呼吸系统对药物的毒性反应.ppt

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1、呼吸系统对药物的毒性反应呼吸系统对药物的毒性反应呼吸系统对药物的毒性反应呼吸系统对药物的毒性反应急性损伤急性损伤急性损伤急性损伤 呼吸道损伤呼吸道损伤呼吸道损伤呼吸道损伤 肺水肿肺水肿肺水肿肺水肿 坏死坏死坏死坏死变态反应变态反应变态反应变态反应慢性损伤慢性损伤慢性损伤慢性损伤 肺纤维化肺纤维化肺纤维化肺纤维化 肺气肿肺气肿肺气肿肺气肿 哮喘哮喘哮喘哮喘 肺肿瘤肺肿瘤肺肿瘤肺肿瘤肺损伤机制肺损伤机制n n任何途径来源的药物进入肺脏，在肺内代谢酶的任何途径来源的药物进入肺脏，在肺内代谢酶的作用下活化为具有高度活性的代谢产物，后者损作用下活化为具有高度活性的代谢产物，后者损伤肺脏；伤肺脏；n n经

2、肺脏外吸收的药物在肝脏内被肝微粒体酶代谢经肺脏外吸收的药物在肝脏内被肝微粒体酶代谢活化为活性代谢产物，后者经血循环到肺脏引起活化为活性代谢产物，后者经血循环到肺脏引起肺损伤；肺损伤；n n药物在肺脏内的反复氧化药物在肺脏内的反复氧化-还原消耗了大量的细胞还原消耗了大量的细胞辅助因子如辅助因子如NADPHNADPH，同时产生大量的活性氧族，同时产生大量的活性氧族，造成肺脏的氧化负荷损伤。造成肺脏的氧化负荷损伤。第九章第九章 药物对心血管系统的毒性作用药物对心血管系统的毒性作用心血管系统的组成心血管系统的组成一、概述一、概述新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要观察：新药临床前一般药理学研究内容

3、的要求，主要观察：1、精神神经系统、精神神经系统2、心血管系统、心血管系统 心率、心电、血压。心率、心电、血压。综合评价药物对心血管系统的影响。综合评价药物对心血管系统的影响。3、呼吸系统、呼吸系统心肌细胞的结构心肌细胞的结构特点：特点：与骨骼肌相比，有与骨骼肌相比，有更多的线粒体。更多的线粒体。心肌易受影响的两个机制：心肌易受影响的两个机制：1 1、能量的利用：、能量的利用：2 2、细胞内钙离子的移动：、细胞内钙离子的移动：心肌毒性作用心肌毒性作用心肌炎心肌炎心包炎心包炎心肌病心肌病对核酸合成的影响对核酸合成的影响心跳骤停心跳骤停心瓣膜损害心瓣膜损害心肌缺血与心肌梗死心肌缺血与心肌梗死心绞痛

4、心绞痛血管毒性作用血管毒性作用动脉粥样硬化动脉粥样硬化血管病变血管病变高血压症高血压症低血压症低血压症心律失常心律失常心律失常心律失常尖端扭转性室尖端扭转性室性心动过速性心动过速二、毒性作用二、毒性作用n n药物对心血管系统的毒性作用取决于药物的种类、作用时间与作用强度心血管毒物致心脏损伤示意图心血管毒物致心脏损伤示意图心血管毒物致心脏损伤示意图心血管毒物致心脏损伤示意图 心血管毒物心血管毒物心血管毒物心血管毒物 电生理变化电生理变化电生理变化电生理变化 生化改变生化改变生化改变生化改变（心律不齐）（心律不齐）（心律不齐）（心律不齐）（钙稳态）（钙稳态）（钙稳态）（钙稳态）可逆性可逆性可逆性可

5、逆性 转录因子转录因子转录因子转录因子 凋亡凋亡凋亡凋亡/坏死坏死坏死坏死 肥大基因上调肥大基因上调肥大基因上调肥大基因上调 心肌肥大心肌肥大心肌肥大心肌肥大 组织低灌流组织低灌流组织低灌流组织低灌流 代偿机制激活代偿机制激活去甲肾上腺素去甲肾上腺素 血管紧张素血管紧张素II负向调节负向调节 细胞因子细胞因子（ANP BNP）（TNF-a）心肌重建心肌重建 凋亡凋亡/坏死坏死 心力衰竭心力衰竭心血管毒物对血管的毒性作用心血管毒物对血管的毒性作用心血管毒物对血管的毒性作用心血管毒物对血管的毒性作用n n抗菌剂、抗凝剂等治疗药物：过敏反应、脉管炎；抗菌剂、抗凝剂等治疗药物：过敏反应、脉管炎；抗菌剂

6、、抗凝剂等治疗药物：过敏反应、脉管炎；抗菌剂、抗凝剂等治疗药物：过敏反应、脉管炎；n n破坏大血管、毛细血管、凝血机制损伤：出血破坏大血管、毛细血管、凝血机制损伤：出血破坏大血管、毛细血管、凝血机制损伤：出血破坏大血管、毛细血管、凝血机制损伤：出血n n血小板凝集、粘附性增强、凝血因子增多或活性增强：动静脉血栓血小板凝集、粘附性增强、凝血因子增多或活性增强：动静脉血栓血小板凝集、粘附性增强、凝血因子增多或活性增强：动静脉血栓血小板凝集、粘附性增强、凝血因子增多或活性增强：动静脉血栓n n抗凝血酶原抗凝血酶原抗凝血酶原抗凝血酶原IIIIII或抑制纤维蛋白分解：动脉栓塞或抑制纤维蛋白分解：动脉栓塞

7、或抑制纤维蛋白分解：动脉栓塞或抑制纤维蛋白分解：动脉栓塞n n静脉淤血：静脉栓塞静脉淤血：静脉栓塞静脉淤血：静脉栓塞静脉淤血：静脉栓塞心肌炎心肌炎 心肌炎（心肌炎（心肌炎（心肌炎（myocarditismyocarditismyocarditismyocarditis）：）：）：）：是由各种原引起是由各种原引起是由各种原引起是由各种原引起的心肌局限性或弥漫性炎症。主要包括病毒、细的心肌局限性或弥漫性炎症。主要包括病毒、细的心肌局限性或弥漫性炎症。主要包括病毒、细的心肌局限性或弥漫性炎症。主要包括病毒、细菌、寄生虫、免疫反应性心肌炎。菌、寄生虫、免疫反应性心肌炎。菌、寄生虫、免疫反应性心肌炎。菌

8、、寄生虫、免疫反应性心肌炎。药物可引起变态反应性心肌炎药物可引起变态反应性心肌炎药物可引起变态反应性心肌炎药物可引起变态反应性心肌炎，如磺胺、青霉，如磺胺、青霉，如磺胺、青霉，如磺胺、青霉素、四环素、链霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、素、四环素、链霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、素、四环素、链霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、素、四环素、链霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁药（阿密曲替林）及抗癫痫药（苯妥英钠）抗抑郁药（阿密曲替林）及抗癫痫药（苯妥英钠）抗抑郁药（阿密曲替林）及抗癫痫药（苯妥英钠）抗抑郁药（阿密曲替林）及抗癫痫药（苯妥英钠）等。等。等。等。病变主要累及左心室、室间隔、常为间质性心病变

9、主要累及左心室、室间隔、常为间质性心病变主要累及左心室、室间隔、常为间质性心病变主要累及左心室、室间隔、常为间质性心肌炎，心肌细胞坏死、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性肌炎，心肌细胞坏死、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性肌炎，心肌细胞坏死、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性肌炎，心肌细胞坏死、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。粒细胞的浸润。粒细胞的浸润。粒细胞的浸润。心包炎心包炎药物性狼疮时，也有心包炎局部表现。药物性狼疮时，也有心包炎局部表现。任何能引起心肌炎的药物也能引起心包炎。任何能引起心肌炎的药物也能引起心包炎。青霉素过敏。青霉素过敏。甲基麦角胺和普拉洛尔（心得宁）：心包甲基麦角胺和普拉洛尔（心得宁）：心包

10、纤维化纤维化心肌病心肌病啤酒性心肌病啤酒性心肌病啤酒性心肌病啤酒性心肌病 钴：啤酒的发泡稳定剂钴：啤酒的发泡稳定剂钴：啤酒的发泡稳定剂钴：啤酒的发泡稳定剂 严重的致死性心肌病严重的致死性心肌病严重的致死性心肌病严重的致死性心肌病机制：机制：机制：机制：1 1 1 1、抑制氧吸收、抑制氧吸收、抑制氧吸收、抑制氧吸收 2 2 2 2、干扰三羧酸循环、干扰三羧酸循环、干扰三羧酸循环、干扰三羧酸循环 3 3 3 3、钙在线粒体内的蓄积、钙在线粒体内的蓄积、钙在线粒体内的蓄积、钙在线粒体内的蓄积钴为人体必需的微量元素之一钴为人体必需的微量元素之一，构成维生素构成维生素B12B12的成分的成分。对核酸合成

11、的干扰对核酸合成的干扰抗肿瘤药：阿霉素、柔红霉素、多柔比星、抗肿瘤药：阿霉素、柔红霉素、多柔比星、环磷酰胺、环磷酰胺、5氟尿嘧啶。氟尿嘧啶。临床表现：心衰。长期用药心肌细胞变性、临床表现：心衰。长期用药心肌细胞变性、萎缩、间质水肿、纤维化萎缩、间质水肿、纤维化柔红霉素：对心脏有直接毒性柔红霉素：对心脏有直接毒性氧自由基形成，氧自由基形成，DNA单链断裂单链断裂心跳骤停心跳骤停原发性原发性原发性原发性：直接或间接作用于心脏的药物如奎尼丁、洋：直接或间接作用于心脏的药物如奎尼丁、洋：直接或间接作用于心脏的药物如奎尼丁、洋：直接或间接作用于心脏的药物如奎尼丁、洋地黄、依米丁、巴比妥类、氯喹、普鲁卡因

12、酰氨、麻地黄、依米丁、巴比妥类、氯喹、普鲁卡因酰氨、麻地黄、依米丁、巴比妥类、氯喹、普鲁卡因酰氨、麻地黄、依米丁、巴比妥类、氯喹、普鲁卡因酰氨、麻醉剂、安眠药、氨茶碱等，中毒后都能引起不同程度醉剂、安眠药、氨茶碱等，中毒后都能引起不同程度醉剂、安眠药、氨茶碱等，中毒后都能引起不同程度醉剂、安眠药、氨茶碱等，中毒后都能引起不同程度的心肌损害，严重时心跳骤停。的心肌损害，严重时心跳骤停。的心肌损害，严重时心跳骤停。的心肌损害，严重时心跳骤停。继发性：继发性：继发性：继发性：青霉素的过敏性休克等。青霉素的过敏性休克等。青霉素的过敏性休克等。青霉素的过敏性休克等。其他：高血压和低血压等其他：高血压和低

13、血压等其他：高血压和低血压等其他：高血压和低血压等心瓣膜损害心瓣膜损害1、甲基麦角胺：、甲基麦角胺：5-HT拮抗药、用于偏拮抗药、用于偏头痛的治疗。不良反应：心内膜纤维化、头痛的治疗。不良反应：心内膜纤维化、心肌梗死、心瓣膜损害。每日药量和每心肌梗死、心瓣膜损害。每日药量和每周总药量有限制。周总药量有限制。2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制剂。、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制剂。可致二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣疾病。可致二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣疾病。病人出现二尖瓣拉长、增厚、变白和发病人出现二尖瓣拉长、增厚、变白和发亮。亮。心绞痛、心肌缺血与心肌梗死心绞痛、心肌缺血与心肌梗死 心绞痛是冠状动脉供血不足、心

14、肌暂时缺血和缺心绞痛是冠状动脉供血不足、心肌暂时缺血和缺心绞痛是冠状动脉供血不足、心肌暂时缺血和缺心绞痛是冠状动脉供血不足、心肌暂时缺血和缺氧所引起的症状，是冠心病的主要临床表现。氧所引起的症状，是冠心病的主要临床表现。氧所引起的症状，是冠心病的主要临床表现。氧所引起的症状，是冠心病的主要临床表现。其诱发因素颇多。其诱发因素颇多。其诱发因素颇多。其诱发因素颇多。药物包括治疗心绞痛的药物，由于自身的药理作药物包括治疗心绞痛的药物，由于自身的药理作药物包括治疗心绞痛的药物，由于自身的药理作药物包括治疗心绞痛的药物，由于自身的药理作用或应用不当（剂量过大或骤然停药）也可引起心用或应用不当（剂量过大或

15、骤然停药）也可引起心用或应用不当（剂量过大或骤然停药）也可引起心用或应用不当（剂量过大或骤然停药）也可引起心绞痛。绞痛。绞痛。绞痛。导致心绞痛的药物：导致心绞痛的药物：1.1.硝酸甘油硝酸甘油 是治疗和预防心绞痛的首选药物。是治疗和预防心绞痛的首选药物。用量过大：加剧心绞痛。用量过大：加剧心绞痛。长期或大量使用，骤然减量或停药可长期或大量使用，骤然减量或停药可诱发心绞痛、急性心肌梗死和猝死。诱发心绞痛、急性心肌梗死和猝死。2.2.钙拮抗剂钙拮抗剂作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：CaCaCaCa2+2+2+2+内流阻滞剂；内流阻滞剂；内流阻滞剂；内流阻滞剂；降低血压，增加冠状动脉血供，抑

16、制心肌收缩、降低降低血压，增加冠状动脉血供，抑制心肌收缩、降低降低血压，增加冠状动脉血供，抑制心肌收缩、降低降低血压，增加冠状动脉血供，抑制心肌收缩、降低心肌耗氧量；心肌耗氧量；心肌耗氧量；心肌耗氧量；长期应用可使细胞内钙耗竭，同时抑制肾上腺髓质和长期应用可使细胞内钙耗竭，同时抑制肾上腺髓质和长期应用可使细胞内钙耗竭，同时抑制肾上腺髓质和长期应用可使细胞内钙耗竭，同时抑制肾上腺髓质和交感神经末梢释放儿茶酚胺，导致神经递质储积，突然交感神经末梢释放儿茶酚胺，导致神经递质储积，突然交感神经末梢释放儿茶酚胺，导致神经递质储积，突然交感神经末梢释放儿茶酚胺，导致神经递质储积，突然停药可使钙进入细胞内增

17、加、交感神经兴奋增强，引起停药可使钙进入细胞内增加、交感神经兴奋增强，引起停药可使钙进入细胞内增加、交感神经兴奋增强，引起停药可使钙进入细胞内增加、交感神经兴奋增强，引起冠状动脉及全身血管痉挛。冠状动脉及全身血管痉挛。冠状动脉及全身血管痉挛。冠状动脉及全身血管痉挛。导致心绞痛的药物：导致心绞痛的药物：3.3.血管扩张药血管扩张药药物：潘生丁、心可定、罂粟碱、药物：潘生丁、心可定、罂粟碱、氨茶碱、维拉帕米；氨茶碱、维拉帕米；扩张小血管，血流再分配，有扩冠和扩张小血管，血流再分配，有扩冠和降压的作用；降压的作用；正常小动脉扩张较缺血区小动脉明正常小动脉扩张较缺血区小动脉明显，能诱发或加重心绞痛。显

18、，能诱发或加重心绞痛。导致心绞痛的药物：导致心绞痛的药物：4.4.乙酰水杨酸（乙酰水杨酸（ASAASA、阿司匹林）、阿司匹林）小剂量：抑制血小板环氧酶小剂量：抑制血小板环氧酶减少血小板减少血小板中血栓素中血栓素A A2 2(TXA(TXA2）的生成）的生成影响影响血小板的聚集及抗血栓形成血小板的聚集及抗血栓形成抗抗凝作用。凝作用。50-100mg/50-100mg/日日大剂量：抑制血管壁中大剂量：抑制血管壁中PGPG合成酶合成酶减少前减少前列环素列环素(PGI(PGI2）促进血栓形成促进血栓形成凝血作用。凝血作用。4g/4g/日日导致心绞痛的药物：导致心绞痛的药物：5.抗高血压药抗高血压药药物

19、：肼苯达嗪、哌唑嗪、二氮嗪药物：肼苯达嗪、哌唑嗪、二氮嗪作用：作用：反射性引起反射性引起反射性引起反射性引起交感神经兴交感神经兴交感神经兴交感神经兴奋性增强奋性增强奋性增强奋性增强降低冠状降低冠状降低冠状降低冠状动脉灌注动脉灌注动脉灌注动脉灌注压压压压心肌缺氧心肌缺氧心肌缺氧心肌缺氧诱发或加重心绞痛诱发或加重心绞痛诱发或加重心绞痛诱发或加重心绞痛导致心绞痛的药物：导致心绞痛的药物：6.拟交感胺药拟交感胺药 冠状动脉含有大量的冠状动脉含有大量的a a肾上腺素受肾上腺素受体，兴奋此类受体的药物能引起冠状体，兴奋此类受体的药物能引起冠状动脉收缩，而诱发或加重心绞痛动脉收缩，而诱发或加重心绞痛例：可卡

20、因例：可卡因 苯丙胺苯丙胺 多巴胺多巴胺导致心绞痛的药物：导致心绞痛的药物：7.抗交感胺药抗交感胺药代表药：普萘洛尔；代表药：普萘洛尔；作用：作用：b b受体阻滞药；受体阻滞药；突然停药突然停药心率加快心率加快心肌耗氧量增加心肌耗氧量增加供氧相对不足供氧相对不足心绞痛、心肌梗死、猝死心绞痛、心肌梗死、猝死导致心绞痛的药物：导致心绞痛的药物：8.洋地黄类洋地黄类增强心肌收缩力增强心肌收缩力兴奋副交感神经兴奋副交感神经冠状动脉收缩冠状动脉收缩诱发心绞痛诱发心绞痛导致心绞痛的药物：导致心绞痛的药物：9.雌激素雌激素雌激素雌激素冠状动脉平滑冠状动脉平滑肌张力增强肌张力增强增加凝血因子的活增加凝血因子的

21、活性，促进血液凝固性，促进血液凝固诱发心绞痛诱发心绞痛（口服避孕药）（口服避孕药）（口服避孕药）（口服避孕药）导致心绞痛的药物：导致心绞痛的药物：吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛:非选择性环氧酶抑制药，抗炎解热药非选择性环氧酶抑制药，抗炎解热药非选择性环氧酶抑制药，抗炎解热药非选择性环氧酶抑制药，抗炎解热药 作用比阿斯匹林强，但不良反应多。作用比阿斯匹林强，但不良反应多。作用比阿斯匹林强，但不良反应多。作用比阿斯匹林强，但不良反应多。可引起心绞痛和心肌梗死。可引起心绞痛和心肌梗死。可引起心绞痛和心肌梗死。可引起心绞痛和心肌梗死。脑垂体后叶素：脑垂体后叶素：脑垂体后叶素：脑垂体后叶素：长春新碱：

22、长春新碱：长春新碱：长春新碱：二甲麦角新碱：二甲麦角新碱：二甲麦角新碱：二甲麦角新碱：吩噻嗪：吩噻嗪：吩噻嗪：吩噻嗪：10.其他其他导致心绞痛的药物：导致心绞痛的药物：新药临床前一般药理学研究内容的要求，新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要体现在：主要体现在：1、精神神经系统、精神神经系统2、心血管系统、心血管系统 心率、心电、血压。心率、心电、血压。综合评价药物对心血管系统的影响。综合评价药物对心血管系统的影响。3、呼吸系统、呼吸系统心绞痛、心肌缺血与心肌梗死心绞痛、心肌缺血与心肌梗死 心绞痛是冠状动脉供血不足、心肌暂心绞痛是冠状动脉供血不足、心肌暂时缺血和缺氧所引起的症状，是冠心病时缺

23、血和缺氧所引起的症状，是冠心病的主要临床表现。的主要临床表现。其诱发因素颇多。其诱发因素颇多。药物包括治疗心绞痛的药物，由于自药物包括治疗心绞痛的药物，由于自身的药理作用或应用不当（剂量过大或身的药理作用或应用不当（剂量过大或骤然停药）也可引起心绞痛。骤然停药）也可引起心绞痛。心律失常心律失常心律失常（心律失常（cardiac arrhythmias）：）：心心脏激动的频率和节律、激动传导的顺脏激动的频率和节律、激动传导的顺序或速度发生异常，引起不正常的心序或速度发生异常，引起不正常的心脏节律。脏节律。心肌细胞：工作细胞和自律细胞心肌细胞：工作细胞和自律细胞心脏特殊传导系统心脏特殊传导系统肺静

24、脉肺静脉主动脉主动脉左心房左心房左心室左心室蒲肯野氏蒲肯野氏房室结房室结窦房结窦房结右心房右心房右心室右心室心律失常分类心律失常分类（1 1）窦房结心律失常：）窦房结心律失常：窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦性心律不齐、窦房阻滞。窦性心律不齐、窦房阻滞。（2 2）异位心律：）异位心律：房性期前收缩、房性心动过速、心房扑动、房性期前收缩、房性心动过速、心房扑动、心房颤动；心房颤动；室性期前收缩、室性心动过速、心室扑动、室性期前收缩、室性心动过速、心室扑动、心室颤动；心室颤动；传导阻滞。传导阻滞。关于药物致心律失常关于药物致心律失常凡有电生理作用的药物

25、，如抗心律失常药、凡有电生理作用的药物，如抗心律失常药、洋地黄毒甙、抗胆碱酯酶药及抗精神病药均洋地黄毒甙、抗胆碱酯酶药及抗精神病药均可致心律失常。可致心律失常。药物致心律失常一般即指其诱发或加重室药物致心律失常一般即指其诱发或加重室性心律失常、严重者可引起尖端扭转性室性性心律失常、严重者可引起尖端扭转性室性心动过速（心动过速（TdP）及阿斯）及阿斯综合征（综合征（ASSASS）而猝）而猝死。死。药物致心律失常是许多药源性猝死事故的药物致心律失常是许多药源性猝死事故的重要原因。重要原因。（1 1）目前临床应用的四类抗心律失常药）目前临床应用的四类抗心律失常药都有致心律失常病例。都有致心律失常病例

26、。1.1.抗心律失常药致心律失常抗心律失常药致心律失常诱发心律失常的药物诱发心律失常的药物类别类别药理学作用药理学作用代表药代表药A A抑制快速动作电位爆发和降低传导速抑制快速动作电位爆发和降低传导速度（钠通道阻断）及显著延长复极化度（钠通道阻断）及显著延长复极化过程（钾通道阻断）过程（钾通道阻断）奎尼丁、普鲁卡因奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺胺、丙吡胺B B抑制异常组织快速动作电位的爆发抑制异常组织快速动作电位的爆发（正常组织不起作用），加速复极化（正常组织不起作用），加速复极化美心律、利多卡因、美心律、利多卡因、妥卡尼妥卡尼C C显著抑制快速动作电位的爆发，降低显著抑制快速动作电位的爆发，降低

27、传导速度（钠通道阻断），但对复极传导速度（钠通道阻断），但对复极化过程不起作用（少或无钾通道阻断）化过程不起作用（少或无钾通道阻断）普罗帕酮、恩卡胺、普罗帕酮、恩卡胺、氟卡胺氟卡胺阻断阻断-肾上腺素受体肾上腺素受体普萘洛尔、美托洛普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔尔、阿替洛尔主要阻断钾通道和减缓复极化（少或主要阻断钾通道和减缓复极化（少或无钠通道阻断）无钠通道阻断）索他洛尔、胺碘酮、索他洛尔、胺碘酮、溴苄乙铵溴苄乙铵阻断阻断L L型钙通道型钙通道维拉帕米、硫氮卓维拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平酮、硝苯地平表表表表9-1 9-1 9-1 9-1 抗心律失常药分类抗心律失常药分类抗心律失常药分类抗心律失常药

28、分类CAST研究研究抑制心律失常研究抑制心律失常研究CardiacArrhythmiaSuppressionTrial 是一个随机、设安慰剂对照组，有美国、加拿是一个随机、设安慰剂对照组，有美国、加拿大和瑞典三个国家大和瑞典三个国家2727个中心上百家医院参加的临床个中心上百家医院参加的临床试验。其目的是试验。其目的是研究是否抑制心梗后无症状性或轻研究是否抑制心梗后无症状性或轻度症状的室性心律失常可以降低心律失常引起的死度症状的室性心律失常可以降低心律失常引起的死亡率亡率。随访期从随访期从19871987年年6 6月开始，计划月开始，计划到到19921992或或19931993年结束。由于该试

29、验过程中，药物治疗组心律年结束。由于该试验过程中，药物治疗组心律失常的死亡率、非心律失常死亡数和总死亡数均高失常的死亡率、非心律失常死亡数和总死亡数均高于安慰组。不得不提前中止试验。于安慰组。不得不提前中止试验。CAST-ICAST-I：对对氟卡氟卡胺胺或或恩恩卡卡胺的研究；胺的研究；CAST-IICAST-II：试验是在终止对氟卡试验是在终止对氟卡尼尼或或恩恩卡卡尼尼的研究，的研究，继续对莫雷西嗪的研究。结果继续对莫雷西嗪的研究。结果2 2周小剂量试验发现莫周小剂量试验发现莫协西嗪治疗组也增加死亡率；且长期治疗也难有改协西嗪治疗组也增加死亡率；且长期治疗也难有改善存活率的可能性。善存活率的可

30、能性。患者患者:1727 1727名患者（名患者（730730人服用氟卡人服用氟卡胺胺flecainideflecainide或或 恩恩卡卡胺胺encainideencainide，272272人服用莫雷西嗪，人服用莫雷西嗪，725725人服用安慰剂）人服用安慰剂）实施期间实施期间:1987:1987年年6 6月月-1989-1989年年4 4月（月（CAST1CAST1）-1991 -1991年年8 8月（月（CAST2CAST2）随机接受氟卡胺、英卡胺及安慰剂治疗的随机接受氟卡胺、英卡胺及安慰剂治疗的 1455 1455例病人试验期发生的重要事件例病人试验期发生的重要事件变变量量氟卡氟卡胺

31、胺或或恩恩卡卡胺胺（n=730n=730）安慰剂安慰剂(n=725)(n=725)平均治疗时间（天）平均治疗时间（天）293 300293 300心律失常或心脏骤停心律失常或心脏骤停性死亡性死亡33(4.5%)33(4.5%)9(1.2%)9(1.2%)其它心脏性死亡其它心脏性死亡 146146非心脏性或未分类非心脏性或未分类死亡或心脏停搏死亡或心脏停搏9977总死亡或心脏停搏总死亡或心脏停搏5656（7.7%7.7%）22(3.022(3.0%)CAST:Cardiac Arrhythmia Suppression Trial All-cause mortalityDays after ra

32、ndomization050100 150 200 250 300 350 400 450 500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainide or flecainide(n=730)CAST Investigators.N Engl J Med 1989;321:40612.P=0.000380（2 2）抗心律失常药致心律失常的危险性）抗心律失常药致心律失常的危险性 抗心律失常作用与致心律失常作用成抗心律失常作用与致心律失常作用成正比：如氟卡胺。正比：如氟卡胺。心律失常危险性越大，致心律失常的心律失常危险性越大，致心律失常的发生率越高。发生率越高。左

33、心室功能越差，致心律失常的发生左心室功能越差，致心律失常的发生率越高。率越高。（3 3）药物及其所致心律失常的类型）药物及其所致心律失常的类型 缓慢性心律失常：缓慢性心律失常：QTQT间期延长：间期延长：室性心律失常：室性心律失常：（4 4）原因）原因 一般与抗心律失常药使局部传导减一般与抗心律失常药使局部传导减慢、不应期和复极时间延长有关。慢、不应期和复极时间延长有关。还与下列因素有关：还与下列因素有关：药物选择不当；药物选择不当；剂量过大；剂量过大；个体差异；个体差异；变态反应；变态反应；联合用药联合用药不当；不当；电解质失衡（低血钾、低血电解质失衡（低血钾、低血镁、高血钙）。镁、高血钙）

34、。2 2、洋地黄类致心律失常、洋地黄类致心律失常 洋地黄类药物中毒时，约洋地黄类药物中毒时，约8080-90-90可出现心律失常，表现多样性。可出现心律失常，表现多样性。中毒的特征：室性颤动伴室性期前中毒的特征：室性颤动伴室性期前收缩成对出现时。收缩成对出现时。中毒致死的原因多为心室纤颤。中毒致死的原因多为心室纤颤。洋地黄类药物中毒绝大多数发生在洋地黄类药物中毒绝大多数发生在正常用量范围内，由其促发因素所致。正常用量范围内，由其促发因素所致。促发因素，如低血钾（心电图大促发因素，如低血钾（心电图大U U波）波）、低血镁、高血钙、甲状腺功能减退、低血镁、高血钙、甲状腺功能减退及药物相互作用的不良

35、影响等。及药物相互作用的不良影响等。立即停药并根据具体病情补钾、补立即停药并根据具体病情补钾、补镁和选用对症的抗心律失常药治疗。镁和选用对症的抗心律失常药治疗。3 3、抗胆碱酯酶药、抗胆碱酯酶药 如新斯的明、吡斯的明等过量中毒时。乙如新斯的明、吡斯的明等过量中毒时。乙酰胆碱酯酶抑制，乙酰胆碱蓄积。酰胆碱酯酶抑制，乙酰胆碱蓄积。可引起窦性心动过缓、窦房传导阻滞、窦可引起窦性心动过缓、窦房传导阻滞、窦性静止、交界性心律和房室传导阻滞等。性静止、交界性心律和房室传导阻滞等。多见于同时联合应用洋地黄类、钙拮抗剂多见于同时联合应用洋地黄类、钙拮抗剂或或b b受体阻滞剂的患者；和急性心梗或缺血、受体阻滞剂

36、的患者；和急性心梗或缺血、颈动脉综合征、窦房综合征即传导系统炎症颈动脉综合征、窦房综合征即传导系统炎症的患者。的患者。4 4、抗精神病药、抗精神病药 吩噻嗪类、苯二氮吩噻嗪类、苯二氮zhuozhuo类及三环类抗抑类及三环类抗抑郁药对心脏有奎尼丁样作用。郁药对心脏有奎尼丁样作用。QTQT和和PRPR间期延长。间期延长。表现为多种类型的心律失常，特别是表现为多种类型的心律失常，特别是QTQT间期延长可致尖端扭转性室性心动过速而间期延长可致尖端扭转性室性心动过速而至猝死。至猝死。应用注意：合并心脏功能不全的精神病应用注意：合并心脏功能不全的精神病患者易致室性心律失常或猝死。患者易致室性心律失常或猝死

37、。尖端扭转性室性心动过速尖端扭转性室性心动过速（TdPTdP）Torsades de PointesTorsades de PointesTdPTdP是一种不稳定型室速，易于进展是一种不稳定型室速，易于进展至室颤而猝死。至室颤而猝死。ECG常见的可致常见的可致TdPTdP的药物的药物（1 1）抗心律失常药）抗心律失常药:（2 2）血管扩张药）血管扩张药:（3 3）抗精神病药）抗精神病药:（4 4）其他）其他:如泼尼松、甲硝唑等如泼尼松、甲硝唑等动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化：是一组动脉的硬化性疾动脉粥样硬化：是一组动脉的硬化性疾病。主要指主动脉粥样硬化、冠状动脉病。主要指主动脉粥样硬化、

38、冠状动脉粥样硬化、脑动脉粥样硬化、肾动脉粥粥样硬化、脑动脉粥样硬化、肾动脉粥样硬化、四肢动脉粥样硬化。样硬化、四肢动脉粥样硬化。如二硫化碳可引起全身动脉粥样硬化，如二硫化碳可引起全身动脉粥样硬化，主要是由于脂质代谢紊乱，是血液中胆主要是由于脂质代谢紊乱，是血液中胆固醇浓度升高。固醇浓度升高。血管病变血管病变1.1.麦角碱：麦角碱：2.2.口服避孕药：口服避孕药：3.3.心得静和心得平：心得静和心得平：4.4.氯丙嗪：氯丙嗪：5.5.其他：其他：高血压症高血压症1.1.拟交感胺药拟交感胺药肾上腺素、去甲肾上腺素和去氧肾上腺肾上腺素、去甲肾上腺素和去氧肾上腺素等血管收缩药，静滴可纠正低血压素等血管

39、收缩药，静滴可纠正低血压症；但用量和滴速不当又可导致高血症；但用量和滴速不当又可导致高血压症。压症。2.2.类固醇类固醇如皮质激素、避孕药和生胃酮等如皮质激素、避孕药和生胃酮等3.3.降血压药降血压药甲基多巴、胍乙定、异喹胍和苄胍等降甲基多巴、胍乙定、异喹胍和苄胍等降压药，静注产生降压作用前血压会暂压药，静注产生降压作用前血压会暂时升高。时升高。4.4.-受体阻滞剂受体阻滞剂低血压症低血压症 治疗心血管疾病的药物是临床最常见治疗心血管疾病的药物是临床最常见的致低血压的药物，其次是中枢神经的致低血压的药物，其次是中枢神经和周围神经抑制药。急剧降低血容量和周围神经抑制药。急剧降低血容量和引起过敏反

40、应的药物也可导致低血和引起过敏反应的药物也可导致低血压。压。1、血管扩张药、血管扩张药 硝酸甘油：剂量过大或对该药敏感硝酸甘油：剂量过大或对该药敏感性高者；性高者；亚硝酸异戊酯：亚硝酸异戊酯：硝普纳：硝普纳：其他：硝苯地平、异三梨酯其他：硝苯地平、异三梨酯2、中枢神经和周围神经抑制药、中枢神经和周围神经抑制药 氯丙嗪静滴：氯丙嗪静滴：可乐定：体位性低血压可乐定：体位性低血压3、其他、其他 维拉帕米：抑制心肌收缩力维拉帕米：抑制心肌收缩力尖端扭转室性心动过速（尖端扭转室性心动过速（Torsades de Points，TdP）不稳定型室速易于进展至室颤而发生猝死。不稳定型室速易于进展至室颤而发生

41、猝死。确切机制尚不清楚。伴有心动过速、传导阻滞、持续性确切机制尚不清楚。伴有心动过速、传导阻滞、持续性心速、低钾、低镁及心衰时，发生率增加。心速、低钾、低镁及心衰时，发生率增加。常见的导致常见的导致TdP的药物：的药物：抗心律失常药物抗心律失常药物 血管扩张剂血管扩张剂 抗精神病药抗精神病药 其他其他心脏毒性的毒作用机制心脏毒性的毒作用机制n n影响离子稳态；影响离子稳态；影响离子稳态；影响离子稳态；n n冠状动脉血流改变；冠状动脉血流改变；冠状动脉血流改变；冠状动脉血流改变；n n缺血缺血缺血缺血-再灌注损伤；再灌注损伤；再灌注损伤；再灌注损伤；n n心肌肥大；心肌肥大；心肌肥大；心肌肥大；

42、n n氧化应激；氧化应激；氧化应激；氧化应激；n n细胞凋亡与坏死；细胞凋亡与坏死；细胞凋亡与坏死；细胞凋亡与坏死；n n线粒体损伤。线粒体损伤。线粒体损伤。线粒体损伤。血管毒性机制血管毒性机制血管毒性机制血管毒性机制n n膜的结构和功能的变化引起血管反应性的选择性改变；膜的结构和功能的变化引起血管反应性的选择性改变；膜的结构和功能的变化引起血管反应性的选择性改变；膜的结构和功能的变化引起血管反应性的选择性改变；n n化学物质暴露可能造成氧化应激，导致基因调节机制、抗化学物质暴露可能造成氧化应激，导致基因调节机制、抗化学物质暴露可能造成氧化应激，导致基因调节机制、抗化学物质暴露可能造成氧化应激，导致基因调节机制、抗氧化损伤机制紊乱以及稳态丧失，从而产生血管毒性；氧化损伤机制紊乱以及稳态丧失，从而产生血管毒性；氧化损伤机制紊乱以及稳态丧失，从而产生血管毒性；氧化损伤机制紊乱以及稳态丧失，从而产生血管毒性；n n血管特异性毒物的生物活性；血管特异性毒物的生物活性；血管特异性毒物的生物活性；血管特异性毒物的生物活性；n n血管细胞中活性毒物蓄积血管细胞中活性毒物蓄积血管细胞中活性毒物蓄积血管细胞中活性毒物蓄积心血管毒性的检测与评价心血管毒性的检测与评价n n心血管毒理学的研究方法：宏观、微观n n心血管毒理学的实验方法：体内、体外n n形态学和功能学的检测与评价