胰岛移植部位的研究进展.docx

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1、胰岛移植部位的研究进展摘 要：胰岛移植作为一种针对型糖尿病患者的血糖控制方案，实际使用于临床开始于2000年Edmonton胰岛移植方案的提出。在随后的17年中，有关胰岛移植的临床经验、分子机制等研究成果不断见诸于各大医学期刊。如今，胰岛移植作为一种成熟的质量方案可以有效地提高型糖尿病人的血糖耐受，并且使病人得以摆脱胰岛素治疗以提高病人的生活质量。除此之外，相比其它治疗方案如胰腺移植，胰岛移植具有微创，低免疫抑制需求等特点。本文主要以胰岛移植部位相关研究为切入点，总结近些年来胰岛移植技术的发展和临床利用，使大家得以更加科学的认识胰岛移植这一糖尿病治疗方案。关键词：型糖尿病 ； 胰岛 ； 胰岛移

2、植 引 言：随着近些年来人民生活水平的提高，在日常饮食中糖的摄入量不断攀升，导致糖尿病患者在人口中的比例不断增多。如今，糖尿病已经成为除了心血管疾病，癌症，呼吸系统疾病外的中国人的第四大“健康杀手”。而糖尿病患者根据其发病机理又被分为两大类：由于各种因素导致胰岛素生产不足导致的型和由于自身免疫导致的型。其中型糖尿病由于多见于年轻人群（30），往往对人们的生活具有更加恶劣的影响。传统的一型糖尿病治疗方案难以根治只能抑制病症，因此需要患者在生活中严格控制糖分摄入并且按时摄入降糖药物如外源性的胰岛素。这严重影响了病人的生活质量，因此有人提出进行胰腺移植以改善病人内源性的胰岛素分泌情况，从而使病人摆脱

3、对降糖药物的依赖。但是作为器官移植的一种，胰腺移植创伤大，排异反应强，操作复杂。于是在胰腺移植基础上，提出了胰岛移植，仅移植能大量产生胰岛素的胰岛细胞以改善病人体内胰岛素代谢状况。理论上来说，胰岛移植相对胰腺移植排异反应小，创伤小，副作用小。因此自2000年以来Edmonton胰岛移植方案提出，胰岛移植已经广泛的应用于型糖尿病的临床治疗中。而在胰岛移植技术现在主要面临的问题是移植后由于胰岛细胞活性较弱或者在病人免疫系统杀伤下不断减少导致病人进行胰岛移植后仍然无法彻底摆脱外源性胰岛素。而影响这一难题的主要因素是胰岛细胞来源与组成以及胰岛移植部位。其中胰岛移植的部位会直接影响移植后胰岛细胞的活性已

4、经随后免疫排异反应的强度，是近些年来胰岛移植研究的重点方向之一。1. Emonton胰岛移植方案（肝内门静脉）胰岛移植的历史可以追溯到1894年英国医生Williams和Harsant采用部分羊的胰腺成分治疗一名15岁的型糖尿病病人。随后胰岛移植开始逐步应用于型糖尿病的临床治疗。但是始终面临着两个难以逾越的难题：移植用胰岛细胞的来源和移植后病人的排异反应。直到2000年，加拿大医生提出了经典的Edmonton胰岛移植方案，此方案要求：至少2-3个成人胰岛细胞供体，经皮干穿门脉植入肝脏，同时术后辅助雷帕霉素，IL-2受体抗体等免疫抑制药物治疗。此方案在临床使用对于年轻的（30-50岁）、肝肾功能

5、尚好的型糖尿病人显现出了良好的疗效，根据Edmonton中心术后的17例随访数据：17例病人在移植了9000IE/kg的胰岛后均达到了胰岛素非依赖，且在术后一年中，80%仍然保持胰岛素非依赖。截至到2004年，Alberta大学Edmonton中心采用此方案成功完成了45例胰岛移植，其中80%的病人可以保持体内C肽阳性且其中10%可以保持稳定的胰岛素非依赖。在Edmonton方案中，选择的移植部位是肝门静脉。干门静脉移植有以下优点：肝脏作为人体的主要产能器官之一是胰岛素作用的直接部位，有效的使移植胰岛分泌的胰岛素发挥作用；肝脏功能与代谢息息相关因此受包括胰岛素在内的多种激素调节，因此肝脏可以耐

6、受外源胰岛细胞分泌的高浓度胰岛素；门静脉作为从小肠到肝脏的主要运输途径之一，对移植胰岛细胞的吸收较好，需要的外源胰岛细胞较少；除了以上原因外肝门静脉抑制还有肝脏排异反应轻，营养丰富便于外源胰岛细胞定植，体积大便于手术操作等优点。因此门静脉移植一直以来是主流的胰岛移植方案，同时也是其他移植位点的比较标准。但是门静脉移植同样存在着问题，其中主要问题包括：移植后胰岛细胞失去功能；可能存在严重的手术并发症（如出血，血栓，免疫抑制剂毒性作用，门脉高压等）；引发立即经血液介导的炎症反应（IBMIR）；肝脏低氧条件对移植胰岛造成损伤等。目前多种方案可以降低这些不良反应，比如摄入烟酰胺、抗凝血酶药物、或者用肝

7、素来涂抹胰岛等。综上所述，门静脉胰岛移植目前仍是最常见应用最广泛的胰岛移植治疗方案。2. 脾脏胰岛移植脾脏胰岛移植方案是在经过比格犬模型进行动物试验后提出的一个门静脉移植替代方案。此方案提出主要想解决一些肝脏功能受损病人的胰岛移植问题。脾脏胰岛移植方法是由脾静脉支流或者直接注入脾髓进行外源胰岛细胞的注入。由于脾脏是胰岛细胞良好的代谢替代位点，因此这一方案在犬和大型哺乳动物的治疗过程中取得了逆转糖尿病性状的良好表型。但是脾脏胰岛移植有着严重的缺陷，首先移植受体的脾脏破裂风险极高，同时脾脏作为免疫器官之一其中含有大量的淋巴细胞，移植胰岛十分容易接触到脾脏中的免疫系统使受体产生强烈免疫排异反应，甚至

8、危及病人的生命。因此截止到目前为止这一方案还并不适用于临床。在新的胰岛细胞包埋方法出现之前，这一方案暂时还不具有实用价值。3. 胰腺胰岛移植胰腺是胰岛细胞的主要来源，理论上讲胰腺可以有效地为移植胰岛细胞提供最佳的生存发育条件，而且胰腺自身具有相对完善的血糖监测功能和胰岛素分泌调节功能。因此在门静脉之前，胰腺一直被认为是最佳的胰岛移植部位。在动物模型中也确实如此：小鼠模型中胰腺移植表现出了良好的治疗效果，可以有效地逆转小鼠体内的高血糖表型，而且更可贵的是从小鼠胰腺移植模型中取出的胰岛移植物与从小鼠肝脏门静脉移植模型中取出的胰岛移植物相比，具有更强的代谢活性和分泌能力。这充分说明了相比肝脏移植，胰

9、腺移植可以为外源性胰岛细胞提供一个长期的，稳定的生存发育条件，使其可以稳定的在体内发挥分泌胰岛素，调节血糖水平的功能。但是在临床使用中胰腺胰岛移植仍存在一些难以解决的问题:首先对于型糖尿病病人而言，胰腺往往已经出现功能缺失，可能胰腺已经不再是最佳的适合胰岛细胞生存的场所；同时胰腺淋巴网丰富，胰腺淋巴结很容易引发强烈的免疫反应（这也是型糖尿病的产生原因之一），因此目前胰腺移植只作为备选方案较少应用于临床。4. 腹膜胰岛移植腹膜指的是覆盖于腹、盆腔内壁以及腹、盆腔内器官表面的一层薄而且光滑的粘膜。经由丰富的淋巴管和血管已经神经组织与各个器官相连，这一移植微点的典型特征是可以接受更大的移植量，且具有

10、较少的免疫排异反应。虽然这一移植方案在小鼠模型中被发现往往需要更多的胰岛细胞才能达到相同的血糖调节效果，同时由于腹膜中缺少血糖感受器，往往导致移植后血糖调节滞后，但是在临床上仍是一个十分具有前景的移植方案。这主要是由于随着胰岛分离技术的不断进步，移植用胰岛细胞的处理方法不断更新。近些年来出现了大量新的胰岛细胞包埋方法，比如琼脂包埋，微粒体包埋等等，这些技术理论上可以有效降低外源胰岛细胞的免疫原性，同时提高胰岛细胞的代谢活性，但是对移植位点也提出了更高的要求：尽可本身产生的免疫原性小；可以接受大量的外源移植物；具有更加安全完善的手术方案和更小的风险等，而腹膜移植恰好具有这些特性，因此腹膜移植是一

11、个胰岛移植研究新热点。到目前为止，在犬模型和非人灵长类模型中，腹膜移植结合新型胰岛包埋技术（比如海藻酸钠包裹新生猪胰岛），再辅助以低剂量的免疫抑制剂（比如环孢素等）可以在长周期内（6个月）维持模型生物中正常的血糖水平。腹膜移植是一种具有很强实用价值的新型胰岛移植方案。5. 肾囊膜胰岛移植肾囊膜移植（又称肾包膜）不是一种新型胰岛移植方案。它本身被广泛利用与啮齿类的胰岛移植中。虽然肾囊膜本身没有丰富的血管，无法为移植物提供丰富的氧气和营养条件，但是作为一种动物模型技术它具有很多优点：小鼠胰岛肾囊膜移植后，胰岛细胞成活率高，发挥功能快，免疫排斥弱，而且这一位点进行切除方便容易进行取样以进行组织学检查

12、。因此这一移植技术广分利用于小鼠的胰岛移植模型中，多用于对糖尿病进行基础医学研究。而较少利用于临床。肾囊膜移植在临床使用中也有一定的疗效：肾囊膜术后可以使2/3的病人表现出C肽正常分泌。但是这一技术的限制也十分明显：首先肾脏微创手术本身具有一定风险；而且对于长期糖尿病人而言，肾脏往往会出现一定并发症，肾囊膜移植往往会加剧这种并发症，这些都使得这一技术在临床上的使用不如门静脉移植更加广泛。6.其它移植位点除了以上所述的移植位点之外，在胰岛移植的临床利用中还提出了很多新的移植方案。比如说：胃肠壁，大网膜，皮下，肌肉以及骨骼等。这些移植方案各有优劣，但都为型糖尿病人提供了胰岛移植的更多选择。在越来越

13、多的胰岛移植方案中，值得一提的是免疫豁免部位胰岛移植。免疫排异反应是影响胰岛移植成功与否的重要因素，也是衡量一个移植方案是否可行的重要标准之一。尽管传统移植方案也尽可能选择免疫反应不那么剧烈的部位进行移植，但仍然需要病人在手术后服用大量具有强烈副作用的免疫抑制药物，而且往往不可避免的引发各种程度上的免疫排异反应。而随着我们对免疫系统的认识不断深入，尤其是免疫豁免机制的认识不断加深，为胰岛移植提供了新的思路：在免疫豁免部位比如说眼球、睾丸等位置进行胰岛移植，以减少甚至避免免疫排异反应。根据这一思路，研究者提出了进行眼前房内胰岛移植，睾丸胰岛移植，胸腺胰岛移植等方案。利用机体自身的屏障机制活着免疫

14、阴性选择机制规避免疫系统对外源胰岛的损伤，提高移植后胰岛存活时间。目前这些技术在小鼠，大鼠，犬类模型中都取得了明显的疗效，并且在不进行免疫抑制治疗的情况下具有更小的排异反应。尤其是眼前房胰岛移植，移植后数周即可降低小鼠的高血糖表型，并且在能够位置小鼠正常血糖达200天之久。这让我们对免疫豁免部位胰岛移植的临床表现更加期待。7.总结作为一种仍在不断发展的新技术，胰岛移植仍然具有十分广阔的前景。现阶段，胰岛移植技术已经可以有效地改善病人的血糖水平，降低病人对胰岛素等血糖控制药物的依赖，但是仍然没有达到它在提出时使病人完全摆脱外源胰岛素甚至根治型糖尿病，预防相关并发症的初衷。这主要是因为外源胰岛难以

15、在体内长时间存活等原因导致的。而现在不断提出的新的胰岛移植方案通过改变移植部位，改良手术方式，正在不断改善这些问题。本文所述各个移植位点各有优劣，适应不同的手术条件，临床上的利用需要结合病人身体状况，可行性评估，以及移植效果预期等多种因素加以分析。才能最终达到治疗糖尿病，改善病人生活质量的目的。参考文献：1艾丽,王月菊,何秀颖,张娜. 成人胰岛移植治疗2型糖尿病病人的护理J. 护理研究,2013,(04):361-362.2杨学伟,向广阳,王业增,蒋小峰,薛平. 正常成人胰岛移植治疗糖尿病的实验研究J. 中华普通外科学文献(电子版),2013,(03):179-182.3于海东,赵维山,李鹏,

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