循证选择脑保护药物.ppt

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1、循证选择脑保护药物循证选择脑保护药物济南市中心医院重症医学科司敏脑保护剂概述脑保护剂的循证医学证据如何循证选择脑保护剂脑保护药物脑保护药物半个多世纪以来，人们一直在追求寻找一种具有保护神经的药物，期望能够保护受伤的脑组织，减轻脑损害，但屡遭失败，目前仍然没有一种全球公认有效的脑保护药物脑保护剂脑保护剂概念未达成共识这类药物的目的是能够有效限制因缺血或其他原因而引起的脑组织损害的程度和范围。在动物试验上，脑保护剂用于减小梗死的面积，并通过对脑组织的病理学检查、梗死周边区多项理化检测以及测量梗死面积得到证实。但临床缺乏循证医学证据。脑保护剂的种类脑保护剂的种类钙离子拮抗剂：尼莫地平钙离子拮抗剂：尼

2、莫地平自由基清除剂：抗氧化剂（依达拉奉）自由基清除剂：抗氧化剂（依达拉奉）激素：甲强龙激素：甲强龙GABAGABA激动剂：地西泮激动剂：地西泮谷氨酸拮抗剂：谷氨酸拮抗剂：AMPAAMPA拮抗剂、海人酸拮抗剂、竞拮抗剂、海人酸拮抗剂、竞争性争性NMDANMDA拮抗剂拮抗剂生长因子：成纤维生长因子生长因子：成纤维生长因子白细胞粘附抑制剂白细胞粘附抑制剂一氧化氮抑制剂一氧化氮抑制剂阿片样物质拮抗剂：纳洛酮、纳美芬阿片样物质拮抗剂：纳洛酮、纳美芬脑保护剂的种类脑保护剂的种类磷脂胆碱前体：胞二磷胆碱5-羟色胺激动剂钠通道阻滞剂钾通道开放剂作用机制不明或多重作用药物：脑活素、脑复康神经节苷脂循证医学证据神

3、经节苷脂循证医学证据被认为对中枢神经和周转神经系统均有保护作用的药物广泛用于临床通过检索符合标准的有11项临床研究包括了2257例急性缺血性脑血管病人其中只有3项是随机过程，总共进行了15-180天的随访观察神经节苷脂循证医学证据神经节苷脂循证医学证据结果：追踪到终点时治疗组与安慰剂组病死率无显著差别（OR=0.91 95%CI，0。73-1。14）48小时早期给药与延迟治疗之间无差别残疾程度评判方面，有2项试验显示，采用神经节苷脂治疗后，BARTHEL指数评分改善，有2项试验中，8例病人因出现副作用停用，7例皮肤反应，1例发生格林-巴利综合征。神经节苷脂循证医学证据神经节苷脂循证医学证据综合

4、结论没有充分证据表明，神经节苷脂在治疗缺血性脑卒中有益，使用应慎重。神经节苷脂循证医学证据神经节苷脂循证医学证据欧洲及美国卒中指南都认为还没有试验显示神经保护剂对卒中预后有任何改善，因此没有缺血卒中后应用神经保护药物的建议。激素循证医学证据激素循证医学证据2004年英国柳叶刀大剂量激素治疗急性颅脑损伤前瞻性、随机双盲、临床对照研究入选10008例急性颅脑损伤、GCS14分。5007例病人伤后8小时内给予大剂量甲基强的松龙治疗（48小时甲基强的松龙总剂量21.2克）对照组5001例同样伤情病人给予安慰剂。P=0.0001P=0.0001激素循证医学证据激素循证医学证据结论：激素治疗组显著增加了病

5、人死亡率 导致死亡率增加的主要原因感染和消化道出血。研究结果呼吁急性颅脑损伤病人不应该使用大剂量激素。有关常规剂量激素治疗急性颅脑创伤病人的疗效争议很大，目前尚无确切结论。激素临床循证医学证据激素临床循证医学证据 国内外多个临床医学中心曾开展类固醇激素治疗颅脑损伤病人的临床研究，其疗效存在较大争议，大多数临床研究结果令人失望。钙离子拮抗剂的循证医学证据钙离子拮抗剂的循证医学证据欧洲国际多中心研究：钙离子拮抗剂-尼莫地平（尼莫同）治疗颅脑损伤和外伤性蛛网膜下腔出血(tSAH)为期12年、共进行了四期、前瞻性、随机双盲临床对照研究。I期对351例急性颅脑损伤病人进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，结

6、果发现无效。钙离子拮抗剂的循证医学证据钙离子拮抗剂的循证医学证据II期对852例、前瞻性、随机双盲临床对照研究，证明对颅脑损伤病人无效，但在分析临床资料后发现，尼莫同对外伤性蛛血病人（tSAH）有效。钙离子拮抗剂的循证医学证据钙离子拮抗剂的循证医学证据III期：进一步明确尼莫同对外伤性蛛血的疗效尼莫同治疗tSAH 123例、前瞻性、随机双盲、临床对照研究结果也表明有效。钙离子拮抗剂的循证医学证据钙离子拮抗剂的循证医学证据IV期大样本前瞻性随机双盲临床对照研究13个国家、35个医院进行，592例tSAH病人前瞻性、随机双盲、临床对照研究，结果：尼莫同无任何治疗作用。由于尼莫同的临床效果争议很大，

7、故国际上已经不把尼莫地平列为治疗急性颅脑损伤病人和tSAH病人的药物（研究结果公开未发表）白蛋白的循证医学证据白蛋白的循证医学证据20072007年年年年新英格兰医学新英格兰医学新英格兰医学新英格兰医学 白蛋白与生理盐水治疗急性颅脑损伤病人白蛋白与生理盐水治疗急性颅脑损伤病人白蛋白与生理盐水治疗急性颅脑损伤病人白蛋白与生理盐水治疗急性颅脑损伤病人 前瞻性、随机双盲、对照研究。前瞻性、随机双盲、对照研究。前瞻性、随机双盲、对照研究。前瞻性、随机双盲、对照研究。入选标准：入选标准：入选标准：入选标准：急性颅脑损伤、急性颅脑损伤、急性颅脑损伤、急性颅脑损伤、GCS13GCS13、CTCT扫描证实有颅

8、脑损伤。扫描证实有颅脑损伤。扫描证实有颅脑损伤。扫描证实有颅脑损伤。入选病例入选病例入选病例入选病例460460例例例例白蛋白的循证医学证据白蛋白的循证医学证据 231 例例(50.2%)白蛋白治疗组，全部采用白蛋白治疗组，全部采用4白白蛋白液体治疗蛋白液体治疗28天或直至死亡；天或直至死亡；229 例例(49.8%)为生理盐水对照组。为生理盐水对照组。两组病人治疗前的临床指标（年龄、伤情、两组病人治疗前的临床指标（年龄、伤情、CT扫描）无统计学差异。扫描）无统计学差异。460例病人中，重型颅脑损伤病人（例病人中，重型颅脑损伤病人（GCS 3 8分）：白蛋白治疗组分）：白蛋白治疗组160 例（

9、例（69.3%），生），生理盐水对照组理盐水对照组158例（例（69.0%）。）。伤后伤后24个月临床疗效随访结果个月临床疗效随访结果白蛋白的循证医学证据白蛋白的循证医学证据结果：结果：结果：结果：214214例白蛋白组死亡例白蛋白组死亡例白蛋白组死亡例白蛋白组死亡7171例例例例(33.2%),(33.2%),206206例生理盐水组死亡例生理盐水组死亡例生理盐水组死亡例生理盐水组死亡4242例例例例 (20.4%)(P=0.003).(20.4%)(P=0.003).重型颅脑损伤病人中，重型颅脑损伤病人中，重型颅脑损伤病人中，重型颅脑损伤病人中，146146例白蛋白治疗组死亡例白蛋白治疗组

10、死亡例白蛋白治疗组死亡例白蛋白治疗组死亡6161例例例例(41.8%)(41.8%)，144144例生理盐水对照组死亡例生理盐水对照组死亡例生理盐水对照组死亡例生理盐水对照组死亡3232例例例例(22.2%)(22.2%)（P0.001)P0.001)。中型颅脑损伤病人中中型颅脑损伤病人中中型颅脑损伤病人中中型颅脑损伤病人中,50,50例白蛋白治疗组死亡例白蛋白治疗组死亡例白蛋白治疗组死亡例白蛋白治疗组死亡8 8例例例例(16.0%)(16.0%)，3737例生理盐水对照组死亡例生理盐水对照组死亡例生理盐水对照组死亡例生理盐水对照组死亡8 8例例例例(21.6%)(21.6%)（P P=0.5

11、0)=0.50)结论：白蛋白增加重型颅脑损伤病人死亡率。结论：白蛋白增加重型颅脑损伤病人死亡率。结论：白蛋白增加重型颅脑损伤病人死亡率。结论：白蛋白增加重型颅脑损伤病人死亡率。白蛋白的循证医学证据白蛋白的循证医学证据白蛋白是目前临床治疗急性颅脑损伤脑水白蛋白是目前临床治疗急性颅脑损伤脑水肿的常用药物。肿的常用药物。但是，国际多中心临床研究结果得出相反但是，国际多中心临床研究结果得出相反的结论。的结论。自由基清除剂的循证医学证据自由基清除剂的循证医学证据 TirilazadTirilazad是一种很强的自由基清除剂。它被认为比传统类是一种很强的自由基清除剂。它被认为比传统类是一种很强的自由基清除

12、剂。它被认为比传统类是一种很强的自由基清除剂。它被认为比传统类固醇的抗脑水肿更有效，并且没有糖皮质激素的副作用。固醇的抗脑水肿更有效，并且没有糖皮质激素的副作用。固醇的抗脑水肿更有效，并且没有糖皮质激素的副作用。固醇的抗脑水肿更有效，并且没有糖皮质激素的副作用。美国多中心对美国多中心对美国多中心对美国多中心对17001700例重型颅脑伤病人的前瞻性、随机双盲例重型颅脑伤病人的前瞻性、随机双盲例重型颅脑伤病人的前瞻性、随机双盲例重型颅脑伤病人的前瞻性、随机双盲临床对照研究。临床对照研究。临床对照研究。临床对照研究。结果表明它对急性颅脑创伤病人无显著疗效。结果表明它对急性颅脑创伤病人无显著疗效。结

13、果表明它对急性颅脑创伤病人无显著疗效。结果表明它对急性颅脑创伤病人无显著疗效。自由基清除剂的循证医学证据自由基清除剂的循证医学证据 聚乙烯包裹超氧化物歧化酶（聚乙烯包裹超氧化物歧化酶（PEG-SOD）是另一种强大的自由基清除剂。是另一种强大的自由基清除剂。美国弗吉利亚医学院美国弗吉利亚医学院Muizelaar 报道报道PEG-SOD治疗颅脑损伤病人有效的治疗颅脑损伤病人有效的期临床研期临床研究结果。究结果。但随后美国但随后美国29个中心的对个中心的对463例重型颅脑损例重型颅脑损伤病人进行前瞻性随机双盲临床对照研究。伤病人进行前瞻性随机双盲临床对照研究。自由基清除剂的循证医学证据自由基清除剂的

14、循证医学证据 结果：结果：伤后伤后3个月随访个月随访1万单位万单位/kg PEG-SOD治疗治疗组病人组病人GOS评分提高评分提高7.9。伤后伤后6个月时提高个月时提高6，但都未达到统计学意，但都未达到统计学意义。义。其他剂量治疗与对照组无差异。其他剂量治疗与对照组无差异。自由基清除剂的循证医学证据自由基清除剂的循证医学证据 目前还有其他类型自由基清除剂正在临床目前还有其他类型自由基清除剂正在临床试验中，疗效有待评价。试验中，疗效有待评价。谷氨酸拮抗剂的循证医学证据SelfotelSelfotel是于是于是于是于19881988年世界上合成的第年世界上合成的第年世界上合成的第年世界上合成的第1

15、 1种谷氨酸受体种谷氨酸受体种谷氨酸受体种谷氨酸受体拮抗剂。拮抗剂。拮抗剂。拮抗剂。期志愿者试验时，发现它会引起精神期志愿者试验时，发现它会引起精神期志愿者试验时，发现它会引起精神期志愿者试验时，发现它会引起精神/心理疾病心理疾病心理疾病心理疾病的副作用；的副作用；的副作用；的副作用；期期期期108108例急性颅脑损伤病人的临床研究显示具有例急性颅脑损伤病人的临床研究显示具有例急性颅脑损伤病人的临床研究显示具有例急性颅脑损伤病人的临床研究显示具有降低颅内压作用；降低颅内压作用；降低颅内压作用；降低颅内压作用；期临床试验对期临床试验对期临床试验对期临床试验对860860例重型颅脑损伤病人进行了大

16、例重型颅脑损伤病人进行了大例重型颅脑损伤病人进行了大例重型颅脑损伤病人进行了大规模前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果证规模前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果证规模前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果证规模前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果证明无效。明无效。明无效。明无效。谷氨酸拮抗剂的循证医学证据Cerestat是谷氨酸的非竞争性拮抗剂，它结是谷氨酸的非竞争性拮抗剂，它结合在谷氨酸受体通道上镁的结合位点，并合在谷氨酸受体通道上镁的结合位点，并且只有当受体被高浓度谷氨酸激活时才发且只有当受体被高浓度谷氨酸激活时才发挥药理作用。挥药理作用。期临床试验共有欧洲和美国的期临床试验共有欧洲和美国的

17、70个中心对个中心对340例颅脑损伤病人进行了前瞻性随机双盲例颅脑损伤病人进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果显示无效。临床对照研究，研究结果显示无效。谷氨酸拮抗剂的循证医学证据CP101-606比前二者的副作用少。它在脑组比前二者的副作用少。它在脑组织的浓度是血浆中的织的浓度是血浆中的4倍，可以很快达到治倍，可以很快达到治疗浓度。疗浓度。期临床试验对期临床试验对400例颅脑损伤病人进行了例颅脑损伤病人进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果显示无效。显示无效。谷氨酸拮抗剂谷氨酸拮抗剂谷氨酸拮抗剂谷氨酸拮抗剂谷氨酸拮抗剂D-CPP-eneD-CPP-

18、ene欧洲欧洲欧洲欧洲5151个中心进行了前瞻性随机双盲临床对照研个中心进行了前瞻性随机双盲临床对照研个中心进行了前瞻性随机双盲临床对照研个中心进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，究，究，究，治疗治疗治疗治疗920920例急性颅脑损伤病人。伤后例急性颅脑损伤病人。伤后例急性颅脑损伤病人。伤后例急性颅脑损伤病人。伤后6 6个月时随访。个月时随访。个月时随访。个月时随访。结果显示，治疗组病人预后比安慰剂组差，但无结果显示，治疗组病人预后比安慰剂组差，但无结果显示，治疗组病人预后比安慰剂组差，但无结果显示，治疗组病人预后比安慰剂组差，但无统计学意义。统计学意义。统计学意义。统计学意义。谷氨酸拮抗剂De

19、xanabinol不但是非竞争性不但是非竞争性NMDA抑制剂，抑制剂，还是自由基清除剂、抗氧化剂和抗还是自由基清除剂、抗氧化剂和抗肿瘤坏肿瘤坏死因子致炎作用的抑制剂。死因子致炎作用的抑制剂。以色列以色列6个神经外科中心进行急性颅脑创伤个神经外科中心进行急性颅脑创伤病人前瞻性随机双盲临床对照研究。病人前瞻性随机双盲临床对照研究。101个个病人随机受了不同剂量病人随机受了不同剂量Dexanabinol或安慰或安慰剂。剂。结果显示它能降低颅脑创伤病人低血压和结果显示它能降低颅脑创伤病人低血压和死亡率，但无统计学差异。死亡率，但无统计学差异。镁离子20072007年英国年英国年英国年英国柳叶刀神经病学

20、柳叶刀神经病学柳叶刀神经病学柳叶刀神经病学杂志上发表了的杂志上发表了的杂志上发表了的杂志上发表了的一组美国一组美国一组美国一组美国7 7个医学中心采用硫酸镁治疗个医学中心采用硫酸镁治疗个医学中心采用硫酸镁治疗个医学中心采用硫酸镁治疗499499例急性例急性例急性例急性颅脑损伤前瞻性随机双盲临床对照研究结果。颅脑损伤前瞻性随机双盲临床对照研究结果。颅脑损伤前瞻性随机双盲临床对照研究结果。颅脑损伤前瞻性随机双盲临床对照研究结果。研究分组：低剂量组研究分组：低剂量组研究分组：低剂量组研究分组：低剂量组(血浆镁离子浓度血浆镁离子浓度血浆镁离子浓度血浆镁离子浓度1.0-1.0-1.85mmol/l),1

21、.85mmol/l),高剂量组高剂量组高剂量组高剂量组(1.25-2.5mmol/l)(1.25-2.5mmol/l)和对照组。和对照组。和对照组。和对照组。研究结果发现病人死亡率研究结果发现病人死亡率研究结果发现病人死亡率研究结果发现病人死亡率:对照组对照组对照组对照组(48%)(48%)、低剂量、低剂量、低剂量、低剂量组组组组(54%)(p=0.007)(54%)(p=0.007)、高剂量组、高剂量组、高剂量组、高剂量组(52%)(p=0.7)(52%)(p=0.7)。研究表明硫酸镁对急性颅脑创伤病人无效，甚至研究表明硫酸镁对急性颅脑创伤病人无效，甚至研究表明硫酸镁对急性颅脑创伤病人无效，

22、甚至研究表明硫酸镁对急性颅脑创伤病人无效，甚至有害。有害。有害。有害。缓激肽拮抗剂缓激肽拮抗剂缓激肽拮抗剂Bradycor美国的39个中心进行前瞻性随机双盲临床对照研究在，以ICP作为主要观察目标。共治疗139个病例。结果表明治疗组和对照组之间没有显著差异。由于该药物的安全性差，中止了该项目的临床研究。线粒体功能保护剂线粒体功能保护剂线粒体功能保护剂SNX-111用于治疗急性颅脑损伤病人的临床用于治疗急性颅脑损伤病人的临床多中心研究。多中心研究。160例病人治疗结果令人失望，治疗组病人例病人治疗结果令人失望，治疗组病人死亡率为死亡率为25，安慰剂组死亡率为，安慰剂组死亡率为15。由于给药组的死

23、亡率高于安慰剂组时，这由于给药组的死亡率高于安慰剂组时，这个试验被停止。个试验被停止。其他神经营养药物其他神经营养药物神经生长因子，脑活素等多肽类营养药物都未行严格随机双盲多中心前瞻性对照研究，疗效尚无法判断。脑保护剂循证医学证据现状脑保护剂循证医学证据现状脑保护药物缺少循证医学证据现有的循证医学提示无确切疗效的脑保护药物 如何看待循证医学证据如何看待循证医学证据国际多中心临床研究设计仍存在某些不合理性 如：国际前瞻性随机双盲多中心临床对照研究的药物剂量明显超过我国临床实际使用剂量（连续静脉滴注4白蛋白液体28天，48小时静脉滴注超大剂量甲基强的松龙21.2克等）。如何看待循证医学证据如何看待

24、循证医学证据 缺乏I级临床循证医学证据，不等同于临床无效 尽管ATP、CoA、维生素B6和维生素C治疗急性颅脑创伤病人也，但经过长期临床应用实践证明它们无毒副作用、价格便宜、药理作用明确，推荐使用。如何看待循证医学证据如何看待循证医学证据积极开展前瞻性随机双盲多中心临床对照研究（循证医学I级证据），开发有效的脑保护营养药物，确实提高病人治疗效果。如何看待循证医学证据如何看待循证医学证据辩证的关系 结合病人实际情况，依据中国药典，合理选择使用脑保护药物。如何合理选择脑保护药物如何合理选择脑保护药物现状：脑保护剂使用泛滥缺乏循证医学证据：除尼莫地平治疗自发性蛛网膜下腔出血有循证医学证据外，其他均无。仅凭动物实验的证据药商或媒体的炒作如何合理选择脑保护药物如何合理选择脑保护药物参考指南规范化治疗原发病是最好的脑保护参考指南规范化治疗原发病是最好的脑保护 如缺血性脑卒中：早期溶栓，建立有效的侧枝循环以达如缺血性脑卒中：早期溶栓，建立有效的侧枝循环以达到纠正缺血的目的。到纠正缺血的目的。可经验性选择脑保护药物，但其作用次于病因治疗可经验性选择脑保护药物，但其作用次于病因治疗综合治疗，鸡尾酒疗法。综合治疗，鸡尾酒疗法。小结小结脑保护剂缺乏循证医学的证据现有的循证医学证据不充分辩证的看待循证医学证据与临床药的选择