2022年胶原蛋白行业深度报告 专业皮肤护理高景气重组胶原蛋白渗透率提升.docx
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1、2022年胶原蛋白行业深度报告 专业皮肤护理高景气,重组胶原蛋白渗透率提升1. 胶原蛋白:性质优、应用广,规模化生产推进中1.1. 分类、结构、生物合成:理解胶原技术和应用的钥匙胶原蛋白为人体重要的结构蛋白,分步广泛、全方位参与人体组织器官 的修复和再生。胶原蛋白是细胞外基质(ECM)的主要组成成分,是人 体组织器官的主要结构蛋白,约占人体蛋白质总量的 3040%,广泛地 存在于动物骨、腱、软骨和皮肤及其它结缔组织中。人体约 90%的胶原 蛋白存在于皮肤和骨头中,人体真皮结缔组织中含有 95%的胶原蛋白, 正常骨骼中含有 80%的胶原蛋白,肌腱组织中胶原蛋白含量高达 85% (以脱脂后的干重计
2、)。胶原蛋白不仅是结缔组织重要的结构蛋白,起 着支撑器官、保护机体的物理功能,同时还可通过细胞外基质受体分子 与细胞间实现信号传递,参与调控细胞的行为,与组织的形成、细胞增 生、分化、免疫、伤口愈合和血液凝固等有密切关系。目前已发现超 28 种胶原蛋白, I 型(支撑)、III 型(嫩肤)胶原蛋白 对皮肤有重要作用。不同型别的胶原蛋白在机体内含量、位置和功能不 同,在成年人体内 I、型胶原蛋白合计占比 90%以上,其中含量最 高的是型胶原,约占胶原总量的 80%-90%。成人皮肤胶原蛋白中 I 型、 III 型占比约 80%、20%,均对皮肤有重要作用:I 型胶原蛋白是多细胞 生物细胞外基质的
3、主要结构大分子,能促进上皮细胞增生,使皮肤具有 弹性;III 型胶原蛋白散布在 I 型胶原周围,能够为细胞提供充足的营养, 促进新血管形成,是维持皮肤组织的饱满的关键。成人自身真皮成纤维 细胞只能合成 I 型胶原蛋白,III 型胶原蛋白在新生儿皮肤中含量最高, 随年龄增长,人体皮肤中 I 型和 III 型胶原蛋白的比例逐步下降。胶原蛋白具有四级结构,其中氢键等作用力形成的三级结构三螺旋对胶 原的稳定、坚固性以及生物活性有重要作用。作为蛋白质,胶原同样拥 有四级结构,其中一级结构指氨基酸连接的顺序,是蛋白质的基本结构; 二级、三级、四级结构为三维空间结构,是蛋白质的高级结构。 1)一级结构(肽链
4、):胶原分子单位即“原胶原”拥有三条肽链(链), 每条肽链约有 1000 多个氨基酸、分子量约为 100kDa,胶原域的氨基酸 结构为甘氨酰-X-Y(X、Y 表示其他氨基酸残基)的重复序列,X 常为 脯氨酰、Y 常为其他蛋白质中较为少见的羟脯氨酸、羟赖氨酸残基(甘 氨酰-脯氨酰-羟脯氨酰为最常见结构),其中羟脯氨酸影响三螺旋的形 成(三级结构),羟赖氨酸参与后续糖化过程,与部分组织特定功能及 胶原纤维定向排列有关。 2)二级结构(单条肽链螺旋):单条链空间上呈左手螺旋结构。 3)三级结构(三螺旋):由三条肽链组成的右手螺旋结构,即原胶原、 分子量为 300kDa,三螺旋构象是胶原理化特性和生物
5、活性的基础,使其 具备高拉伸强度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性、低细胞毒性 以及促进细胞生长、粘附和组织协同修复创伤等特性,稳定三螺旋的力主要有氢键、范德华力和共价交联键。 4)四级结构(聚合):原胶原排列后通过共价交联进一步聚集成束,以 多级聚合的方式存在于人体内,使得胶原纤维具备抗拉伸性。胶原的生物合成复杂、需多种酶催化,其中内质网的脯氨酸羟化酶催化 的羟化反应影响胶原三螺旋的形成。胶原的生物合成较为复杂,分为胞 内和胞外两阶段,具体流程包括: 1)在细胞内对胶原基因转录、翻译 mRNA 合成肽链; 2)肽链转入内质网进行羟化和糖化,其中羟化与胶原的三螺旋形成直接 相关,由于胶原中特
6、有的、与三螺旋形成有关的羟脯氨酸是由 Y 残基位 的脯氨酰经过内质网脯氨酰羟化酶催化羟化反应形成的,因此羟化程度 与三螺旋稳定性正相关,糖化是将糖基链接在羟赖氨酸(由赖氨酸羟化 酶催化赖氨酸的羟化反应形成)等位点上,与胶原纤维定向排列以及部 分组织特定功能有关; 3)三链结合后(三螺旋,即三级结构形成)形成的前胶原进入高尔基体 通过胞吐释放到胞外; 4)前胶原在内切酶作用下水解氨基端和羧基端(N、C 端)的附加肽链 形成原胶原,并在两端各留下一小段非三螺旋域、称为端肽; 5)原胶原平行排列通过共价交联、多级聚合形成胶原纤维(胶原蛋白四 级结构完成)。1.2. 生产:动物源可保留完整结构,重组规
7、模化、可控性更优胶原蛋白的生产技术有动物源提取法和基因重组法两种。1)动物源提 取:发展较早、目前为全球主流胶原蛋白制备方法,具体是将动物结缔 组织(猪、牛较为常见)溶于不同介质并提取活性胶原蛋白,核心优势 在于可以保留完整的三螺旋结构。动物源提取可进一步分为酸法和酶法 提取,代表厂商有创尔生物、贝迪生物、双美等。2)基因重组:重组胶 原蛋白是将胶原蛋白基因进行特定序列酶切/设计/拼接、连接载体后转 入工程细胞(目前产业化的表达系主要为大肠杆菌、酵母等微生物), 通过发酵表达生产的胶原蛋白及其类似物的技术。重组胶原蛋白具备更 好的同源性、可加工性、可定向控制分子量、规模化等优势,代表厂商 有巨
8、子生物、锦波生物、创健医疗等。动物源提取技术中提取、纯化、灭菌、免疫原清除为关键。动物源提取 生产环节主要包括材料预处理、破壁粉碎、溶液提取、分离纯化等,考 虑到胶原蛋白三螺旋结构容易遭到破坏,提取、纯化环节较为重要,此 外为保证产品质量无菌生产、免疫原清除技术要求较高。如创尔生物拥 有生物医用级活性胶原大规模无菌提取制备技术,主要包括精细化酶法 提取技术、高纯度胶原制备技术、动物来源材料免疫原性清除技术、原 料前处理工序精准加工技术、高效病毒灭活技术、产品最终灭菌技术 6 项核心技术。重组胶原蛋白生产主要分为表达体系构建、发酵以及分离纯化三个环节。 1)表达体系构建:将目的基因按人胶原基因进
9、行特定序列编辑设计、酶 切和拼接并连接载体,工程菌构建与合成生物系统设计紧密相关。 2)发酵:将连接后的目的基因和载体导入宿主细胞中进行表达、发酵生 产。目前形成产业化的主要为大肠杆菌及酵母(毕赤酵母、酿酒酵母), 其中大肠杆菌培养周期短、成本更低、产率一般较高,酵母易于纯化和 形成一定结构。海外对植物表达系(如 Collplant)也在研究布局,动物 细胞表达由于培养周期长、产率低、成本高目前主要在实验室研究阶段、 但在形成高级结构方面具有优势。 3)分离纯化,包括有亲和层析法、盐析沉淀法、离子交换层析法和凝胶 过滤层析结合法等,该过程决定了产物的纯度。根据重组胶原蛋白制 备及其应用研究进展
10、,重组蛋白的分离纯化是发酵产品规模化生产的 限制因素,纯化费用约占生产成本的 20%-30%,产业化重组胶原生产中 预计纯化环节成本占比更高。按照重组胶原命名指导原则,国内已产业化的重组胶原蛋白均为重组人 源化胶原蛋白。根据 2021.3.15 国家药监局重组胶原蛋白生物材料命名 指导原则,重组胶原可进一步分为重组人胶原蛋白(要求全长且有完 整三螺旋)、重组人源化胶原蛋白(人胶原片段/片段重复/片段拼接)、 重组类胶原蛋白(与人胶原氨基酸序列同源性低)。目前市面上已产业 化的重组胶原蛋白均属于重组人源化胶原蛋白,以型最多,不同厂商 卖点有所不同:如巨子注册“类人胶原蛋白”商标、储备胶原品种及分
11、 子量丰富度较高;锦波生物人源化型胶原蛋白主打功能片段柔性三螺 旋结构;创健医疗采用毕赤酵母菌发酵、可生产 XVII 型胶原;丸美“双 胶原”将型和型胶原片段嵌合;江苏吴中引进具有三螺旋及三聚体 结构的重组 III 型人胶原蛋白合成技术。重组胶原优势在于同源性、可加工、可定向、规模化,但目前已产业化 的技术难以形成胶原蛋白完整的三螺旋结构。对比动物源提取技术,重 组胶原核心优势在于:1)同源性低排异反应、无病毒隐患:氨基酸序列 与人体一致,通过序列设计可降低免疫原性和排异反应,且来源可追溯、 降低病毒感染风险;2)可加工性:重组胶原可加工性更高(如水溶性、 乳化特性),可形成更小分子量或拼接/
12、重复的胶原片段;3)质量可控: 基因工程技术可表达特定分子量的胶原片段,产物更纯;4)可规模化生 产。但由于目前能够实现产业化的大肠杆菌、酵母等微生物表达系缺乏 催化羟化、糖基化等反应的酶系,导致目前已产业化的重组胶原蛋白不 具有完整的三螺旋结构,即无法形成 300kDa 的原胶原分子;动物细胞 表达可以形成三螺旋结构,但因成本高目前难以产业化。据重组胶原蛋 白行业标准,三螺旋结构标准检测方法为圆二色(CD)光谱、微量差热 分析(DSC)、蛋白酶敏感性分析,从编制说明中上述三种方法的检测 结果看,目前已商品化的重组胶原蛋白大都不具有严格意义上的完整三 螺旋结构。因此动物源提取法在形成完整胶原蛋
13、白高级结构方面目前难 以被替代。1.3. 性质与应用:生物性质多元,动物源/重组胶原应用各有 优势胶原蛋白具备多种生物学性质,其中三螺旋主要影响其机械强度和生物 相容性。从生物学特性看,胶原蛋白具备高机械强度、相对低免疫原性、 生物可降解性,同时生物相容性高、可促进细胞增生分化、同时对细胞 起到锚定和支持的作用。其中三螺旋结构是胶原蛋白分子高机械强度力 学性质的直接来源,使得胶原蛋白具有支撑性,同时可延长胶原蛋白在 人体内的降解时间;拥有完整三螺旋结构胶原蛋白生物活性更高,目前 已被证实与天然胶原存在互相作用的蛋白超过 30 种。胶原蛋白良好的理化性质和生物活性使其广泛应用于美丽健康领域,具
14、有止血、支撑、抗衰、修复等多种作用。胶原蛋白可应用至医药、医美、 专业皮肤护理(包含敷料及功效护肤品)、一般护肤品、食品饮料等多 领域,由于其生物学性质:1)医药领域可作为止血、组织工程材料以及 药物释放载体,主要利用其机械强度、生物相容性等;2)医美领域可用 于填充及美塑,利用其机械强度作为填充支撑材料,此外可促进成纤维 细胞自身分泌胶原蛋白、抗衰、补水;3)皮肤护理领域可添加至修复敷 料、护肤品中,起到修复、抗衰、补水、美白作用;4)食品可作为营养 剂,补充合成胶原所需的氨基酸、或小分子胶原肽直接起到信号肽作用 调控机体反应等。目前全球胶原蛋白主要应用领域以医疗健康为主。据 Grand V
15、iew Reaserch 发布的数据显示,2019 年全球胶原蛋白终端应用规模达到 153.56 亿美元(预计主要为动物源胶原),2016-2019 年 CAGR7%增长 稳健,其中医疗健康、食品饮料、护肤应用占比 50%、31%、13%。活性 胶原材料历史悠久、三螺旋结构完整,在皮肤医学、牙科、眼科等生物 医药领域终端产品中广泛应用;此外作为食品饮料添加剂、营养剂,动 物源胶原成本较低(特别是鱼胶原蛋白)、添加限制较少,为第二应用 领域。动物源胶原与重组胶原结构不同带来不同适应场景,中国重组胶原应用 领域以专业皮肤护理为主。目前中国重组胶原产业化全球领先,动物源 胶原及重组胶原终端应用均较为
16、丰富,据沙利文数据,2021 年中国胶原 蛋白终端应用规模 287 亿元同比+41%,其中动物源胶原、重组胶原应用 规模 179、108 亿元同比+28%、69%。重组胶原以其同源性、规模化、定 向生产、可加工性强成为技术发展热点,但目前:1)难以形成完整三螺 旋结构,使其缺乏机械强度、在体内维持时间较短,且影响其部分生物 活性;2)技术沉淀时间相对较短、审批产品较少、应用尚未完全成熟, 因此在医美填充、医药领域应用广度弱于活性胶原,目前部分重组胶原 厂商也在着手开发形成三螺旋结构技术,但尚需时间。而重组胶原在可 加工性、水溶性方面显著较优,可形成多种分子量、易运输和储存,同 时在促细胞增长、
17、分化、迁移等实验中显示出优秀的生物学性能,目前 在敷料、功效化妆品等方面应用领先。据沙利文数据,2021 年中国重组 胶原终端应用中,功效护肤、医用敷料、肌肤焕活、生物医药材料市场 规模 46、48、4、5 亿元;中国动物源胶原蛋白终端应用中,功效护肤、 医用敷料、肌肤焕活、生物医用材料、其他(预计主要为医药、食品等) 市场规模 16、25、33、27、78 亿元。2. 原料:重组为产业化方向,对标 HA 空间广阔胶原原料需求体量较大,中国天然胶原产量占比较低。由于胶原应用广 泛、活性胶原制备技术成熟,据 Grand View Research 数据,2019 年全球 天然胶原产量为 3158
18、0 吨,2016-2019 年 CAGR6%,此外明胶领域(水 解胶原蛋白、三螺旋结构断裂,在食品、工业等领域应用较多)全球产 能预计在 30 吨+。欧美发达国家胶原蛋白行业起步较早,胶原蛋白制取 工艺较为先进,应用领域成熟,其中中国 2019 年活性胶原产量为 2000 吨,占比仅 6%。但活性胶原领域直接售卖原料的公司相对较少,如创尔 生物、贝迪生物、双美,其原料产品主要用于下游终端产品的开发,2019 年国际医用级胶原生物原料供应商 Collagen Solutions 胶原供应业务营收 约 2084 万元;明胶行业集中度较高,法国罗赛格、德国嘉利达、比利时 派宝集团预计合计份额占 60
19、%+。中国重组胶原产业化世界领先,为政策支持方向。根据国家药监局综 合司关于医疗器械行业标准立项的通知,重组 人源化胶原蛋白制备技术是中国具有独立自主知识产权的原创技术,具 有国际领先地位,推动重组人源化胶原蛋白行业标准制定和成果转化, 有望为中国取得先发优势,占据科技制高点,具有重大的社会效益和经 济效益。重组胶原为国家政策支持方向,重组胶原蛋白行业标准等 文件陆续推出规范行业发展,2021 年 6 月锦波型人源化胶原蛋白冻干 纤维获 NMPA三类医疗器械批准,也标志着重组胶原材料应用领域进一 步扩展。对标透明质酸,重组胶原原料空间广。胶原蛋白与透明质酸同属于生物 活性成分,除保湿功能外,胶
20、原蛋白在皮肤修护和抗衰老方面有更大优 势;就医美填充剂、美塑/水光类产品以及化妆品领域添加量看,胶原原 料可与透明质酸对标。我们认为重组胶原在化妆品原料领域较动物源胶 原优势明显,且若暂不考虑当前成本,重组胶原化妆品领域功效较透明 质酸更为广泛,若对标 HA、动物源胶原,化妆品领域重组胶原全球需 求空间可达大几百吨,而当前国内重组胶原产能合计预计为几十吨级别, 空间广阔;若远期考虑技术进步带来的医药领域应用,可展望万吨级。目前胶原原料售价较高,关注扩产、降本带来的应用拓展。目前在对结 构、性能要求级附加值相对高的医药、化妆品领域,胶原蛋白定价较高, 我们认为与动物源提取难以规模化、重组胶原产能
21、较小以及技术发展时 间相对较短有关,使得胶原在美护领域应用广泛程度逊于玻尿酸。且重 组胶原产能直接阻碍了其应用,目前国内主要重组胶原厂商预计合计产 能为几十吨级别,其中巨子、锦波 2021 年产能利用率均较高。参照透明 质酸从提取法到发酵法产业化生产后成本显著较低,我们认为重组胶原 规模化生产为拓展下游应用的大方向。降本关注扩产、发酵及纯化环节优化,以及合成生物学赋能技术跃进。 重组胶原蛋白生产中包含菌种构建、发酵生产、分离纯化三个环节,其 中根据华熙生物、嘉必优招股书,微生物发酵类产品生产通常制造费用 占比较高,因此扩产及发酵产率优化可实现单位制造费用摊薄,起到降 本效果;此外胶原结构特殊,
22、纯化环节成本占比较高,提升纯化环节效 率(如回收率等)预计对降本起到重要作用。参照华熙生物透明质酸生 产发展历程,我们认为生产及纯化环节效率提升属于产业化中know-how 的渐进式积累,而合成生物学的引入,通过底盘细胞的基础研究和通路 设计,可以使生产效率得到质的飞跃;同时在品种丰富度方面,类比寡糖库之于透明质酸,重组胶原蛋白厂商有望利用合成生物学平台实现多 种多肽类原料的生产(如锦波生物九肽-1 原料)、丰富原料产品和用途, 远期或有望在胶原蛋白结构方面实现突破,持续拓宽其下游应用领域。3. 专业皮肤护理:受益功效趋势,看好重组胶原突围专业皮肤护理高景气,重组胶原成分渗透率提升。专业皮肤护
23、理产品用 于解决敏感、衰老、湿疹及过敏等皮肤问题,可进一步分为“妆字号” 的功效护肤和“械字号”的医用敷料。据沙利文数据 2021 年中国专业皮 肤护理产品市场的整体规模为 566 亿元同比+36%,受益功效化趋势,其 中功效护肤、医用敷料规模 307、259 亿同比+32%、42%。分成分看, 2021 专业皮肤护理中重组胶原、动物胶原、透明质酸、植物提取、其他 成分规模 94、41、193、93、145 亿同比+68%、41%、42%、26%、21%。 从竞争格局看,2021 年专业皮肤护理市场 CR5 为 44.7%,格局相对集 中:贝泰妮零售额 68 亿位列第一、份额 12%,巨子生物
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