全球CRO行业发展现状及发展趋势分析.docx

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1、全球CRO行业发展现状及发展趋势分析 一、为助力药企研发而生, CRO行业发展劲头十足 合同研究组织（ContractResearchOrganization,CRO）为制药、生物技术和医疗器械公司以及政府、学术机构和其他研究实体提供一系列服务, 负责实施药物研发过程所涉及的全部或部分活动, 以获取商业性的报酬, 整个行业具有很大的发展空间. 1、萌芽于上世纪70年代, 目前已成为研发的重要组成部分 CRO行业萌芽于20世纪70年代, 1974年, 当时Hoechst公司（现在的Sanofi-Aventis公司）聘请北卡罗莱纳大学生物统计学教授DennisGillings分析一种新型糖尿病药物

2、的试验数据. 最终, Gillings教授通过分析指出, 需要将患有某些疾病的患者排除在适用人群之外, Hoechst公司因此针对适当的人群将这一药品进行了商业化推广, 这是CRO合作早期的雏形. 上世纪80年代, 随着FDA等监管机构和欧洲药品管理局的各种国家的新药申请的要求日益详尽, 可用的研究资金也越来越有限, 制药公司的员工没有足够的能力完成各个机构的要求, 也难以收回研发成本, 企业的创新能力和积极性大幅下降, 美国国家癌症研究所和大型制药公司都在寻找方法来应对不断上升的研发成本, 这催生出对研发外包的需求, 1982年, 前面所提及的北卡罗莱纳大学教授DennisGillings创

3、办了Quintiles, 成为最早成立的CRO公司之一, 早期的CRO公司业务覆盖面窄, 更多得作为制药企业“溢出的产能”, 以弥补资源的不足和降低成本, 此时药企和CRO的合作更多是一次性的交易性业务委托. 上世纪90年代, 仿制药的大幅降价激化了市场竞争, 各药企纷纷加大创新研发力度, 加剧了对研发外包的依赖性, 美国CRO行业进入了蓬勃发展期. 与此同时, CRO活动的范围已经由仅提供简单部分外包服务, 逐渐扩展到了整个药物的生命周期. 客户与CRO的合作关系逐步深入, 开始建立长期合作关系, 药企倾向于选择委托业务的首选提供商. 在此时期, Quintiles、Parexel、Cova

4、nce等CRO公司相继实现上市. 21世纪开始, 随着药企和CRO合作的进一步, 客户研发端到端（end-to-end）需求加大, CRO企业开始进行纵向合并延长产业链, 行业发生了大量并购. 同时, 药物研究数据的要求不断改变, CRO企业寻求信息化发展, 一些企业开始进行数据科技方面的投资, 并购数据分析收集企业. CRO公司和企业的合作关系升级到“战略合作伙伴关系”, 2008年金融危机前后, 行业增长承压, 药企内部产能水平的下降和战略合作伙伴关系的增长推动了外包渗透, 药企与CRO业务合作的边界愈发模糊, 药企与CRO的进一步捆绑使得双方目标日趋一致化, CRO已经从以前单一的接受委

5、托, 一次性的执行, 变为深度参与、紧密协作, 主动性及作用进一步凸显, 成为了研发过程的重要参与者和组成部分. CRO逐渐发展成为制药企业的战略合作伙伴 2、全球CRO市场发展劲头十足, 药企对CRO需求加大 药物研发创新是药企的核心主题和持续生命力的根本保障, 从全球看, 新药的研发支出保持持续增长的态势, 根据弗若斯特沙利文, 全球研发支出在2018年首次超过1740亿美元, 2014年到2018年CAGR为5.3%, 其中发现研究支出为362亿美元, 临床前研究支出为196亿美元, 临床研究支出为1183亿美元. 弗若斯特沙利文预计, 后续研发支出依然有望实现稳健的增长态势, 2018

6、到2023年总研发支出CAGR为4.5%, 到2023年预计可达2168亿美元. 全球研发支出持续稳健增长 2018年开始的临床试验总数为4768项, 同比增长9%, 比五年前增长35%. 自2016年以来, 期和期试验的总数保持相对平稳, 肿瘤试验的增长抵消了其他治疗领域的下降. 相比之下, 2018年期临床试验数目同比增加了26%, 自2013年以来增加了61%. 临床试验数目的不断提升, 说明药企在研发上投入的精力越来越大, 在临床试验上的布局也越来越广. 全球范围每年开始的各临床研究阶段临床试验数目不断上升, 在2018年达到4763个 药企持续的研发投入为CRO企业发展奠定了基础,

7、而药企面临研发成本持续上升, 回报率下降的境况, 急需降本增效, 而研发的重点倾斜于肿瘤药、罕见病药等, 愈发需要CRO专业化的研究支持, 这些因素都有力的促进了CRO行业的发展. 而CRO为全球研发提供的服务已经由基本支持服务演变成多类临床、中心试验室及分析服务等综合服务, 满足药物发现及开发过程中市场的众多需求, 收入范围大为扩大, 因此, CRO行业获得了较全球研发更快的增速, 其市场规模由2014年的约400亿美元增加至2018年的579亿美元, CAGR达到9.6%, 渗透率由2014年的28%增至2018年的33%；预计2023年CRO市场规模将达到952亿美元, 2019-202

8、3年CAGR为10.5%, 渗透率增至44%, 实现持续快速的增长. 全球CRO市场规模增速快于研发投入的增速全球药物研发生产外包市场规模稳步提升（亿美元） 1）新药研发成本持续上升、回报率走低 新药研发需要高的时间投入、资金投入. 发现和开发一种新的治疗方法平均需要10-15年的时间, 成本超过10亿美元. 最初研究的10,000-15,000种化合物中, 只有5种能进入临床试验环节, 最终被批准商业化的只有1种. 新药研发的时间成本和资金投入仍处于上升的趋势中. 新药研发是一个漫长艰难的过程美国医药外包产业发展脉络一览美国一个新药从开始研发到获批需要10年以上、花费超过10亿美元 新药研发

9、的时间成本不断提升：过去十年中, 所有药物在所有开发阶段的综合进展时间（从I期临床开始到监管决定（无论是否成功）以实现市场营销的时间）一直在上升. 自2010年以来, 综合进展时间增长了26%. 2018年, 综合进展时间达到12.5年, 比2017年的平均总和增长了6个月, 只有少数领域如肿瘤学、罕见病领域等受益于监管审查加速, 时间有所缩短：肿瘤学领域：受益于监管审查加速, 过去三年中, 从提交到批准的时间减少到大约一年. 2018年综合进展时间降至11.6年, 低于十年以来的平均12.6年. 罕见病药物：受益于一系列新的批准途径和审查机制, 监管批准时间框架已经缩短. 在过去十年中, 成

10、功上市的罕见疾病药物的平均综合进展时间为12.2年. 药物临床I期到结束的累计时间在过去十年不断延长 新药研发的资金成本不断提升：在新药研发周期持续拉长的同时, 新药的研发的资金成本也在持续增加, Deloitte最初跟踪的12个大市值制药企业研发平均成本由2010年的11.88亿美元增加到2018年的21.68亿美元, 8年CAGR为7.8%. 2013年新跟踪的4家规模较小、更专业的生物制药公司的平均研发成本也由2013年的10.34亿美元增加到2018年的28.05亿美元. 新药研发的回报率不断下降：虽然制药公司在不断进行创新, 但依旧无法快速补充后期研发管线, 进而补偿成功批准、价值流

11、入商业投资组合以及后期阶段管线流失带来的损失. Deloitte最初跟踪的12家大市值药企综合回报率呈现逐年下降趋势, 预计2018年的回报率仅为1.9%, 同比下降1.8个pp, 继续创新低, 较2010年下降8.2个pp. 虽然12家公司的回报率间存在一些区别, 但表现最好的公司和表现最差的公司之间的价值区间是有史以来最窄的, 最宽为2010年时的10.1%. 随着绝对回报率下降和区间的变窄, 12家公司中只有3家在2018年设法提高了预期回报率, 只有2家公司实现了高于5%的回报率. 2）新兴企业不断涌现、罕见病等用药研发加大, 药企对专业化CRO服务需求提升 新兴生物制药公司指每年研发

12、费用不到2亿美元、收入不到5亿美元的公司, 该类公司持续涌现, 占行业后期研发管线比例持续提高. 2003年, 大型药企的后期研发管线占比为36%, 随着时间的推移, 新兴生物药企不断出现, 2018年大型药企的比例已经下降至20%, 新兴生物企业占比则达到72%. 新兴生物药企的增长主要是由规模较小的公司推动的, 这些小规模公司活跃在肿瘤和孤儿药发展最快的领域, 对专业化的CRO依赖度高. 新兴公司后期研发管线所占比例持续提高 罕见病患者群体小、具有儿科群体, 临床试验面临着一些挑战, 这使得它们比更常见疾病的临床试验更难进行, 因此药企需要更多的借助专业化的CRO企业进行研究. 1983年

13、美国孤儿药法通过, 规定罕见病药物具有七年的市场专营权. 30年来, 共有503种孤儿药品获得了FDA批准, 其中, 217种药物现在已不再拥有孤儿药定义或专利保护, 但这些不受保护的药物中, 目前只有116种面临仿制药或生物类似药的竞争. 在排他性消失几十年之后, 只有一半多的未受保护药品面临着竞争, 竞争压力相对较小, 成为了众多企业纷纷加大投入的研究领域. 2018年, FDA批准了59个NAS（新活性物）, 在过去5年中数量最高. 肿瘤药物获批个数最多, 共16个, 其中肿瘤孤儿药有12个, 在59个NAS中占比20%. 近一半的NASs产品在批准时使用孤儿药名称作为适应症, 表明新药

14、的研发越来越注重特殊、孤儿和新型机制. 2013-2017年间, 美国孤儿药销售额占药品总销售额比例呈上升趋势. 2017年, 美国的药品总销售额为4510亿美元, 其中55.7%来自非孤儿传统药品, 超过三分之一来自非孤儿特殊药品, 其余9.6%的销售额（约430亿美元）为孤儿药产生. 3）CRO能有效的降低成本, 提升效率 医药企业的药物从研发到上市一般需要10-16年, 而和CRO合作的企业可以缩短1/4-1/3的研发时间. 例如临床CRO, 其上游主要是具备药品临床试验管理规范（GCP）资质的医疗机构, 以及具备药物非临床研究质量管理规范（GLP）资质的药物评价实验室. CRO公司能够

15、直接对接具有相关资质的试验机构和评价机构. 在临床实验中, CRO公司一方面通过和全国优质的医生和医药高效对接, 一方面能够与国家药物评审中心进行良好的沟通与对接, 使得整体研发时间缩短. 同时, 药物研发不同部分可以重叠进行, 达到很好的协同效应, 进而提高研发效率. 对于以药物研发为己任的药企而言, 药物研发成本中有很大一部分是研发人员的工资, 将外企前八大市值药企和代表性CRO公司的人均营业成本相比较, 我们可以看出, 由于CRO企业的专业化属性, 专业的人做专业的研发工作, 使得代表性CRO公司的人均营业成本平均值比药企降低了近40%, 其中我们还可以看到和国外药企相比, 国内的药明康

16、德具有更高的成本优势. CRO能有效降低人力成本（单位：百万美元/人/年） 医药行业的特性使得药企必须不断进行药物的研发, 显然CRO公司研发中所具备的低成本、高效率等诸多优势能促使药企与CRO公司的合作越来越紧密, CRO也逐步成为产业链中不可或缺的一环. 二、医药外包全产业链环环相接, 为制药企业带来全方位服务 医药外包服务产业共分为三个模块：CRO（合同研究组织）、CMO/CDMO（合同生产组织）、CSO（合同销售组织）. 从CRO企业主营业务所处的阶段, 可分为临床前CRO和临床CRO两大主要类别. 临床前CRO按照业务的侧重点又可分为药物发现、药学研究和临床前研究三种类型企业. 临床

17、CRO主要包括I至IV期临床试验技术服务、临床试验数据管理和统计分析、注册申报以及上市后药物安全监测等. CMO/CDMO企业接受药企委托, 从药学研究阶段就与药企持续合作, 为药品生产涉及的工艺开发、配方开发提供支持, 主要涉及临床用药、中间体制造、原料药生产、制剂生产（如粉剂、针剂）以及包装等定制生产制造业务. CSO企业的主营业务是根据与药品生产企业（或药品销售权所有人）签订药品销售合同取得销售权, 并基于药品销售获得报酬的一种销售模式. 目前医药CRO的业务范围已经从原来提供部分服务, 扩展到新药研究的各个领域和阶段, 包括：化学结构分析、化合物活性筛选、药理学、药代学（吸收、分布、代

18、谢、排泄）、毒理学、药物配方、药物基因组学、药物安全性评价和-期临床试验、试验设计、研究者和试验单位的选择、监查、稽查、数据管理与分析、药品申报等, 涵盖了新药研发的整个过程, 这使得CRO企业拥有了更大的发展空间和动力. CRO与CMO/CDMO全产业链覆盖疾病靶点选择到上市后监测 CRO服务包括药物发现研究、临床前研究及临床研究阶段提供的研发服务, 其中药物发现研究、临床前研究文中合并为临床前CRO, 临床研究为临床CRO. CRO服务提供的服务已由基本支持服务演变成多类临床、中心实验室及分析服务, 满足药物发现及开发过程中市场的需求. 全球合同研发服务市场规模由2014年的约400亿美元

19、增至2018年的579亿美元, CAGR为9.6%, 预期2023年将达952亿美元, CAGR为10.5%. 全球药物发现合同研发服务市场规模由2014年的78亿美元增至2018年的115亿美元, CAGR为10.3%, 预期2023年将达191亿美元, CAGR为10.6%. CRO细分市场具有很大发展空间CRO细分市场中临床和发现研究发展更快 1、临床前CRO：为后期临床研发节省成本的必要环节 1）药物发现：创新药研发的基石 药物发现是创新药研发的基石, 是药物研发的第一阶段, 对于新药的研发成功率非常重要. 如果处于药物发现阶段的化合物各方面的成药性不理想, 后期药物开发的失败率将会显

20、著上升, 不但使企业巨额研发费用损失, 同时也浪费了漫长的开发周期, 药企如果能尽力把控好药物发现阶段, 可以最大限度避免后续潜在的巨大时间和资源浪费. 药物发现CRO服务涉及生物靶点确定、建立药物筛选模型、苗头/先导药物发现及先导药物优化四大环节, 业务内容涵盖合成化学、生物学、药物化学等多学科. 药物发现服务主要由建立化合物库、化合物筛选、先导化合物优化三个流程构成：药物发现服务流程 2）药学研究：为药品之后的量产打下坚实的基础 在药物量产之前, 制药企业在临床前研究中已经开始致力于研究如何生产临床试验所需的大量药品的技术, 包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选

21、、制备工艺、检验方法等内容. 在这个阶段, 药企开始与CMO/CDMO持续密切的合作, 为药品之后的量产打下坚实的基础. CMC阶段通常包含在药学研究和下一阶段的临床前研究中, 主要是指生产工艺、杂质研究、质量研究, 稳定性研究等药学研究资料, 是药物研发的重要方面, CMC申报也是药品申报资料中非常重要的部分, CMC的研究重点主要有以下几项：药学研究和临床前研究中CMC的研究重点 3）临床前研究：链接药学研究和临床研究的必要基础 临床前研究内容涵盖动物模型的构建、药物代谢动力学、药理毒理学、安全性评价、生物分析、分析化学. 药品注册管理办法规定, 药物临床前研究应当执行有关管理规定, 其中

22、安全性评价研究必须执行药物非临床试验质量管理规范. 药物注册申请人（一般是制药企业）可将药物临床前研究中的部分或全部工作委托给CRO, 但对证明药品安全性、有效性和质量可控性的研究证据的真实性负责. 通常而言, 临床前研究提供如下专业服务：安全性评价服务、药效学研究服务、动物药代动力学研究服务. 临床前研究流程 安全性评价服务是指为评价药物安全性, 在实验室条件下, 用实验系统进行的各种毒性试验, 包括单次给药的毒性试验、重复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验, 因研究活动的进行需遵循药物

23、非临床研究质量管理规范, 因此又称法规毒理学研究服务. 通过研究化合物获得候选药物并进行实验室研究和活体动物研究, 以观察化合物的生物活性, 并对其进行安全性评估. 安全性评价业务种类 2、临床CRO：预计2018-2023年CAGR10.5%, 成为企业重点布局的领域 1）临床研究：以临床试验评估药品的安全性和有效性 通过对新药进行人体试验, 评估其对疾病治疗的有效性以及对人体的安全影响. 此阶段主要分为I、II、III、IV期. I、II、III期临床试验在上市前进行, IV期临床试验通常在新药批准上市后进行. 临床CRO公司执行的业务内容涵盖临床I-IV期技术服务、临床试验管理、监察及临

24、床试验数据分析服务、临床协调及现场管理服务、CRO辅助服务、新药注册申报等. 四期临床研究流程 CRO行业中每个环节的成本占比不同, 临床前CRO占比约36%, 临床CRO占比近64%, 尤其是III期临床, 占比达到28%, 因此为尽可能的降低研发成本, 药企更倾向于将临床研究部分外包给CRO企业, 临床CRO是CRO企业重点布局的领域. 不同研发阶段中临床CRO费用占比最大 2）审批与上市：药品上市前后的关键环节 新药上市后, 药企应当持续考察新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况, 并定期向监管部门递交报告. 根据需要, 制药企业还需按照监管部门的要求开展IV期临床试验, 以

25、进一步研究药物的疗效和安全性. 3）CMO/CDMO：由单纯委托生产向定制化生产转变 CMO又名药品委托生产. 其基本业务模式为CMO企业接受药企委托, 为药品生产涉及的工艺开发、配方开发提供支持, 主要涉及临床用药、中间体制造、原料药生产、制剂生产（如粉剂、针剂）以及包装等定制生产制造业务. CMO/CDMO行业上游主要包括两个行业, 其中之一为CRO行业. CMO/CDMO行业的另一块上游行业为精细化工行业. 精细化工行业提供的基础化学原料经过分类加工后可形成专用医药原料, 并可由CMO/CDMO企业逐渐加工形成原料药起始物料、cGMP中间体、原料药和制剂等产品. 上游精细化工产品的质量、

26、价格波动及上游产品的技术水平对CMO/CDMO企业的日常经营存在一定的影响. CMO/CDMO行业下游一般为医药行业产品的常规参与者, 即国内外药企、其他医药研究机构等. CMO/CDMO上下游产业关系 随着新药分子结构越来越复杂, 对制药工艺也提出了更高的要求. 药物在实验室阶段最重要的是时间进度, 需要迅速开发出克级新分子化合物, 一般较少考虑成本和收率的高低, 而随着研发的推进, 实验室成功的推广应用变得关键, 通过工艺等的开发降低规模化、商业化生产的成本和效率重要性凸显. 同时, 随着诸多创新药专利到期, 价格的下降, 也催生出药企控制生产成本、提升效率的需求. 传统CMO企业单纯依靠

27、药企提供的生产工艺及技术支持进行单一代工生产服务已经无法完全满足客户需求. 药企希望CMO企业能够利用自身生产设施及技术积累承担更多工艺研发、改进的创新性服务职能, 进一步帮助药企改进生产工艺、提高合成效率并最终降低制造成本. 因此, 高技术附加值的工艺研发及产业化运用代表了未来医药制造行业的发展趋势, 进而带动了CDMO企业应运而生, 从CMO的单一代工生产拓展至参与药企“研发+生产+商业化推广”的全产业链合作模式. CMO行业进入壁垒逐渐提高, 技术附加值也越来越高 CDMO企业可为药企提供创新药生产时所需要的工艺流程研发及优化、配方开发及试生产服务, 并在上述研发、开发等服务的基础上进一

28、步提供从公斤级到吨级的定制生产服务. CDMO企业将自有高技术附加值工艺研发能力及规模生产能力深度结合, 并可通过临床试生产、商业化生产的供应模式深度对接药企的研发、采购、生产等整个供应链体系, 以附加值较高的技术输出取代单纯的产能输出, 推动资本密集型的CMO行业向技术与资本复合密集型的CDMO行业全面升级. 3、全球CRO发展趋势：单纯委托生产转向战略合作伙伴, 药企-CRO研发界限逐步模糊 随着药物开发成本的提升、回报率的下降以及临床试验要求越来越复杂, 制药企业和CRO合作渐渐加深, 逐步形成战略合作伙伴的关系模式, 通过战略合作, CRO公司能满足药企端到端的的业务需求. 在这种背景

29、下, CRO公司逐步通过并购纵向一体化扩大自己的业务覆盖范围, 也会通过横向并购增加全球的地域间的覆盖. 同时, 日趋复杂的药物研发开始逐渐要求药企和CRO具有一定的信息收集、数据分析能力, CRO企业开始进行数据科技上的投资, 如Quintiles与IMS合并成为IQVIA, 整合了IMS的真实世界证据（RWE）分析、咨询、外包和技术服务, IQVIA逐渐成为药企的端到端的服务和发展伙伴. 全球前十大CRO公司业务覆盖范围 发展趋势1：合作模式由单纯委托执行转向合作开发战略型伙伴, 相互渗透 前文提到随着CRO渗透率的不断提升, 制药企业与CRO间合作关系持续改变. 20世纪80年代, CR

30、O的职责主要是执行制药公司的提出的临床要求, 这种关系是单向的、一次性的、交易性的. 20世纪90年代以后, CRO与制药企业合作程度加深, CRO由之前“纯粹的执行”开始逐渐进行战略性思考, 渐渐成为药企的发展伙伴, 更多地参与到新药的研发进程中. 在研发过程中, 药企与CRO不断深入地合作与探讨, 互相渗透互相影响, 职能边缘变得模糊, CRO实现了与药企的深度绑定, 主观能动性大大增强. 合作关系由单纯的委托执行转为战略伙伴关系 发展趋势2：CRO通过专业性、信息化并购整合弥补短板 药物临床试验复杂性的增加, 使得药企的需求不断变化且日益增多, CRO公司开始通过并购扩大业务覆盖, 产生

31、特色业务和扩大业务范围. 目前大型CRO企业已经覆盖了较多的临床业务和地理范围, 整合之前的收购所需一定时间, 许多大型CRO企业可能会暂停活动. 私募股权支持的中型CRO奉行自己的买入和建仓战略, 可能不太愿意在中期被收购. 在当前时点, 并购交易的重点可能会放在规模较小、更加专业化的收购目标上：具有专业能力的小型CRO可以填补大型CRO的业务缺口, 相比大型收购也更容易整合, 操作挑战性更小. 目前CRO的并购主要会有两种形式：横向并购：对于临床CRO来说, 建立全球的多中心实验室需要增加地域间的覆盖范围, 增加规模, 向全球化发展, 因此会首先采用横向并购的方式；纵向一体化：纵向并购可以获得新的治疗专业能力, 延伸覆盖的产业链, 扩大自己的业务覆盖范围, 主要特点为特色化和信息化. 小型并购成为重点, 特色化和信息化并购增多