PgR-/BRCA/BRCA未突变未突变&HER2-or&HER2-or BRCA 1/2BRCA 1/2突变突变 局部转移或复发的患者排除以下:辅助紫杉v化疗：12 months 曾用过铂类治疗 非蒽环类治疗的患者分组分

21、型:BRCA 1/2 突变患者 基底细胞样型乳腺癌(PAM50 and IHC)同源重组缺陷（HRD）卡铂卡铂(C)(C)AUC 6 q3w,6 cycles多西他赛多西他赛(D)(D)100 mg/m2 q3w,6 cycles多西他赛多西他赛(D)(D)100 mg/m2 q3w,6 cycles卡铂卡铂(C)(C)AUC 6 q3w,6 cyclesOn progression,crossover if appropriateOn progression,crossover if appropriateTutt et al,San Antonio Breast Cancer Sympos

22、ium,2014PFSPFS多西他赛多西他赛卡铂卡铂P*P*Value Value胚系BRCA 1/2 突变突变4.8 ms6.8 ms6.8 ms0.03BRCA 1/2 未突变4.6 ms3.1 ms客观缓解率（OR）多西他赛卡铂PValue胚系BRCA1/2突变(N=43)33.3%68.0%0.03BRCA1/2未突变(N=273)36.6%28.1%0.16卡铂（C)对比多西他赛（D）用于转移性或局部进展性三阴型或BRCA1/2突变乳腺癌III期随机对照研究TNT研究Tuttetal,SanAntonioBreastCancerSymposium,2014ASCO2014铂类单药治疗

23、转移性三阴性乳腺癌疗效的预测因素BRCA1/2突变的转移性三阴乳腺癌接受铂类化疗显示出更高的客观缓解率，达到54.5%；野生型RR只有19.7%。J Clin Oncol 2015；33.Epub三阴性乳腺癌BRCA1/2突变人群对铂类敏感研究显示BRCA1携带者在新辅助化疗后的疾病病理缓解率达到53.8%；Annals of Oncology 26:523528,2015doi:10.1093/annonc/mdu559Published online 5 December 2014三阴性乳腺癌患者中三阴性乳腺癌患者中BRCA1BRCA1携带者和非携带者对新辅助化疗的反应携带者和非携带者对新

24、辅助化疗的反应中国女性三阴性乳腺癌BRCA1突变人群治疗指导蒽环类组中457人使用基于蒽环类化疗方案，BRAC突变组pCR高达57.1%，非突变组仅29%紫杉醇卡铂组159人中，94人仅接受紫杉醇弹药化疗，49人接受紫杉醇联合卡铂，16人使用多西紫杉醇联合环磷酰胺。突变组与未突变组没有明显差异BRCA突变的TNBC中位无进展生存期有明显的优势，为109天，BRCA野生型和总TNBC的中位无进展生存期为54天。奥拉帕尼在三阴性乳腺癌的多中心开放性II期临床试验奥拉帕尼在BRCA突变的三阴性乳腺癌有更长的PFS肿瘤反应率：总体26.2%，卵巢癌31.1%,乳腺癌12.9%,胰腺癌21.7%,前列腺

25、癌50.0%；8周的疾病稳定率：总体42%，卵巢癌40%,乳腺癌47%,胰腺癌35%,前列腺癌25%；奥拉帕尼对BRCA胚系突变的晚期癌症有不同程度的疗效奥拉帕尼治疗298名晚期癌症患者的多中心II期临床研究Bella Kaufman,Ronnie Shapira-Frommer,et al.Olaparib Monotherapy in Patients With Advanced Cancerand a Germline BRCA1/2 MutationJ.Journal of clinical oncology,2015，33:244-250.中位无进展生存期：卵巢癌7个月，乳腺癌3.4

26、个月，胰腺癌4.6个月，前列腺癌7.2个月；中位总生存期：卵巢癌16.6个月，乳腺癌11个月，胰腺癌9.8个月，前列腺癌18.4个月。Bella Kaufman,Ronnie Shapira-Frommer,et al.Olaparib Monotherapy in Patients With Advanced Cancerand a Germline BRCA1/2 MutationJ.Journal of clinical oncology,2015，33:244-250.BRCA胚系突变晚期癌症经奥拉帕尼治疗后的PFS和OS奥拉帕尼治疗298名晚期癌症患者的多中心II期临床研究化疗方案B

27、RCA状态对BC疗效的影响（现有的临床证据）铂类回顾性研究：BRCA1突变者 顺铂组 pCR 83%（n=12），显著高于蒽环紫衫组 17%（n=76）。前瞻性研究：BRCA1突变者（n=25），顺铂 pCR+cCR=72%蒽环类新辅助化疗回顾性研究：pCR BRCA1（n=15）53%；BRCA2（n=5）0%；对照（n=57）14%；mBC回顾性研究：接受蒽环或CMF，与散发组（n=121）比较，BRCA2（n=28）突变者ORR更高(89%vs.50%），中位PFS（11.4m vs 6.7m）和OS（19.3m vs 13.6m）更好；BRCA1（n=93）看到了升高的ORR（66%）

28、和PFS(7.6m)趋势紫衫类mBC回顾性研究：与对照组相比，HR 阴性 BRCA1 携带者ORR更低(42%vs.20%),但是HR阳性BRCA2携带者对紫衫的反应更好(89%vs.38%)Breast Cancer Res Treat(2012)135:355366Breast Cancer Res Treat(2012)135:355366；The OncologistThe Oncologist2013;18:9099162013;18:909916（1）BRCA1/2BRCA1/2突突变与与BCBC化化疗效果效果BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价内分泌方案内分泌方案BRCABR

29、CA状状态对BCBC疗效的影响效的影响双双侧卵巢切除卵巢切除术提高提高BC生存获益：生存获益：降低降低all-cause死亡率死亡率70%(HR 0.3,95%CI,0.170.52),降低降低BC相关死亡率相关死亡率65%(HR 0.35,95%CI,0.190.67)，降低降低OC相关死亡率相关死亡率90%（HR 0.1,95%CI,0.010.42)TAMTAMTAMTAM能降低能降低BRCABRCA突突变者同者同侧或或对侧乳腺复乳腺复发率；但是率；但是小小样本回本回顾性研究提示性研究提示BRCABRCA突突变相关的早期相关的早期BCBC接受接受TAMTAM治治疗的的OSOS低于散低于散

30、发性乳腺癌性乳腺癌AIAI尚无尚无临床床证据据Cancer J.2011 November;17(6):492499（2）BRCA1/2BRCA1/2突突变与与BCBC内分泌治内分泌治疗效果效果BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效评价（3 3）BRCABRCA突突变BCBC接受双接受双侧乳房切除乳房切除术的的长期生存率期生存率显著高于著高于单侧乳房切除乳房切除术BMJ BMJ 2014;348:g2262014;348:g226390390例例 I I期或期或II II期乳腺癌患者，期乳腺癌患者，BCBC家族史，携家族史，携带BRCABRCA突突变，1977-20091977-2009年确年确

31、诊，中位随，中位随访时间14.314.3年年2020年生存率年生存率Adjusted HRAdjusted HR*双双侧乳房切除乳房切除术（包含先后（包含先后实施施单侧+对侧乳乳房切除房切除术）（N=181N=181）88%88%（95%CI 83%93%95%CI 83%93%）0.520.52（95%CI 0.29-95%CI 0.29-0.930.93，P=0.03P=0.03）单侧乳房切除乳房切除术（N=209N=209）66%66%（95%CI 59%73%95%CI 59%73%）*调整年整年龄，诊断断时间，治，治疗和其他和其他预后因素后后因素后BRCA突变与BC现有治疗手段的疗效

32、评价BRCA1突变为保乳手术相对禁忌症。双侧乳房切除显著降低BRCA阳性乳腺癌患者死亡率手术手术化疗化疗靶向药物靶向药物铂类：BRCA突变乳腺癌。蒽环：BRCA2突变乳腺癌患者对蒽环更为敏感。TNBC患者新辅助对蒽环更为敏感。PARPi药物奥拉帕尼被FDA批准用于BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者，针对其他癌种如乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌临床试验正在进行03BRCABRCA检测数据及技术解读检测数据及技术解读PART THREECompany LogoBRCA检测报告有害（致病）突变：有害（致病）突变：已经被证明引起癌症风险提高的突变，通常是那些阻止细胞合成必需蛋白的移码突变；未知功能的突变（未知

33、功能的突变（VUSVUS）：）：突变引起的效应未知，很多新发现的突变最初都归为此类，随着研究的进行，会被重新归类；无害（良性）突变无害（良性）突变:同义突变或已被证明无害的突变。突变的分类仅检测已知的始祖突已知的始祖突变或或“热点点”突突变假阴性，必假阴性，必须对全全编码区区进行行测序，序，才不会漏掉低才不会漏掉低频与未知突与未知突变。变异类型多：无义突变、移码突变、非移码插入、非移码缺失、错义突变、同义突变、剪接位点突变，以及大片段的缺失或重排等变异位点多：已知涉及到近4000个变异位点，突变分散遍布于各个外显子新突变比例高，没有证据表明存在突变热点区域，只存在少数几个相对高频的变异位点。B

34、RCA1/2突变特点测序方法SangercGH二代测序（NGS）模式单个反应杂交芯片大规模平行测序读长与精确度读长长，最精确（金标准）探针序列确定读长短，测序深度保障精度检测位点热点突变区热点突变区外显子区已知突变可检测，可检测可检测未知突变可检测不可检测可检测适用通量低，适合检测短基因序列和验证。高通量，适合检测SNP和染色体倍性高通量，适合全基因组分析，对生物信息学要求高高通量时成本高低低BRCA1编码区长度5kb，BRCA2编码区10kb，属于长基因，突变频发且类型多样，适合二代NGS测序检测。DNADNA测序技术的比较测序技术的比较NGS技术是BRCA1/2检测最佳选择04总结及展望PART FOURCompany LogoNCCN、ESMO、CACA、NICE、SGO、ESGO、USPSTF多个国际权威指南提出对于具有高危因素的人群应进行BRCA1/2基因的筛查对于已确定存在BRCA1/2基因突变的人群，应定期进行高危肿瘤的筛查年轻的、三阴性乳腺癌患者两个原发病灶的乳腺癌患者上皮卵巢癌患者有家族史的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌患者及普通人群有意愿做保乳手术的患者。普媚妍适应人群THANKS结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！64