抗艾滋病药物.ppt

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1、抗艾滋病药物抗艾滋病药物 一、艾滋病简介v艾艾滋滋病病即即获获得得性性免免疫疫缺缺陷陷综综合合症症（AIDS）,是是一一种种由由人人免免疫疫缺缺陷陷病病毒毒HIV引引起起的的，以以全全身身免免疫系统严重损害为主的传染性疾病。疫系统严重损害为主的传染性疾病。vHIV 是是 RNA 病病毒毒，分分为为HIV-1，HIV-2 两种两种 发病机理预防与治疗v预防预防1.传播途径预防传播途径预防 2.意外暴露意外暴露HIV 后预防后预防 3.对患者和携带者的管理对患者和携带者的管理4.艾滋病疫苗预防艾滋病疫苗预防v治疗治疗 药物治疗药物治疗鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法v鸡尾酒疗法，原指“高效抗逆转录病

2、毒治疗”（HAART），由美籍华裔科学家何大一于1996年提出，是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。该疗法把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的药物混合使用，从而使艾滋病得到有效的控制。组合疗法v组组合合疗疗法法(鸡鸡尾尾酒酒疗疗法法):两两种种或或三三种种药药物物联联合合使用，占总处方的使用，占总处方的76.8%。主要解决。主要解决抗药性。抗药性。v优点优点疗效明显优于单方药疗效明显优于单方药 延缓药物抗药延缓药物抗药性的产生性的产

3、生v缺点：缺点：剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副作剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副作用使病人难以忍受用使病人难以忍受服药次数频繁，病人难以坚持服药次数频繁，病人难以坚持药品价格昂贵，病人难以承受药品价格昂贵，病人难以承受 二、抗AIDS药物v分类分类-按作用机制按作用机制A.融合抑制剂融合抑制剂B.逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂C.整合酶抑制剂整合酶抑制剂D.蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂融合抑制剂融合抑制剂逆转录酶抑制剂整合酶抑制剂蛋白酶抑制剂二、逆转录酶抑制剂 inhibitors of reverse transcriptase inhibitors of reverse transcr

4、iptase 逆转录酶逆转录酶是艾滋病病毒复制过程中的一个重是艾滋病病毒复制过程中的一个重要酶，在正常情况下，人类细胞中无此酶存在，而要酶，在正常情况下，人类细胞中无此酶存在，而在动物的研究过程中发现了对该酶具有抑制作用的在动物的研究过程中发现了对该酶具有抑制作用的抑制剂，从而使研究以逆转录酶为作用靶的抗艾滋抑制剂，从而使研究以逆转录酶为作用靶的抗艾滋病药物成为可能。病药物成为可能。（一）核苷类：（一）核苷类：（一）核苷类：（一）核苷类：核苷类核苷类核苷类核苷类逆转录逆转录逆转录逆转录酶酶酶酶抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 N NRTRTIsIs 即：即：合成合成HIV的的DNA逆转录酶底物逆转录酶

5、底物脱脱氧核苷氧核苷酸酸的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与HIV逆逆转录酶（转录酶（RT）结合，抑制）结合，抑制RT的作用，阻碍前期病的作用，阻碍前期病毒的合成毒的合成。齐多夫定1.发现 1964 1964年年齐多夫定（齐多夫定（zidovudinezidovudine）作为一个抗癌）作为一个抗癌药物首次被合成，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活药物首次被合成，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。性。19721972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。

6、19841984年发现其对年发现其对HIVHIV有抑制作用。有抑制作用。19871987年被批准作年被批准作为第一个抗艾滋病病毒药物上市。为第一个抗艾滋病病毒药物上市。1964 1968 1972 1976 1980 1984 1988合成合成抑制单纯疱疹病毒复制的研究抑制单纯疱疹病毒复制的研究发现对发现对HIVHIV有抑制作用有抑制作用上市上市抗癌药抗癌药2.命名与结构 zidovudinezidovudine为脱氧胸苷（为脱氧胸苷（dTdT）C3-C3-位的羟基被叠位的羟基被叠氮基取代的类似物，它由一对苏型和氮基取代的类似物，它由一对苏型和赤型赤型异构体组成异构体组成,由于苏型异构体不能进

7、行磷酸化，因而没有活性。由于苏型异构体不能进行磷酸化，因而没有活性。脱氧胸腺嘧啶商品名：克度、立妥威 缩写：AZT化学名：3-叠氮-3-脱氧胸腺嘧啶 齐多夫定属齐多夫定属核苷类逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIsNRTIs）在在体体内内转转化化成成活活性性的的三三磷磷酸酸齐齐多多夫夫啶啶，与与天天然然的的三三磷磷酸酸脱脱氧氧核核苷苷竞竞争争性性与与HIVHIV逆逆转转录录酶酶（RTRT）结结合合，抑抑制制RTRT的作用。阻碍前病毒的合成。的作用。阻碍前病毒的合成。齐多夫定具有齐多夫定具有高度的选择性高度的选择性 三三磷磷酸酸齐齐多多夫夫啶啶对对HIV-1HIV-1逆逆转转录录酶酶的的

8、亲亲和和力力比比细细胞胞DNADNA聚聚合合酶酶强强100100倍倍，故故其其抗抗病病毒毒作作用用具具有有高高度度的的选选择择性。性。3.作用机制4.合成 5.同类药物（二）非核苷类:非核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂 与zidovudine等核苷类RT抑制剂不同。它们不需要磷酸化活化，直接与病毒RT催化活性部位的P66疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制HIV-1的复制。非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞DNA聚合酶，因而毒性小。但同时容易产生耐药性，故临床上非核苷类逆转录酶抑制剂通常不单独使用，而是和核苷类药物一起使用，可产生增效作用。依法韦仑依法韦仑依法韦仑依法韦仑 奈韦

9、拉平奈韦拉平奈韦拉平奈韦拉平 地拉韦啶地拉韦啶地拉韦啶地拉韦啶efavirenz nevirapine delavirdineefavirenz nevirapine delavirdine 三、HIV蛋白酶抑制剂 （HIV protease inhibitorsHIV protease inhibitors）HIV蛋白酶是HIV基因产生的一种极其特异的酶，属天冬氨酸蛋白酶类。其作用是将相应基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。此过程在HIV病毒的成熟和复制过程中起到非常关键的作用。研究结果表明抑制该酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。

10、沙奎那韦1.命名与结构 丁二酰胺取代3苯丁醇2喹啉酰胺n甲磺酸沙奎那韦 saquinavir n由2喹啉酰胺，丁二酰胺，取代3苯丁醇三部分构成n 有五个手性中心，32个对映异构体，临床用1S,2R,3S,4aS,8aS 2.作用机制v沙沙奎奎那那韦韦为为一一高高效效高高选选择择性性的的HIVHIV蛋蛋白白酶酶抑抑制制剂剂。本本品品作作用用于于HIVHIV繁繁殖殖的的后后期期，本本品品与与HIVHIV蛋蛋白白酶酶的的激激活活点点结结合合，使使之之失失去去结结合合和和水水解解断断裂裂多肽的功能。从而达到抑制病毒复制的功能多肽的功能。从而达到抑制病毒复制的功能 v本本品品的的作作用用是是竞竞争争性性

11、和和可可逆逆性性的的，选选择择性性较较高高，在在高高于于对对HIV-1HIV-1和和HIV-2HIV-2产产生生抑抑制制作作用用浓浓度度近近万万倍倍的的浓浓度度下下，对对人人体体胃胃蛋蛋白白酶酶，组组织织蛋蛋白白酶酶D D、E E及及人人白白细细胞胞弹弹性性硬硬蛋蛋白白酶酶等等几几无无抑抑制制作作用用，对二肽酶和脯肽酶无作用。对二肽酶和脯肽酶无作用。3.临床应用v沙沙奎奎那那韦韦是是第第一一个个抗抗HIV感感染染的的蛋蛋白白酶酶抑抑制制剂剂,与与核核苷苷类类逆逆转转录录酶酶抑抑制制剂剂联联用用治治疗疗晚晚期期HIV感感染染。单单独独使使用用412周周，体体内内病病毒毒降降低低23个个数数量量级级。与与核核苷苷类类逆逆转转录录酶酶抑抑制制剂剂联联合合使使用用时时，6095%的的病病人人体体内内病病毒毒可可降降低低到血液中检测不出，是最有效药物。到血液中检测不出，是最有效药物。v缺缺点点：易易与与血血液液中中很很多多蛋蛋白白结结合合，且且体体内内代代谢谢快，临床用量大。快，临床用量大。4.同类药物