特殊人群的临床药理与治疗学.ppt
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1、特殊人群的临床药理与治疗学 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望什么是特殊人群?1.妊娠期及哺乳期妇女2.小儿3.老年人第一节、妊娠期及哺乳期的临床药理 孕妇用药的统计情况,平均3-4种,甚至可达10种:u 焦虑、烦燥镇静、安眠药u 环境污染、流产先兆保胎药u 感染、感冒抗生素u 妊娠高血压降压、利尿药u 妊娠糖尿病降糖药孕妇用药著名的“反应停”事件l20世纪60年代,著名的“反应停”事件,动物无致死量,“无毒性”镇静剂,1957西德上市,在欧洲被广泛用
2、于妊娠反应,1961年报告与海豹肢畸胎有关(妊娠4-6周100mg即致),59-62年发生10000余例。“反应停”事件与“海豹肢”畸形“反应停”事件始末1957年德国公司作为镇静催眠剂上市;“反应停”风靡欧洲各国和加拿大,联邦德国一个月卖出了一吨;美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权,于1960年向FDA提出上市销售的申请;负责审批该项申请的是刚到FDA工作的弗兰西斯凯尔西;她发现,“反应停”对人有非常好的催眠作用,但动物催眠效果不明显;凯尔西坚持要有更多的研究数据;梅里尔公司的不满;澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。从1961年11
3、月起,“反应停”在世界各国陆续被强制撤回;梅里尔公司也撤回了申请;研发“反应停”的德国公司被迫倒闭;肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。弗兰西斯凯尔西一、药物代谢与转运1.1 孕妇的药物代谢(1)药物的口服消化与吸收:胎盘分泌一种绒毛促性腺激素怀孕抑制胃酸分泌消化酶活性降低药物在胃肠停留时间延长对药物的口服吸收更慢而且更安全消化功能减弱恶心、呕吐、食欲下降、喜酸(2)药物的静脉注射与吸收:血液量增长20%以上妊娠晚期下肢静脉血液回流不畅影响药物经皮下或肌内注射的吸收胎儿和增大的子宫压迫盆腔静脉和髂静脉如需快速起效者应静脉注射一、药物代谢与转运一、药物代谢与转运(3)药物分布:血容量增
4、加,最高可增加50%孕妇血浆药物被稀释需提高药物需要量一、药物代谢与转运(4)药物与蛋白结合:血容量增加孕妇单位体积血清蛋白含量降低低血清蛋白血症结合型药物减少血内游离药物增多到组织和胎盘的药物增加对于蛋白结合率高的药物而言:妊娠期用药效率增加如:地西泮、苯巴比妥、地塞米松(5)肝脏代谢作用:一、药物代谢与转运雌激素水平增高孕妇胆汁在肝脏中淤积药物从肝脏的代谢和清除减慢依赖肝脏代谢的药物剂量可能需要调整如:米达唑仑、瑞格列奈等(6)药物的排出:一、药物代谢与转运肾血流量增加35%孕妇药物从肾脏的排泄加速肾小球滤过虑增加50%1.2 胎盘与药物转运(1)转运部位:几乎所有药物都能透过胎盘,转运到
5、胎儿体内,也能从胎儿转运到母体,转运部位在胎盘的血管合体膜(VEM)。胎盘绒毛面积成正比药物交换的速度药物转运加速胎盘厚度成反比妊娠晚期VEM厚度为早期1/10绒毛面积约为中期12倍(2)影响因素:分子量小血浆蛋白结合率低非离子化程度高脂溶度高容易透过胎盘1.2 胎盘与药物转运非离子型药物可以自由穿透,而离子型药物就被限制在膜的一侧,这种现象称为离子障(ion trapping)。2.1 胎儿药理特点(1)药物吸收:二、药理特点主要通过胎盘其次吞咽羊水(5-70ml/小时)皮肤吸收(2)药物分布:二、药理特点正常时药物在胎儿体内分布与胎儿血液循环一致缺氧时分布于血流量大的脑和肝脏主要分布于脑(
6、3)药物代谢和排泄:二、药理特点肾脏发育不完全对药物解毒能力低通过胎盘经母体排泄和解毒药物肝药物酶系统发育不完全排泄缓慢易蓄积中毒易中毒胎儿(1)药物吸收:2.2 新生儿药理特点胃产酸少药物吸收增加胃肠道相对吸收面积大、通透性强药物失活减少药物吸收增加新生儿(2)药物分布:2.2 新生儿药理特点新生儿液体约占体重70%早产儿高达85%药物分布于不相关组织(如脂肪)的比例相对少通过血液循化到达靶器官和靶点的比例高药物作用强(3)药物代谢和排泄:肾小球滤过率低肝药物酶系统发育不完全药物排泄慢作用时间长新生儿药物解毒能力低半衰期延长2.2 新生儿药理特点总而言之,新生儿对药物敏感!总而言之,新生儿对
7、药物敏感!2.3 哺乳期药理特点案例:案例:1.1.贵州省某医院贵州省某医院2.2.母亲生育胎儿平产过程中实施外阴侧切术母亲生育胎儿平产过程中实施外阴侧切术3.3.使用可待因镇痛使用可待因镇痛2.2.持续母乳喂养持续母乳喂养3.133.13天后,婴儿死亡天后,婴儿死亡可能原因:可待因经母亲肝脏代谢生成吗啡随血液循环进入乳汁婴儿吸吮呼吸抑制死亡母亲很可能为药物代谢酶CYP2D6*2突变超快代谢者2.3 哺乳期药理特点2.3 哺乳期药理特点 哺乳儿每天可吸吮乳汁800-1000ml,而几乎所有药物均可通过血浆乳汁屏障转运至乳汁。故哺乳期用药尤其应重视,母亲用药的成人剂量将直接影响哺乳儿。(1)药物
8、浓度:乳汁中药物高峰与母亲血药高峰可不一致,一般比血药高峰晚出现30-120分钟,消散时间延长;(2)药物的PH值:母体血液PH=7.357.45,乳汁PH值=6.357.30,弱碱性药物易进入乳汁,如红霉素、异烟肼等,乳汁中的浓度可大于或等于血药浓度;反之,弱酸性药物不易进入乳汁,如青霉素、磺胺等,乳汁中浓度低于血药浓度。2.3 哺乳期药理特点(3)脂溶性:脂溶性强的非离子型药物易溶于母乳的脂肪中,被哺乳儿吸收;而水溶性药物难以向乳汁转运;(4)血浆蛋白结合率:药物与血浆蛋白结合后难以透过生物膜进入乳汁,故蛋白结合率高而游离型药物少的磺胺、苯唑西林等难以向乳汁转运;(5)分子量大小:分子量3
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