老年人他汀类药物的安全性优秀PPT.ppt
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1、老年人他汀类药物的安全性现在学习的是第1页,共16页前 言n n大量证据表明,血脂异常是心肌梗死、脑卒中等致残、致死性动脉粥样硬化性疾病的危险因素。有效控制血脂能带来巨大获益,但很多关于调脂药物的大型随机双盲安慰剂对照的临床试验中,老年人往往被排除在外。临床试验的证据不足、对调脂治疗获益的怀疑,对副作用的担忧等因素,都导致了调脂药物在老年人中应用不充分。现在学习的是第2页,共16页现在学习的是第3页,共16页n n1 老年人血脂异常的特点老年人血脂异常的特点 流行病学研究表明流行病学研究表明,20,20 岁以后岁以后,总胆固醇总胆固醇(TC)(TC)和低和低密度脂蛋白胆固醇密度脂蛋白胆固醇(L
2、DLC)(LDLC)水平随年龄增加而升高水平随年龄增加而升高,欧欧美国家报道女性于美国家报道女性于60 60 岁左右达峰岁左右达峰,男性于男性于50 50 岁左右达岁左右达峰峰,国人达峰年龄较欧美国家推迟国人达峰年龄较欧美国家推迟1010年左右年左右,以后TC TC 和LDLC LDLC 随年龄增加逐渐降低;在增龄过程中,高密度高密度脂蛋白胆固醇脂蛋白胆固醇(HDLC)(HDLC)水平相对稳定;男性LDLC LDLC 增加增加速度比女性快速度比女性快,在在50 50 6060岁之后,由于绝经后激素水平由于绝经后激素水平改变改变,女性女性LDLC LDLC 水平明显上升并高于男性。与欧美国水平明
3、显上升并高于男性。与欧美国家相比家相比,我国老年人我国老年人TCTC、LDLC LDLC 和甘油三酯和甘油三酯(TG)水平低于西方人群,以轻中度增高为主。以轻中度增高为主。现在学习的是第4页,共16页n n2 老年人药代动力学及药效动力学变化老年人药代动力学及药效动力学变化 增龄会引起药代动力学和药效动力学的改变增龄会引起药代动力学和药效动力学的改变,但由于在药物疗但由于在药物疗效放大的同时存在吸收速度减慢、吸收时间延长效放大的同时存在吸收速度减慢、吸收时间延长,生物利用度几乎没生物利用度几乎没有变化有变化;药代动力学依赖于机体构成、白蛋白浓度、肝脏代谢和药药代动力学依赖于机体构成、白蛋白浓度
4、、肝脏代谢和药物消除物消除,这些因素都可能随着年龄而改变。老年人这些因素的变化可能这些因素都可能随着年龄而改变。老年人这些因素的变化可能引起血药浓度增加引起血药浓度增加,从而增加副作用风险。老年人由于增龄或合并其他从而增加副作用风险。老年人由于增龄或合并其他疾病导致肾功能减退时更易出现副作用。因此推荐在老年人中尽量应疾病导致肾功能减退时更易出现副作用。因此推荐在老年人中尽量应用小剂量调脂药物使血脂达标。此外用小剂量调脂药物使血脂达标。此外,老年人另一个重要问题是同时老年人另一个重要问题是同时应用多种药物。据估计应用多种药物。据估计,两种药物合用的患者中有两种药物合用的患者中有5.65.6 会出
5、现相会出现相互作用互作用,5,5种药物合用时有种药物合用时有5050 出现相互作用出现相互作用,而而8 8 种药物合用则种药物合用则100100出现相互作用。在实践中避免药物相互作用是不可能的出现相互作用。在实践中避免药物相互作用是不可能的,但但是应该通过考虑药代动力学和药效动力学尽量减少相互作用带来的是应该通过考虑药代动力学和药效动力学尽量减少相互作用带来的不良影响。不良影响。现在学习的是第5页,共16页3 调脂药物对不同器官系统的影响n n3.1 肝脏n n3.2 肌肉n n3.3 肾脏n n3.4 神经系统n n 3.4.1 周围神经病变n n 3.4.2 卒中n n 3.4.3 痴呆与
6、阿尔茨海默病n n 3.4.4 肿瘤 现在学习的是第6页,共16页n n3.1 3.1 肝脏肝脏n n 肝功能异常是他汀类调脂药物使用中最常见的不良反应肝功能异常是他汀类调脂药物使用中最常见的不良反应,很多药物及大部分脂溶性很多药物及大部分脂溶性他汀他汀(洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀)均经肝脏细胞色素均经肝脏细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)的同工的同工酶酶CYP3A4 CYP3A4 代谢代谢,因此最常见的药物相互作用及他汀的肝毒性可能与共同代谢途因此最常见的药物相互作用及他汀的肝毒性可能与共同代谢途径有关。而水溶性他汀径有关。而水溶性他汀
7、(普伐他汀或瑞舒伐他汀普伐他汀或瑞舒伐他汀)不经过细胞色素不经过细胞色素P450 P450 酶系统代谢酶系统代谢,因此肝脏副作用相对较少。普伐他汀独立于因此肝脏副作用相对较少。普伐他汀独立于P450 P450 酶系统代谢酶系统代谢,洛伐他汀通过洛伐他汀通过P450 P450 酶系统的另一种同工酶酶系统的另一种同工酶CYP2D9 CYP2D9 代谢代谢,因此药物相互作用风险较低。因此药物相互作用风险较低。n n 在他汀类药物应用过程中在他汀类药物应用过程中,谷丙转氨酶谷丙转氨酶(ALT)(ALT)升高大于升高大于3 3 倍正常上限的发生率约倍正常上限的发生率约0.50.52.02.0,多发生在开
8、始用药后的多发生在开始用药后的3 3 个月内个月内,呈剂量依赖性。老年人使用常呈剂量依赖性。老年人使用常规剂量的他汀类药物治疗时规剂量的他汀类药物治疗时,较少发生肝功能异常较少发生肝功能异常;在使用大剂量他汀类药物在使用大剂量他汀类药物时时,肝功能异常的发生率明显增高。肝功能异常的发生率明显增高。n n 在默克全球不良事件数据库在默克全球不良事件数据库(WAES)(WAES)中中,至至1999 1999 年年3 3 月月,已有已有17 17 例急性肝衰竭例急性肝衰竭和和232 232 例急性肝损伤例急性肝损伤,可能与使用洛伐他汀有关可能与使用洛伐他汀有关,据估计洛伐他汀发生肝衰竭的概率为据估计
9、洛伐他汀发生肝衰竭的概率为百万分之二。另有研究推测百万分之二。另有研究推测,他汀相关肝衰竭的发生率约为每百万人年分之一。他汀相关肝衰竭的发生率约为每百万人年分之一。他汀类药物导致急性肝功能衰竭的机制至今不明。有研究报道他汀类药物导致急性肝功能衰竭的机制至今不明。有研究报道,他汀类药物他汀类药物能引起遗传易感个体发生自身免疫性肝损伤能引起遗传易感个体发生自身免疫性肝损伤,但这种病例非常罕见。至今仅有但这种病例非常罕见。至今仅有需要肝移植患者应用他汀类药物导致肝衰竭的报道需要肝移植患者应用他汀类药物导致肝衰竭的报道,但无因他汀类药物相关肝但无因他汀类药物相关肝衰竭直接导致死亡的病例。现有的各种他汀
10、类药物不良反应的数据库表明衰竭直接导致死亡的病例。现有的各种他汀类药物不良反应的数据库表明,任何他任何他汀类药物都有导致肝衰竭的危险性汀类药物都有导致肝衰竭的危险性,但这种概率均很低。但这种概率均很低。现在学习的是第7页,共16页n n3.2 肌肉n n n n 他汀类药物引起肌病的常见临床表现为肌痛、肌无力、跛行他汀类药物引起肌病的常见临床表现为肌痛、肌无力、跛行,严重者可导严重者可导致横纹肌溶解。临床研究中致横纹肌溶解。临床研究中,接受他汀类药物治疗患者肌肉症状的发生率是接受他汀类药物治疗患者肌肉症状的发生率是1.51.53.03.0,老年人使用他汀类药物治疗后出现肌肉症状的发生率是老年人
11、使用他汀类药物治疗后出现肌肉症状的发生率是0.80.813.213.2。据报道据报道,在服用他汀类药物的人群中在服用他汀类药物的人群中,血清肌酸激酶血清肌酸激酶(CK)3(CK)3 倍正常值上限的倍正常值上限的发生率为发生率为3 35 5。肌痛是指肌肉疼痛或无力。肌痛是指肌肉疼痛或无力,不伴不伴CKCK升高升高,Hamilton-craig,Hamilton-craig 等报告其发生率为等报告其发生率为0.10.10.20.2,通常发生在用药后通常发生在用药后8 852 52 周。周。Newman Newman 等等报告在不同的他汀类药物治疗中报告在不同的他汀类药物治疗中,肌痛的发生率为肌痛的
12、发生率为1.91.92.02.0,与药物剂量与药物剂量无关。肌炎是指有肌痛等症状伴无关。肌炎是指有肌痛等症状伴CK CK 升高升高,常超过正常上限常超过正常上限10 10 倍以上倍以上,发生率为发生率为0.10.10.50.5。若出现肌炎后继续用药。若出现肌炎后继续用药,则可能进展为肌溶解。肌溶解是指有肌肉症则可能进展为肌溶解。肌溶解是指有肌肉症状伴状伴CK CK 明显升高明显升高(高于正常上限高于正常上限10 10 倍以上倍以上)和肌酐升高和肌酐升高,甚至急性肾衰竭甚至急性肾衰竭,是他是他汀类药物的最严重并发症。据统计汀类药物的最严重并发症。据统计,每百万处方中引起致死性肌溶症为每百万处方中
13、引起致死性肌溶症为0.15,0.15,多发生在病情复杂或服多种药物的患者。约多发生在病情复杂或服多种药物的患者。约1/3 1/3 的的RML RML 患者发生患者发生ARF,ARF,其中有其中有5 53030患者死亡。患者死亡。n n单用他汀类、贝特类和烟酸类药物时肌病发生率一般均低于单用他汀类、贝特类和烟酸类药物时肌病发生率一般均低于0.20.2,联用时发联用时发生率明显升高。洛伐他汀与吉非罗齐联用生率明显升高。洛伐他汀与吉非罗齐联用,肌病发生率达肌病发生率达3 35 5 ,与烟酸联用与烟酸联用时达时达2 2。在洛伐他汀与吉非贝齐联用对照临床试验近。在洛伐他汀与吉非贝齐联用对照临床试验近60
14、0 600 例中例中,CK,CK 升高升高超过正常值上限超过正常值上限3 3 倍以上而无肌肉症状的比例为倍以上而无肌肉症状的比例为1 1,因肌肉不适退出治疗者因肌肉不适退出治疗者占占1 1,且均不严重且均不严重,未发现肌溶解或肌红蛋白尿。未发现肌溶解或肌红蛋白尿。n n 现在学习的是第8页,共16页n n老年人老年人,尤其是瘦小的女性患者尤其是瘦小的女性患者,肝肾功能异常、多系统疾病并存、肝肾功能异常、多系统疾病并存、多种药物合用、围手术期患者容易发生他汀类药物相关的肌病。多种药物合用、围手术期患者容易发生他汀类药物相关的肌病。在老年人中他汀和吉非罗齐联合治疗会增加肌病副作用在老年人中他汀和吉
15、非罗齐联合治疗会增加肌病副作用,如果需如果需要与贝特类联合使用要与贝特类联合使用,可首选非诺贝特可首选非诺贝特,因为非诺贝特与他汀类药因为非诺贝特与他汀类药物的分解代谢无相互作用物的分解代谢无相互作用,因此后者与他汀类药物联合调脂在老年人因此后者与他汀类药物联合调脂在老年人更为安全。而依折麦布和其他胆酸螯合剂与他汀类药物联合时均不增更为安全。而依折麦布和其他胆酸螯合剂与他汀类药物联合时均不增加肌病的风险。加肌病的风险。n n 在包含上万人的一系列药物临床试验在包含上万人的一系列药物临床试验,如如4S4S、LIPIDLIPID、CARECARE、WOSCOPS WOSCOPS 和和AFSCAP/
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