医学遗传学第八章生化遗传病.ppt

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1、第八章第八章 生化遗传病生化遗传病What Is Biochemical Genetics?Biochemical Genetics 是研究基因与酶之间的关系，特别是是研究基因与酶之间的关系，特别是基因在控制生化代谢过程中各个生物基因在控制生化代谢过程中各个生物化学反应上的作用的一个学科。化学反应上的作用的一个学科。The study of the relationships between genes and enzymes,specifically the role of genes in controlling the steps in biochemical pathways.Bioc

2、hemical Genetics 生物化学生物化学是研究体内各个生理反应的化学是研究体内各个生理反应的化学本质；本质；遗传学遗传学是研究遗传与变异，是通过是研究遗传与变异，是通过变异来研究遗传；而变异来研究遗传；而生化遗传生化遗传是研究人体是研究人体内的各种生物化学变异及其生理学结果。内的各种生物化学变异及其生理学结果。The Early Landmark EventsInborn errors of metabolismOne gene one enzymeOne gene one polypeptideo血红蛋白病血红蛋白病o血浆蛋白病血浆蛋白病o酶蛋白病酶蛋白病o受体蛋白病受体蛋白病o膜

3、转运体蛋白病膜转运体蛋白病血血 红红 蛋蛋 白白 病病 Hemoglobinopathy人类生化遗传病是首先从研究血红蛋白病开始人类生化遗传病是首先从研究血红蛋白病开始人类生化遗传病是首先从研究血红蛋白病开始人类生化遗传病是首先从研究血红蛋白病开始18661866年年 胎儿血红蛋白与成人不同胎儿血红蛋白与成人不同19251925年年 地地中中海海区区域域陆陆续续发发现现贫贫血血患患儿儿，后后来来被被称称作作珠蛋白生成障碍性贫血，但习惯称之为地中海贫血珠蛋白生成障碍性贫血，但习惯称之为地中海贫血19041904年年 一黑人血液中发现了镰形红细胞一黑人血液中发现了镰形红细胞19101910年年 一

4、一例例居居住住在在芝芝加加哥哥的的西西印印度度群群岛岛男男子子患患有有严严重镰形红细胞贫血重镰形红细胞贫血历历 史史 沿沿 革革19171917年年 发现此类贫血患者红细胞在可在体外发生镰发现此类贫血患者红细胞在可在体外发生镰变变19271927年年 发现缺氧是镰变的重要条件，氧充足时恢复发现缺氧是镰变的重要条件，氧充足时恢复原貌原貌19491949年年 Linus Pauling等发现正常血红蛋白和镰形血等发现正常血红蛋白和镰形血红蛋白电泳速率有异，发表了红蛋白电泳速率有异，发表了镰形红细胞贫血镰形红细胞贫血 一一种分子病种分子病论文论文19561956年，年，Ingram测定出了镰形血红蛋

5、白的氨基酸取测定出了镰形血红蛋白的氨基酸取代。代。全世界异常血红蛋白携带者有全世界异常血红蛋白携带者有1 1亿多人亿多人历历 史史 沿沿 革革What is Hemoglobin?血红蛋白是位于红细胞内的一种由珠蛋白（globin）和色素辅基血红素（heme）所组成的一种复合蛋白，在体内担负着携带氧重任。A hemoglobin molecule consists of four polypeptide chains:two globin chains(shown in green and blue)and two globin chains(shown in yellow and orang

6、e).Each globin chain contains a heme(shown in red).1 1 2 2 1 1 55 3316pter-p13.316pter-p13.31 31 32 99 100 1411 31 32 99 100 141Hemoglobin Alpha Chain11p15.511p15.5 GG A A 1 1 55 33Hemoglobin Beta Chain1 30 31 104 105 1461 30 31 104 105 146人类血红蛋白的分子结构人类血红蛋白的分子结构血红蛋白血红蛋白（hemoglobinhemoglobin）血红素（血红素（

7、hoemhoem、hemeheme）珠蛋白珠蛋白（globinglobin）类类链链 （,）类类链（链（,）组成人组成人类类6 6种血种血红蛋白红蛋白0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 80 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8MonthsMonths1001008080606040402020Percentage of Percentage of globin synthesis(%)globin synthesis(%)Development of HemoglobinDevelopmentalStageHemoglobinHemoglobin CompositionEmbr

8、yoHb Gower1 2 2 Hb Gower2 2 2 Hb Portland 2G 2 2A 2 FetusHb F 2G 2 2A 2 AdultHb A 2 2 Hb A2 2 2 Development of Hemoglobin 异常血红蛋白病的分子基础异常血红蛋白病的分子基础（1)1)单个碱基置换单个碱基置换 错义突变：如镰形细胞贫血、不稳定血红蛋白病错义突变：如镰形细胞贫血、不稳定血红蛋白病无义突变：突变为终止密码使肽链合成提前终止无义突变：突变为终止密码使肽链合成提前终止 终止密码突变：肽链合成延长终止密码突变：肽链合成延长（2)2)密码子缺失或插入密码子缺失或插入（3)3

9、)移码突变：移码突变：插入或缺失的碱基数不是插入或缺失的碱基数不是3 3的倍数的倍数（4)4)融合基因：融合基因：可能在减数分裂时同源染色体之可能在减数分裂时同源染色体之 间错位配对引发不等交换引起两种非同源基间错位配对引发不等交换引起两种非同源基 因的部分片段拼接因的部分片段拼接Sickle Cell Disease(HbS)Missense Mutation镰形细胞贫血镰形细胞贫血（Sickle Cell Anemia）Sickle Cell DiseaseSickle Cell Disease发病机制及临床表现发病机制及临床表现 AR，血红蛋白，血红蛋白 链第链第6 6位谷氨酸被位谷氨酸

10、被缬氨酸取代，成为缬氨酸取代，成为HbS，在脱氧情况在脱氧情况下下HbS聚合成长棒状聚合物，导致血聚合成长棒状聚合物，导致血红蛋白溶解度降低，使红细胞镰变。红蛋白溶解度降低，使红细胞镰变。Sickle Cell DiseaseO2HbAHbSSickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell Disease 纯合子症状严重，由于纯合子症状严重，由于镰变引起血粘度增高，产生镰变引起血粘度增高，产生血管阻塞危象，可引起如腹血管阻塞危象，可引起如腹部疼痛、脑血栓等，另有严部疼痛、脑血栓等，另有严重溶血性贫血及脾肿大

11、等症重溶血性贫血及脾肿大等症状。杂合子不表现临床症状，状。杂合子不表现临床症状，可以引起红细胞镰变，称为可以引起红细胞镰变，称为镰形红细胞性状镰形红细胞性状(sickle cell trait)。问题：什么是问题：什么是HbC，HbM，Hb Bristol?HbS怎样治疗？如何产前检测怎样治疗？如何产前检测HbS？Sickle Cell Anemia(HbS):code 57Sickle Cell Anemia(HbS):code 57MstMstMstMst:CCTNAGGCCTNAGGCCTNAGGCCTNAGG A A A A:CCTG:CCTG:CCTG:CCTGA A A AGGAG

12、GGAGGGAGGGAG S S S S:CCTG:CCTG:CCTG:CCTGT T T TGGAGGGAGGGAGGGAGSickle Cell Disease你理解了遗传选择的概念吗？你理解了遗传选择的概念吗？ThalassemiaThalassemiaThalassemia is is inherited inherited anemia anemia caused caused by decreased synthetic rate of hemoglobin.by decreased synthetic rate of hemoglobin.vvGreek letterGreek

13、letter designates affected globin chain designates affected globin chain:Indicates a gene deletion:Indicates a gene deletion/:Indicates Indicates division division between between genes genes inherited inherited from from both parentsboth parents+:Indicates Indicates diminished,diminished,but but so

14、me some production production of of globin chain by geneglobin chain by gene0 0:Indicates no production of globin chain by gene:Indicates no production of globin chain by geneTerminology of ThalassemiaAlpha ThalassemiaAlpha Alpha thalassemiathalassemia occurs occurs when when one one or or more more

15、 of of the the four four alpha alpha chain chain genes genes fails fails to to function.function.With With alpha alpha thalassemiathalassemia,the the“failed”“failed”genes genes are are almost almost invariably invariably lost lost due due to to a a genetic accident.genetic accident.vFusion genevCodo

16、n insertion or deletionvvFrame shift mutationvvNonsense mutationvvTerminator codon mutationPathogenesisvvMissense mutation GG A A 1 1 5 35 3Fusion GeneHb Lepore Difference of beta&delta chain Difference of beta&delta chain LeporeAnti LeporeFusion GeneHb Lepore Difference of beta&delta chain Differen

17、ce of beta&delta chainAlpha ThalassemiaTypesGenotypeDeletionAlpha proteinHemoglobin Barts 0/0/0HbH disease+/0/25%Mild anemia A/0 /50%+/+/Silent Carrier A/+/75%Normal A/A /100%1 1 2 2 1 1 55 334.2 Kbvv+thalassemiaLeftward deletionLeftward deletion:The loss of:The loss of 2 2,Asian,AsianRightward dele

18、tionRightward deletion:The loss of:The loss of 2 2(33)and)and 1 1(55)Pathogenesis3.7Kb 1 1 2 2 1 1 55 33vv 0 thalassemiavvThe loss of The loss of ,1 1,2 2,and 5 end of,and 5 end of 1 1vvThe loss of The loss of,1 1,2 2,and,and 1 1,Southeast Asia,Southeast AsiavvThe loss of The loss of 1 1,2 2 and and

19、 1 1,Mediterranean sea,Mediterranean seavvThe loss of The loss of 2 2 and 5 end of and 5 end of 1 1,Greeks,GreeksPathogenesisThese These occur occur less less commonly commonly than than the the deletion types.deletion types.PathogenesisvvNondeletion forms of alpha thalassemiaBeta Thalassemia Beta t

20、halassemia occurs when one or two of beta chain genes fails to function.With beta thalassemia,the beta globin gene is present,but suppressed and produces little beta globin protein.vvNonfunctional mRNAsvvSplice junction mutantsPathogenesisvvPromoter mutantsvvmRNA capping or tailing mutantsPathogenes

21、isvvNonfunctional mRNAsvvSplice junction mutantsvvDeletion forms of beta thalassemiaPathogenesisPPMissense mutationMissense mutationPPNonsense mutation&Nonsense mutation&Termination codon Termination codon mutationmutationPPFrame shift mutationFrame shift mutationPPFusion geneFusion genePPPoint muta

22、tion in the uncoding regionPoint mutation in the uncoding regionPathogenesis of HemoglobinopathyvvMost Most hemoglobin hemoglobin variants variants are are caused caused by by point mutationspoint mutationsvvDeletionDeletionTreatment In both thalassemia and hemoglobinopathy therapy is usually suppor

23、tive rather than curativeTreatmentoChronic blood transfusionnResults in iron overload of major organs resulting in increased morbiditynLaboratory monitoringnNecessitates the use of chelating agents to remove excess ironTreatmentoAlternative treatmentnActivation of fetal hemoglobin genesnBone marrow

24、transplantationEmphasisvvMolecular DiseaseMolecular DiseasevvPathogenesis of Abnormal Hemoglobin Pathogenesis of Abnormal Hemoglobin vvPathogenesis of ThalassemiaPathogenesis of Thalassemia先天性的代谢缺陷先天性的代谢缺陷（Inborn errors of metabolism）-尿黑酸尿（Alkaptonuria）Sir Archibald Garrod pioneering studies on Alka

25、ptonuria(尿黑酸尿)established the field of biochemical genetics and introduced the concept of the inborn errors of metabolism.Genetics of Alkaptonuria 属常染色体隐性遗传，是由于尿黑酸氧化酶基因突变而导致该酶先天性缺乏，使得尿黑酸不能被最终氧化成乙酰乙酸和延胡索酸，造成大量的尿黑酸从尿中排出。而尿黑酸在空气中易被氧化为一种黑色素样的产物而导致尿液逐渐变黑。该病的发病率约为1/250 000，尿黑酸氧化酶基因位于3q21 q23。临床症状o新生儿和儿童期:

26、尿黑酸尿是唯一的特点;o成人期:除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。首次在分子水平上对一种疾首次在分子水平上对一种疾病的病的发病机制进行描述；发病机制进行描述；将遗传学和医学整合在了一将遗传学和医学整合在了一起，提出了该病是先天性的，起，提出了该病是先天性的，是遗传的。是遗传的。Soon everything we understand at the biochemical level we will need to understand in a gen

27、etic frame and that will be everything!One gene controls the production of one enzyme,set forth by Beadle and Tatum.Later it has given way to one gene-one polypeptide because of the study of human mutations in intermediary metabolism.一个基因，一个酶的理论一个基因，一个酶的理论 一个基因，一个多肽的理论一个基因，一个多肽的理论Basic PrinciplesBas

28、ic PrinciplesoProteins function at every step of metabolic processesoGenes control protein synthesisoGenetic control of metabolic processes introduces human variationoSometimes that variation results in susceptibility to diseaseoSometimes that variation is disease Case Studies Hereditary Enzymopathy

29、（遗传性酶病遗传性酶病）由于基因突变导致酶活性降低或增由于基因突变导致酶活性降低或增高所引起的疾病称为先天性代谢病高所引起的疾病称为先天性代谢病或遗传性酶病。或遗传性酶病。导致酶活性异常的可能机制导致酶活性异常的可能机制o编码特定酶多肽的基因突变造编码特定酶多肽的基因突变造成酶的结构改变而使其功能缺成酶的结构改变而使其功能缺失或增强。失或增强。o突变涉及调控酶形成速率的基突变涉及调控酶形成速率的基因，引起正常酶数量的不足或因，引起正常酶数量的不足或增加。增加。导致酶活性异常的可能机制导致酶活性异常的可能机制o酶以较大的速率降解，导致活性酶以较大的速率降解，导致活性酶的不足酶的不足(某些类型的葡

30、萄糖某些类型的葡萄糖6 6磷酸脱氢酶缺乏）。磷酸脱氢酶缺乏）。o酶的最佳活性可能依赖于辅助因酶的最佳活性可能依赖于辅助因子，干扰辅助因子的吸收和生物子，干扰辅助因子的吸收和生物合成的突变，或是改变酶上的结合成的突变，或是改变酶上的结合位点的突变均可降低酶的活性。合位点的突变均可降低酶的活性。导致酶活性异常的可能机制导致酶活性异常的可能机制 酶由两种或多种多肽组成，每个酶由两种或多种多肽组成，每个均由独立的基因编码，其中任何一个均由独立的基因编码，其中任何一个基因的突变均可引起酶的失活，而且基因的突变均可引起酶的失活，而且不同的突变位点将会有同样的结果。不同的突变位点将会有同样的结果。S1S2S

31、3PE 1-2E 2-3E 3-PS6S7正常代谢的模式图及发病机制正常代谢的模式图及发病机制o酶缺乏导致的中间产物堆积和排出，酶缺乏导致的中间产物堆积和排出，E2-3E2-3缺乏引起缺乏引起S2S2堆积而在血或尿中浓度增加。堆积而在血或尿中浓度增加。o酶缺乏致代谢底物堆积：大多数的酶反应酶缺乏致代谢底物堆积：大多数的酶反应是可逆的，一处的阻断（是可逆的，一处的阻断（E2-3E2-3）常导致底）常导致底物（物（S1S1）的堆积。）的堆积。o酶缺乏致代谢终产物缺乏，酶缺乏致代谢终产物缺乏，E2-3E2-3缺乏引起缺乏引起所有产物的缺乏。所有产物的缺乏。o酶缺乏致反馈抑制减弱：某种酶的酶缺乏致反馈

32、抑制减弱：某种酶的缺乏导致某些代谢产物的减少，致缺乏导致某些代谢产物的减少，致使该产物对整个反应的反馈调节功使该产物对整个反应的反馈调节功能失调。能失调。o酶缺乏致旁路产物增多堆积：酶的酶缺乏致旁路产物增多堆积：酶的缺乏导致主要代谢途径受阻，过量缺乏导致主要代谢途径受阻，过量的前体物通过旁路代谢引起副产物的前体物通过旁路代谢引起副产物堆积而引起疾病。堆积而引起疾病。o维生素依赖性遗传病：由于基因突变改维生素依赖性遗传病：由于基因突变改变了酶蛋白，使之与辅酶的相互作用受变了酶蛋白，使之与辅酶的相互作用受到损害而引起酶活性降低，这类辅酶多到损害而引起酶活性降低，这类辅酶多数是维生素，故称为维生素反

33、应性遗传数是维生素，故称为维生素反应性遗传病。病。o多种酶缺陷。多种酶缺陷。o酶活性增高引起的遗传性酶病酶活性过酶活性增高引起的遗传性酶病酶活性过高导致产物过多引起的一类疾病称为生高导致产物过多引起的一类疾病称为生产过剩病。产过剩病。A.AlkaptonuriaAn inherited disorder of metabolism characterized by black urine and degenerative arthritis of the spine and large joints.Due to the inability to metabolize homogentisic

34、 acid due to absence of the enzyme homogentisic acid oxidase.Homogentisic acid in the urine is oxidized to a melanin-like product,which makes urine gradually turn dark.B.Phenylketonuria(PKU)苯丙酮尿症是由于肝脏中苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylasephenylalanine hydroxylase，PHAPHA）缺乏，从而使苯丙氨酸及其旁路代谢产物在患者的血液和尿中积累所导致的

35、疾病。该病也是属于常染色体隐性遗传，编码PHA的两个同源基因如果都发生突变的话，苯丙氨酸就不会被转化为酪氨酸从而累积在体内人的PHA基因定位于12q22 24.1PKU-What Do Genes Do?苯丙氨酸酪氨酸-羟苯丙酮酸尿黑酸延胡索酸 乙酰乙酸PHA尿黑酸氧化酶PKUAlkaptonuriaWhat will happen for too much phenylalanine？o过量过量的的苯丙氨酸使旁路代谢苯丙氨酸使旁路代谢活跃，产生苯丙氨酸、苯乳活跃，产生苯丙氨酸、苯乳酸、苯乙酸等，它们从尿液酸、苯乙酸等，它们从尿液和汗液排出，使患儿的头发、和汗液排出，使患儿的头发、皮肤和尿均有

36、特殊气味。皮肤和尿均有特殊气味。What will happen for too much phenylalanine？o过量过量的的苯丙氨酸抑制酪氨酸苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶的活性，影响去甲肾脱羧酶的活性，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成，上腺素和肾上腺素的合成，也减少黑色素的合成，使患也减少黑色素的合成，使患者毛发和肤色较浅。者毛发和肤色较浅。What will happen for too much phenylalanine？o过量过量的的苯丙氨酸竞争性的抑制苯丙氨酸竞争性的抑制色氨酸羟化作用影响色氨酸的色氨酸羟化作用影响色氨酸的代谢。代谢。此外，旁路代谢产物堆积此外，旁路代谢产物堆积

37、还抑制还抑制L-L-谷氨酸脱羧酶的活性，谷氨酸脱羧酶的活性，使氨基丁酸和使氨基丁酸和5-5-羟色胺生成减少，羟色胺生成减少，导致脑发育障碍。导致脑发育障碍。临床表现临床表现3 34 4个月智力发育不全。个月智力发育不全。脑电图异常，骨骼发育异常，门脑电图异常，骨骼发育异常，门齿疏松。齿疏松。有较严重的呕吐，皮肤、毛发颜有较严重的呕吐，皮肤、毛发颜色变浅，虹膜颜色减退。色变浅，虹膜颜色减退。尿、汗有特殊腐臭。尿、汗有特殊腐臭。恶性恶性苯丙酮尿症苯丙酮尿症四氢生物蝶呤是苯丙氨酸羟化形成酪氨酸过程中所需要的一个辅助因子，其缺乏也将使苯丙氨酸不能羟化形成酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内积累引起严重的苯丙酮尿

38、症，称为恶性苯丙酮尿症。恶性恶性苯丙酮尿症苯丙酮尿症 四氢生物蝶呤缺乏还会使多巴、多巴胺、5-羟色胺和儿茶酚胺等的浓度降低，从而引起一系列的神经症状。恶性PKU与经典型PKU相似，但还可以表现出生时体重低，头围小，流涎，高热，肌张力低等症状。C.AlbinismA defect of melanin production,caused by a mutation in a gene(tyrosinase)coding for a pigment-synthesizing,is characterized by the partial or full absence of pigment fro

39、m the skin,hair,and eyes.临床表现：临床表现：1.1.皮肤白皙，头发淡黄皮肤白皙，头发淡黄；2.2.虹膜、瞳孔淡红色或虹膜、瞳孔淡红色或淡蓝色淡蓝色；3.3.视网膜无色素，视网膜无色素，羞明羞明，视物模糊。，视物模糊。Case Studies The Defect in Glucose MetabolismA.Galactosemia半乳糖血症半乳糖血症 半乳糖在体内的积累对人体是有害的，能够引起肝肿大，肾衰竭，白内障和脑损伤等严重的综合征，如果不治疗，75%的婴儿会死亡。半乳糖激酶、半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶和尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶是半乳糖代谢中所涉及的三个主

40、要的酶，任何一个有缺陷均会导致半乳糖血症。Metabolism of Galactose半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏 半乳糖血症I型导致半乳糖-1-磷酸在脑、肝、肾等处积累，出现损伤而致病。半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因定位于9p13，具有多态性。属常染色体隐性遗传。半乳糖半乳糖-1-1-磷酸积累磷酸积累o在肝脏引起肝功能损害甚至在肝脏引起肝功能损害甚至肝硬化。肝硬化。o在脑中积聚可引起智力低下。在脑中积聚可引起智力低下。Galactosemia-What Does Gene Do?半乳糖半乳糖-1-1-磷酸尿苷转移酶（磷酸尿苷转移酶（9p139p13）的基因剂量效应）的基因剂量效应基因型基

41、因型 酶活性（酶活性（%）临床表现临床表现 G+G+100 正常正常 G+GD 75 正常正常 GDGD 50 正常正常 GDGG 25 正常正常 GRGR 10 半乳糖血症半乳糖血症 GGGG 0 严重半乳糖血症严重半乳糖血症 1.1.喂乳后喂乳后几天出现几天出现呕吐呕吐、拒食、腹泻、失重。拒食、腹泻、失重。2.2.一周后，肝脏损害症状：一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水黄疸、肝肿大、腹水。3.3.几个月后，智力发育障几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障白内障。半乳糖激酶遗传性缺乏 半乳糖血症II型导致半乳糖在体内积累，导致损伤而致病。半乳糖激酶基因定

42、位于17p21-22，也属常染色体隐性遗传。半乳糖积聚o可使血中葡萄糖释放减少，可使血中葡萄糖释放减少，出现低血糖。出现低血糖。o被转变成半乳糖醇，改变晶被转变成半乳糖醇，改变晶体状体渗透压，使水分渗入体状体渗透压，使水分渗入而出现白内障。而出现白内障。尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶遗传性缺乏 半乳糖血症III型患者临床可无症状或者类似经典半乳糖症B.Glycogen Storage Disease,GSD,糖原累积症糖原累积症An recessively inherited disorder of glycogen metabolism.have an inherited absence o

43、r deficiency of any of the enzymes responsible for forming or releasing glycogen.These enzyme defects lead to abnormal tissue concentrations of glycogen or to structurally abnormal forms of glycogen.糖原贮积症，至少有糖原贮积症，至少有1313种类型种类型 临床表现：临床表现：1.1.进行性肝肾肿大。进行性肝肾肿大。2.2.乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒。3.3.严重低血糖、惊厥。严重低血糖、惊厥。遗传

44、方式：遗传方式：常染色体隐性遗传为主，常染色体隐性遗传为主，9-119-11型型 X X连锁隐性遗传。连锁隐性遗传。C.Mucopolysaccharidosis,MPS 黏多糖积累症黏多糖积累症黏多糖是由蛋白质和氨基多糖构成的糖蛋白。黏多糖是由蛋白质和氨基多糖构成的糖蛋白。黏多糖积累症是由于糖苷酶黏多糖积累症是由于糖苷酶(glycosidase)(glycosidase)或或硫酸酯酶硫酸酯酶(sulfatase)(sulfatase)遗传性缺乏，造成酸性粘遗传性缺乏，造成酸性粘多糖部分分解产物如硫酸皮肤素多糖部分分解产物如硫酸皮肤素 (dermatan(dermatan sulfate)su

45、lfate)和硫酸乙酰肝素和硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)(heparan sulfate)等在等在各种组织中累积而致病。各种组织中累积而致病。黏多糖累积症黏多糖累积症 7 7种类型种类型（1 1）黏多糖累积症）黏多糖累积症-H-H型型临床表现：临床表现：a.a.面容粗犷、皮肤粗糙面容粗犷、皮肤粗糙b.b.眼距增宽、鼻梁平塌眼距增宽、鼻梁平塌c.c.肢短掌宽、肢短掌宽、关节僵硬关节僵硬d.d.角膜浑浊、智力障碍角膜浑浊、智力障碍生化背景：生化背景：-L-L-艾杜糖苷酸酶缺乏艾杜糖苷酸酶缺乏遗传方式：常隐遗传方式：常隐 4p16.34p16.3粘多糖累积症粘多糖累积症 型型临床表

46、现：临床表现：a.a.表型与表型与型相似；型相似；b.b.无角膜浑浊；无角膜浑浊；c.c.智力障碍较轻；智力障碍较轻；d.d.多毛、进行性耳聋多毛、进行性耳聋。生化背景：生化背景：硫酸艾杜糖醛酸酯酶缺乏硫酸艾杜糖醛酸酯酶缺乏遗传方式：遗传方式：X X隐，隐，Xq27.3-Xq27.3-2828Case Studies The Defect in Lipid Metabolism 脂类代谢病是由于脂类分解脂类代谢病是由于脂类分解代谢过程中特异性酶缺乏，导致代谢过程中特异性酶缺乏，导致其相应的脂类底物在内脏、脑部其相应的脂类底物在内脏、脑部和血管中累积，使这些系统问紊和血管中累积，使这些系统问紊乱

47、而致病，总称脂类累积症乱而致病，总称脂类累积症(lipidosis)(lipidosis)神经鞘脂累积症神经鞘脂累积症Case Studies The Defect in Purine Metabolism自残综合征自残综合征(Lesch-Nyhan syndrome,LNS)患者因遗传性缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT)而致病。HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷酸，而它们又可反馈抑制嘌呤前体5-磷酸核糖-1-胺的生成。此酶如缺乏，则鸟苷酸和次黄苷酸合成减少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。

48、生化背景：生化背景：LNSLNS为为X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传。HGPRTHGPRT基因定位于基因定位于Xq26-q27Xq26-q27。此酶主要的。此酶主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和移码突变，可在缺失和移码突变，可在DNADNA水平上水平上作产前诊断。作产前诊断。临床表现：临床表现：1.1.高尿酸血和高高尿酸血和高 尿酸尿症尿酸尿症2.2.痛风性关节炎痛风性关节炎3.3.智力迟钝，大智力迟钝，大 脑瘫痪脑瘫痪4.4.舞蹈样动作，舞蹈样动作，自残行为自残行为Case Studies Receptor Protein Disease（受体蛋白病）（受

49、体蛋白病）Familial Hypercholesterolemia,FH家族家族性高胆固醇血症性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症是由于细胞膜上低密度脂蛋白（low density lipoprotein receptor,LDLR）缺陷而引起的疾病，表现为人体血浆中胆固醇和甘油三酯的异常堆积，而引起动脉粥样硬化、冠心病和心肌梗死。ACAT:ACAT:脂酰辅酶脂酰辅酶A A 胆固醇脂酰转移酶胆固醇脂酰转移酶HMG-CoA:HMG-CoA:-羟基羟基-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A A还原酶还原酶 家族性高胆固醇血症患者因为LDL受体缺陷，LDL不能进入细胞，使细胞内的胆固醇的反

50、馈抑制受阻，对HMG CoA还原酶抑制解除，致使细胞内胆固醇合成增高，血液及细胞内胆固醇堆积而致病。常染色体显性遗传，患者多为杂合子，LDL受体基因定位于19p13.2P13.1。临床症状临床症状o出现角膜弓（老人环）、出现角膜弓（老人环）、黄瘤；黄瘤；o过早出现冠心病、心绞过早出现冠心病、心绞痛和心肌梗死；痛和心肌梗死；Case StudiesHemophilia（白血病）（白血病）:A bleeding disorder caused by a deficiency in one of the blood clotting factorsHemophilia A(often called