无菌分装粉针工艺.PPT

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1、第四章第四章 注射剂注射剂一、水针剂一、水针剂二、大输液二、大输液三、粉针剂三、粉针剂本章内容本章内容无菌分装粉针剂内容无菌分装粉针剂内容一、粉针剂工艺流程及区域划分一、粉针剂工艺流程及区域划分二、二、粉针粉针剂生产设备剂生产设备三、三、粉针粉针剂生产车间工艺设计剂生产车间工艺设计一、粉针剂工艺流程及区域划分一、粉针剂工艺流程及区域划分 粉针剂属于无菌分装注射剂，所需无菌分装的药品粉针剂属于无菌分装注射剂，所需无菌分装的药品多数不耐热，不能采用灌装后灭菌，故生产过程必须是多数不耐热，不能采用灌装后灭菌，故生产过程必须是无菌操作。无菌操作。粉针剂的生产工序包括：洗瓶及干燥灭菌、胶塞处粉针剂的生产

2、工序包括：洗瓶及干燥灭菌、胶塞处理及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、分装轧盖、包装。理及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、分装轧盖、包装。无菌分装注射剂工艺流程示意图及环境区域划分见下图。无菌分装注射剂工艺流程示意图及环境区域划分见下图。冻干原料冻干原料分装原料分装原料玻玻 璃璃 瓶瓶 胶胶 塞塞擦洗消毒擦洗消毒擦洗消毒擦洗消毒 洗洗 瓶瓶酸碱处理酸碱处理 配配 料料无菌过滤无菌过滤 检检 查查干燥灭菌干燥灭菌饮用水洗饮用水洗 冻冻 干干 灌灌 装装 冷冷 却却 纯纯 水水 洗洗 加加 塞塞 分分 装装 硅硅 化化注射用水注射用水干燥灭菌干燥灭菌 轧轧 盖盖 目目 检检 轧轧 盖盖 灭灭 菌菌局部局部100级级装装

3、 箱箱 入入 库库装盒装盒贴签贴签 封封 蜡蜡工艺过程简述工艺过程简述 （1 1）瓶塞的处理）瓶塞的处理 玻璃瓶经过玻璃瓶经过清洗或超声波清洗清洗或超声波清洗、纯水冲洗纯水冲洗，最后一次用孔径，最后一次用孔径0 022m22m微孔滤膜滤过的微孔滤膜滤过的注射用水冲洗注射用水冲洗。在。在4h4h内灭菌和干燥，使玻璃瓶内灭菌和干燥，使玻璃瓶达到洁净、无菌、干燥、无热原。达到洁净、无菌、干燥、无热原。常见的干热灭菌条件是电烘箱于常见的干热灭菌条件是电烘箱于180180加热加热1.5h1.5h；隧道式干热灭；隧道式干热灭菌器于菌器于320320加热加热5min5min以上。以上。胶塞胶塞用用稀盐酸煮洗

4、稀盐酸煮洗、饮用水饮用水及及纯化水纯化水冲洗，最后用冲洗，最后用注射用水注射用水漂漂洗。洗净的胶塞进行洗。洗净的胶塞进行硅化硅化，硅油应经，硅油应经180180加热加热1.5h1.5h去除热原，处理去除热原，处理后的胶塞在后的胶塞在8h8h内灭菌。胶塞可采用纯蒸汽灭菌，在内灭菌。胶塞可采用纯蒸汽灭菌，在121121灭菌灭菌40min40min，并在，并在120120烘干。烘干。灭菌后的瓶子和胶塞应在灭菌后的瓶子和胶塞应在100100级层流下存放级层流下存放或存放在专用容器中。或存放在专用容器中。（2 2）粉剂的充填及盖胶塞）粉剂的充填及盖胶塞 采用容积定量或螺杆计量，通过装粉机构定量地将粉剂分

5、装采用容积定量或螺杆计量，通过装粉机构定量地将粉剂分装在玻璃瓶内，并在同一洁净等级环境下将经过清洗、灭菌、干燥在玻璃瓶内，并在同一洁净等级环境下将经过清洗、灭菌、干燥的洁净胶塞盖在瓶口上。此过程是在专用的分装机上完成。的洁净胶塞盖在瓶口上。此过程是在专用的分装机上完成。（3 3）轧封铝盖）轧封铝盖 在玻璃瓶装粉盖胶塞后，将铝盖严密地包封在瓶口上，保证在玻璃瓶装粉盖胶塞后，将铝盖严密地包封在瓶口上，保证瓶内的密封，防止药品受潮、变质。瓶内的密封，防止药品受潮、变质。（4 4）半成品检查）半成品检查 方式是目测，主要检查玻璃瓶有无破损、裂纹，胶塞是否盖方式是目测，主要检查玻璃瓶有无破损、裂纹，胶塞

6、是否盖好，铝盖是否包封完好，瓶内药粉剂量是否准确，瓶内有无异物好，铝盖是否包封完好，瓶内药粉剂量是否准确，瓶内有无异物等。等。（5 5）封蜡）封蜡 正常粉针剂生产没有这个工序，天然橡胶塞密封性较差，加正常粉针剂生产没有这个工序，天然橡胶塞密封性较差，加上受其他包装材料如玻璃瓶质量的影响，在轧封铝盖目检后增加上受其他包装材料如玻璃瓶质量的影响，在轧封铝盖目检后增加一道在铝盖包边处进行封蜡这一工序。一道在铝盖包边处进行封蜡这一工序。二二、无菌分装粉针剂生产工艺设备、无菌分装粉针剂生产工艺设备 粉针剂生产设备联动线工艺流程图粉针剂生产设备联动线工艺流程图 粉针剂用抗生素玻璃瓶（西林瓶）粉针剂用抗生素

7、玻璃瓶（西林瓶）目前由于制造方法不同有两种目前由于制造方法不同有两种类型：一是类型：一是管制抗生素玻璃瓶管制抗生素玻璃瓶；一；一是是模制抗生素玻璃瓶模制抗生素玻璃瓶。这两种玻璃。这两种玻璃瓶都已列入国家标准。瓶都已列入国家标准。（1 1）管制抗生素玻璃瓶）管制抗生素玻璃瓶 管制瓶用于盛装一次性使用的管制瓶用于盛装一次性使用的粉针注射剂。粉针注射剂。其规格有其规格有3 3、7 7、1010、25m125m1。规格尺寸见规格尺寸见GB264190GB264190。（2 2）模制抗生素瓶）模制抗生素瓶模制瓶是用于盛装抗生素粉剂药物的玻璃瓶。模制瓶是用于盛装抗生素粉剂药物的玻璃瓶。模制抗生素瓶按形状分

8、为模制抗生素瓶按形状分为A A型、型、B B型两种。型两种。A A型瓶自型瓶自5 5100ml100ml共共1010种规格。种规格。B B型瓶自型瓶自5 512ml12ml共共3 3种规格。种规格。规格尺寸见规格尺寸见规格尺寸见规格尺寸见GB264090GB264090。（一）西林瓶洗瓶机（一）西林瓶洗瓶机 1 1毛刷洗瓶机毛刷洗瓶机 通过设备上设置的毛通过设备上设置的毛刷，去除瓶壁上的杂物，刷，去除瓶壁上的杂物，实现清洗目的实现清洗目的 。主要。主要结构见右图。结构见右图。1.1.输瓶转盘；输瓶转盘；2.2.旋转主盘；旋转主盘；3.3.刷瓶机构；刷瓶机构；4.4.翻瓶轨道；翻瓶轨道；5.5.

9、机架；机架；6.6.水气系统；水气系统；7.7.机械传动系统；机械传动系统；8.8.电气控制系统电气控制系统 3 31 1 2 27 72.2.超声波洗瓶机超声波洗瓶机 超声波洗瓶就是瓶壁上的污物在空化的侵蚀、乳化、超声波洗瓶就是瓶壁上的污物在空化的侵蚀、乳化、搅拌作用下，加之以适宜的温度、时间及清洗用水的作搅拌作用下，加之以适宜的温度、时间及清洗用水的作用下被清除干净，达到清洗的目的。用下被清除干净，达到清洗的目的。超声波清洗具有效率高、质量好，特别能清洗盲孔超声波清洗具有效率高、质量好，特别能清洗盲孔狭缝中的污物，容易实现清洗过程自动化等优点。狭缝中的污物，容易实现清洗过程自动化等优点。按

10、适用清洗玻璃瓶规格分类，超声波洗瓶机分为单按适用清洗玻璃瓶规格分类，超声波洗瓶机分为单一型和综合型。一型和综合型。按清洗玻璃瓶传动装置传送方式分类，超声波洗瓶按清洗玻璃瓶传动装置传送方式分类，超声波洗瓶机又分为水平传动型和行列式传动型。机又分为水平传动型和行列式传动型。（1 1）水平传动型超声波洗瓶机）水平传动型超声波洗瓶机 被清洗玻璃瓶在传送过程中处在水平面内运动被清洗玻璃瓶在传送过程中处在水平面内运动 。其结构一般是由送瓶机构、清洗装置、冲洗机构、出瓶其结构一般是由送瓶机构、清洗装置、冲洗机构、出瓶机构、主传动系统、水气系统、床身及电气控制系统等部分机构、主传动系统、水气系统、床身及电气控

11、制系统等部分组成。组成。CHXP 300CHXP 300超声波洗超声波洗瓶机瓶机1.1.送瓶机构；送瓶机构；2.2.冲洗机构；冲洗机构；3.3.出瓶机构；出瓶机构；4.4.床身；床身；5.5.主传动系统；主传动系统；6.6.清洗装置；清洗装置；7.7.电气控制系统；电气控制系统；8.8.水气系统水气系统超声波洗瓶机洗瓶工艺过程超声波洗瓶机洗瓶工艺过程n玻璃瓶瓶口向上通过网带连续地送入水槽中。玻璃瓶瓶口向上通过网带连续地送入水槽中。n喷淋头喷水充满玻璃瓶，超声波洗涤，瓶壁的污垢被清洗掉。喷淋头喷水充满玻璃瓶，超声波洗涤，瓶壁的污垢被清洗掉。n通通过过输输瓶瓶螺螺杆杆和和提提升升装装置置，小小瓶瓶

12、被被机机械械手手夹夹持持，机机械械手手翻翻转转使使瓶瓶口口向向下下，喷喷针针插插入入瓶瓶内内并并与与瓶瓶同同步步运运动动，喷喷出出循循环环水水、注射用水将瓶的内外壁冲洗干净。注射用水将瓶的内外壁冲洗干净。n瓶上的残留水再经洁净压缩空气初步吹干。瓶上的残留水再经洁净压缩空气初步吹干。n机机械械手手再再翻翻转转使使瓶瓶口口向向上上，与与出出瓶瓶机机构构接接口口时时，瓶瓶子子被被拨拨瓶瓶盘拨送至干燥灭菌。盘拨送至干燥灭菌。（2 2）行列式传动型超声波洗瓶）行列式传动型超声波洗瓶 被清洗玻璃瓶在传送过程中处在行列式传动的垂直和被清洗玻璃瓶在传送过程中处在行列式传动的垂直和水平平面内运动。水平平面内运动

13、。如下图所示为行列式超声波洗瓶机。如下图所示为行列式超声波洗瓶机。（二）西林瓶烘干设备（二）西林瓶烘干设备 灭菌干燥设备的灭菌干燥设备的用途用途主要是对洗净后的玻璃瓶进主要是对洗净后的玻璃瓶进行干燥和灭菌，使其达到干燥、无菌和无热原。行干燥和灭菌，使其达到干燥、无菌和无热原。灭菌干燥设备型式常用的有两种，一种是灭菌干燥设备型式常用的有两种，一种是柜式柜式，另一种是另一种是隧道式隧道式。（1 1）柜式电热烘箱）柜式电热烘箱 柜式电热烘箱一般应用在小量粉针剂生产的玻璃柜式电热烘箱一般应用在小量粉针剂生产的玻璃瓶灭菌干燥，也可用于铝盖或胶塞的灭菌干燥。瓶灭菌干燥，也可用于铝盖或胶塞的灭菌干燥。主要由

14、不锈钢板制成的保温箱体、电加热丝、托主要由不锈钢板制成的保温箱体、电加热丝、托架（隔板）、风机、可调挡风板等组成。架（隔板）、风机、可调挡风板等组成。箱体前后开门，并有测温点、进风口和指示灯等箱体前后开门，并有测温点、进风口和指示灯等 柜式电热烘箱柜式电热烘箱 1.1.电机；电机；2.2.风机；风机；3.3.保温层；保温层；4.4.风量调节板；风量调节板；5.5.托架；托架；6.6.进风口；进风口；7.7.挡风板；挡风板；8.8.电热丝；电热丝；9.9.排风口；排风口；10.10.排风调节板；排风调节板；11.11.温度计温度计柜式电热烘箱工作原理柜式电热烘箱工作原理n玻璃瓶放入底部有孔的方盘

15、中。玻璃瓶放入底部有孔的方盘中。n从烘箱后门送进烘箱，放置在托架上。从烘箱后门送进烘箱，放置在托架上。n通电启动风机并升温，当箱内温度升至通电启动风机并升温，当箱内温度升至180 180，保持，保持1.5h1.5h，即完成了玻璃瓶的灭菌干燥。，即完成了玻璃瓶的灭菌干燥。n停止加热，风机继续运转对瓶进行冷却，当箱内温度停止加热，风机继续运转对瓶进行冷却，当箱内温度降至比室温高降至比室温高15152020时，烘箱停止工作，打开洁净时，烘箱停止工作，打开洁净室一侧的前门，出瓶，转入下道工序。室一侧的前门，出瓶，转入下道工序。（2 2）隧道式灭菌干燥机）隧道式灭菌干燥机 特点特点 A A、从玻璃瓶输入

16、、预热、加热灭菌干燥、冷却，至小、从玻璃瓶输入、预热、加热灭菌干燥、冷却，至小瓶输出是连续进行的，自动化程度高。瓶输出是连续进行的，自动化程度高。B B、生产能力高，适合大中型制药厂粉针剂的大批量生、生产能力高，适合大中型制药厂粉针剂的大批量生产。产。有有红外线辐射加热式红外线辐射加热式和和净化热空气式净化热空气式两种。两种。热空气灭菌干燥机采用空气净化技术，用流动热空气热空气灭菌干燥机采用空气净化技术，用流动热空气对玻璃瓶进行干燥、灭菌和冷却，机内设置有高效空气过对玻璃瓶进行干燥、灭菌和冷却，机内设置有高效空气过滤器可实现高洁净度，加热均匀，无低温死角，符合滤器可实现高洁净度，加热均匀，无低

17、温死角，符合GMPGMP要求，整个过程均在密封状态下进行，机内压力高于外界要求，整个过程均在密封状态下进行，机内压力高于外界空气压力使外界空气不能侵入。空气压力使外界空气不能侵入。（三）粉针分装设备（三）粉针分装设备 粉剂分装机是将无菌的粉剂药品定量分装在经过灭菌粉剂分装机是将无菌的粉剂药品定量分装在经过灭菌干燥的玻璃瓶内，并盖紧胶塞密封。干燥的玻璃瓶内，并盖紧胶塞密封。粉剂分装机按其粉剂分装机按其结构型式结构型式可分为可分为气流分装机气流分装机和和螺杆分螺杆分装机装机。1.1.螺杆分装机螺杆分装机 原理：原理：利用螺杆的利用螺杆的间歇旋转间歇旋转将药物装入瓶内达到定量分装的目的。将药物装入瓶

18、内达到定量分装的目的。优点：优点：具有结构简单，无需净化压缩空气及真空系统等附属设备，使用中具有结构简单，无需净化压缩空气及真空系统等附属设备，使用中不会产生漏粉、喷粉，调节装量范围大以及原料药粉损耗小等优点，不会产生漏粉、喷粉，调节装量范围大以及原料药粉损耗小等优点，但速度较慢。但速度较慢。螺杆分装头螺杆分装头搅拌桨搅拌桨 粉斗粉斗 计量螺杆计量螺杆落粉头落粉头 当当计计量量螺螺杆杆转转动动时时，即即可可将将粉粉剂剂通通过过落落粉粉头头下下部部的的开开口口定定量量地加到玻璃瓶中。地加到玻璃瓶中。为为使使粉粉剂剂加加料料均均匀匀，料料斗斗内内还还有有一一搅搅拌拌桨桨，连连续续反反向向旋旋转转以

19、以疏松药粉。疏松药粉。图图4-56 4-56 螺杆分装头螺杆分装头（a a）装置示意图；（）装置示意图；（b b）计量螺杆剖面）计量螺杆剖面l.l.传动齿轮；传动齿轮；2.2.单向离合器；单向离合器；3.3.支承座；支承座；4.4.搅拌叶；搅拌叶；5.5.料斗；料斗；6.6.导料管；导料管；7.7.计量螺杆；计量螺杆；8.8.送药嘴送药嘴装量调节系统装量调节系统 由主动链轮通过从动链由主动链轮通过从动链轮带动装量调节系统进行轮带动装量调节系统进行螺杆转数的调节。螺杆转数的调节。由由从从动动链链轮轮带带动动偏偏心心轮轮、连连杆杆、扇扇形形齿齿轮轮、单单向向离离合合器器和和伞伞齿齿轮轮使使定定量量

20、螺螺杆杆单向间歇旋转。单向间歇旋转。分分装装量量的的大大小小可可由由调调节节螺螺钉钉来来改改变变偏偏心心轮轮上上的的偏偏心距来达到。心距来达到。图图4-56 4-56 螺杆计量的控制与调节机构螺杆计量的控制与调节机构1.1.调节螺丝；调节螺丝；2.2.偏心轮；偏心轮；3.3.曲柄；曲柄；4.4.扇形齿轮；扇形齿轮；5.5.中间齿轮；中间齿轮；6.6.单向离合器；单向离合器；7.7.螺杆轴；螺杆轴；8.8.离合器离合器套；套；9.9.制动滚珠；制动滚珠；10.10.弹簧；弹簧；11.11.离合器轴离合器轴 2.2.气流分装机气流分装机 气流分装原理气流分装原理就是利用真空吸取定量容积粉剂，就是利

21、用真空吸取定量容积粉剂，再通过净化干燥压缩空气将粉剂吹入玻璃瓶中。再通过净化干燥压缩空气将粉剂吹入玻璃瓶中。气流分装的特点气流分装的特点是在粉腔中形成的粉末块直径幅是在粉腔中形成的粉末块直径幅度较大，装填速度亦快，一般可达度较大，装填速度亦快，一般可达300300400400瓶瓶/分钟，分钟，装量精度高，自动化程度高。装量精度高，自动化程度高。现以现以AFG 320AAFG 320A气流分装机做一介绍。气流分装机做一介绍。AFGAFG系列气流分装机系列气流分装机1.1.层流控制系层流控制系;2.2.粉剂分装系统；粉剂分装系统；3.3.压缩空气系统；压缩空气系统；4.4.电气控制系统；电气控制系

22、统；5.5.拨瓶转盘机构；拨瓶转盘机构；6.6.盖胶塞机构；盖胶塞机构；7.7.真空系统；真空系统；8.8.玻璃瓶输送系统；玻璃瓶输送系统；9.9.床身及主传动系统；床身及主传动系统；10.10.吸粉器吸粉器 粉剂分装系统粉剂分装系统n主要由装粉筒、搅粉斗、粉主要由装粉筒、搅粉斗、粉剂分装头、传动装置、升降剂分装头、传动装置、升降机构等组成机构等组成n搅粉斗是将装粉筒落下的药搅粉斗是将装粉筒落下的药粉保持疏松并压进粉剂分装粉保持疏松并压进粉剂分装头的定量分装孔中。头的定量分装孔中。图图4-57 4-57 粉剂分装系统示意图粉剂分装系统示意图1.1.装装粉粉筒筒；2.2.搅搅粉粉斗斗；3.3.粉

23、剂分装头粉剂分装头真空真空压缩空气压缩空气压缩空气压缩空气粉剂分装头粉剂分装头n是气流分装机实现定量分装是气流分装机实现定量分装粉剂的主要构件。粉剂的主要构件。n分装盘有八等分分布单排分装盘有八等分分布单排（或两排）直径一定的光滑（或两排）直径一定的光滑圆孔，即圆孔，即分装孔分装孔。n孔中有可调节的粉剂孔中有可调节的粉剂吸附隔吸附隔离塞离塞，通过调节隔离塞就可，通过调节隔离塞就可调节粉剂装量。调节粉剂装量。n分装头端部通过分配器使分分装头端部通过分配器使分装孔分别与真空或压缩空气装孔分别与真空或压缩空气相通，实现分装头在间歇回相通，实现分装头在间歇回转中的吸粉和卸粉。转中的吸粉和卸粉。粉剂分装

24、头粉剂分装头1.1.分装头；分装头；2.2.压板；压板；3.3.调塞嘴；调塞嘴；4.4.真空管路；真空管路；5.5.压缩空气管路；压缩空气管路；6.6.分配器；分配器；7.7.粉剂隔离塞；粉剂隔离塞；8.8.分装孔分装孔粉剂吸附隔离塞粉剂吸附隔离塞 有有两两种种型型式式，一一是是活活塞塞柱，一是吸粉柱；柱，一是吸粉柱；其其头头部部滤滤粉粉部部分分可可用用烧烧结结金金属属或或细细不不锈锈钢钢纤纤维维压压制制的的隔隔离离刷刷，外外罩罩不不锈锈钢钢丝网，如图所示。丝网，如图所示。烧结金属活塞柱烧结金属活塞柱烧结金属吸粉柱烧结金属吸粉柱隔离刷吸粉柱隔离刷吸粉柱吸粉和出粉示意吸粉和出粉示意粉剂分装时装药

25、量的误差与下列因素有关粉剂分装时装药量的误差与下列因素有关 a.a.分装头旋转时的径向跳动使分装孔药面不平分装头旋转时的径向跳动使分装孔药面不平;b.b.分装头后端面跳动使真空、压缩空气泄漏、串通分装头后端面跳动使真空、压缩空气泄漏、串通;c.c.分装头外圆表面粗糙而粘附药粉分装头外圆表面粗糙而粘附药粉;d.d.分装孔内表面粗糙而粘附药粉分装孔内表面粗糙而粘附药粉;e.e.分装孔分度不准使药粉卸在瓶口外分装孔分度不准使药粉卸在瓶口外;f.f.分装孔不圆使得装粉时药粉被吸走分装孔不圆使得装粉时药粉被吸走;g.g.分装头内腔八边形与轴线不垂直造成气体泄漏分装头内腔八边形与轴线不垂直造成气体泄漏;h

26、.h.粉剂隔离塞过于疏松或过密粉剂隔离塞过于疏松或过密;i.i.压缩空气压力不稳使得流量过大或过小压缩空气压力不稳使得流量过大或过小;g.g.药粉的粒径、含水量、流动性造成装量的变化。药粉的粒径、含水量、流动性造成装量的变化。盖胶塞机构盖胶塞机构 主主要要由由供供料料漏漏斗斗、胶胶塞塞料料斗斗、振振荡荡器器、垂垂直直滑滑道道、喂胶塞器、压胶塞头及其传动机构和升降机构组成。喂胶塞器、压胶塞头及其传动机构和升降机构组成。喂喂塞塞器器主主要要功功用用是是将将垂垂直直滑滑道道送送过过来来的的胶胶塞塞通通过过移移位推杆进行真空定位，送到压胶塞头的爪扣中。位推杆进行真空定位，送到压胶塞头的爪扣中。压压胶胶

27、塞塞头头是是压压胶胶塞塞机机构构实实现现盖盖胶胶塞塞功功能能的的重重要要部部分分。压头作用下将胶塞旋转地拧按在已装好药粉的瓶口上。压头作用下将胶塞旋转地拧按在已装好药粉的瓶口上。真空系统真空系统 真空有两个系统，一个用于真空有两个系统，一个用于装粉装粉，一个用于，一个用于盖塞盖塞。装粉真空系统由水环真空泵、真空安全阀、真空调节阀、装粉真空系统由水环真空泵、真空安全阀、真空调节阀、真空管路以及进水管、水电磁阀、过滤器、排水管组成，真空管路以及进水管、水电磁阀、过滤器、排水管组成，为吸粉提供真空。为吸粉提供真空。盖塞真空系统由真空泵、调节阀、滤气器等组成，其盖塞真空系统由真空泵、调节阀、滤气器等组

28、成，其作用是吸住胶塞定位和清除胶塞内腔上的污垢。作用是吸住胶塞定位和清除胶塞内腔上的污垢。压缩空气系统压缩空气系统 该该系系统统由由油油水水分分离离器器、调调压压阀阀、无无菌菌过过滤滤器器、缓缓冲冲器、电磁阀、节流阀及管路组成。器、电磁阀、节流阀及管路组成。工工作作时时，经经过过过过滤滤、干干燥燥的的压压缩缩空空气气再再经经无无菌菌系系统统净净化化，分分成成三三路路：一一路路用用于于卸卸粉粉，另另两两路路用用于于清清理理卸卸粉粉后的装粉孔。后的装粉孔。局部净化系统局部净化系统 保证局部保证局部100100级洁净度级洁净度气流分装机局部净化系统气流分装机局部净化系统1.1.高效过滤器；高效过滤器

29、；2.2.风机；风机；3.3.粗效过滤器粗效过滤器 （四）轧盖机（四）轧盖机 n根据铝盖收边成形的原理分为滚压式和卡口式。根据铝盖收边成形的原理分为滚压式和卡口式。n卡口式是利用分瓣的卡口模具将铝盖收口包封在瓶口上。卡口式是利用分瓣的卡口模具将铝盖收口包封在瓶口上。n滚压式成形是利用旋转的滚刀将铝盖滚压在瓶口上。滚压式成形是利用旋转的滚刀将铝盖滚压在瓶口上。挂盖、轧盖原理图挂盖、轧盖原理图轧盖装置轧盖装置 轧盖装置的结构型式有三刀滚压式和卡口式两种。其轧盖装置的结构型式有三刀滚压式和卡口式两种。其中三刀滚压式有瓶子不动和瓶子随动两种型式。中三刀滚压式有瓶子不动和瓶子随动两种型式。瓶子不动、三刀

30、滚压型瓶子不动、三刀滚压型 滚压刀头高速旋转、轧盖装置整体向下运动，压住边滚压刀头高速旋转、轧盖装置整体向下运动，压住边套，盖住铝盖，露出铝盖边沿待收边的部分，套，盖住铝盖，露出铝盖边沿待收边的部分，轧盖装置继续下降，滚压刀头在沿压边套外壁下滑的轧盖装置继续下降，滚压刀头在沿压边套外壁下滑的同时，在高速旋转离心力作用下向心收拢滚压铝盖边沿使同时，在高速旋转离心力作用下向心收拢滚压铝盖边沿使其收口其收口 。三刀头轧盖装置三刀头轧盖装置 1.1.压紧弹簧；压紧弹簧；2.2.导杆；导杆；3.3.配重螺母；配重螺母；4.4.止退螺钉；止退螺钉；5.5.刀头限定位置；刀头限定位置；6.6.刀头；刀头；7

31、.7.螺塞；螺塞；8.8.直杆；直杆；9.9.压套压套 瓶子随动、三刀滚压型瓶子随动、三刀滚压型 轧盖过程：轧盖过程：扣上铝盖小瓶在拨瓶盘带动下进入到滚压刀下，扣上铝盖小瓶在拨瓶盘带动下进入到滚压刀下，压边套先压住铝盖。压边套先压住铝盖。在转动中，滚压刀通过槽形凸轮下降并借助自转在弹在转动中，滚压刀通过槽形凸轮下降并借助自转在弹簧力作用下，将铝盖收边轧封在小瓶口上。簧力作用下，将铝盖收边轧封在小瓶口上。卡口式轧盖装置卡口式轧盖装置 亦称开合式轧盖装置亦称开合式轧盖装置 轧盖过程是轧盖过程是：扣上铝盖的小瓶由拨瓶盘送到轧盖装置：扣上铝盖的小瓶由拨瓶盘送到轧盖装置下方间歇停止不动时；卡口模、卡口套

32、向下运动（此下方间歇停止不动时；卡口模、卡口套向下运动（此时卡口模瓣呈张开状态），卡口模先到达收口位置，时卡口模瓣呈张开状态），卡口模先到达收口位置，卡口套继续向下，收拢卡口模瓣使其闭合，就将铝盖卡口套继续向下，收拢卡口模瓣使其闭合，就将铝盖收边轧封在小瓶口上。收边轧封在小瓶口上。5.5.贴签机贴签机TQ 400TQ 400型高速贴签机型高速贴签机 由玻璃瓶输送系统、供签系统、涂胶机构、打字机构、由玻璃瓶输送系统、供签系统、涂胶机构、打字机构、贴签机构、主传动系统、真空系统、床身和电气控制系统贴签机构、主传动系统、真空系统、床身和电气控制系统等组成。等组成。整整机机功功能能可可实实现现无无瓶瓶

33、不不吸吸签签、供供签签，无无签签不不打打字字、不涂胶液。不涂胶液。工工作作过过程程中中可可预预置置两两种种速速度度下下运运行行，高高速速用用于于贴贴签签，低速用于调整。低速用于调整。TQ 400TQ 400型高速贴签机型高速贴签机 1.1.小小瓶瓶输输送送系系统统；2.2.涂涂胶胶机机构构；3.3.贴贴签签机机构构；4.4.打打 字字 机机 构构；5.5.供供 签签 机机 构构；6.6.电电 气气 控控 制制 系系 统统；7.7.真空系统；真空系统；8.8.主传动系统主传动系统 贴签过程贴签过程 n机器运转过程中，签盒中排列整齐的标签通过供签系统机器运转过程中，签盒中排列整齐的标签通过供签系统

34、中的吸签头利用真空吸出；中的吸签头利用真空吸出；n经过传签辊传入打字机构打印批次号和生产日期或有效经过传签辊传入打字机构打印批次号和生产日期或有效期字样；期字样；n再传给贴签机构中的贴签辊，此时标签背面被涂上一层再传给贴签机构中的贴签辊，此时标签背面被涂上一层由涂胶机构中的涂胶头送来的胶液；由涂胶机构中的涂胶头送来的胶液；n标签由贴签辊带到与玻璃瓶接触后，由于玻璃瓶的滚动，标签由贴签辊带到与玻璃瓶接触后，由于玻璃瓶的滚动，标签粘贴在瓶身上，再经过抚平按牢，完成贴签过程。标签粘贴在瓶身上，再经过抚平按牢，完成贴签过程。n玻璃瓶输送系统主要由输瓶链、瓶导轨、螺旋送瓶杆、玻璃瓶输送系统主要由输瓶链、

35、瓶导轨、螺旋送瓶杆、拨瓶盘等组成。拨瓶盘等组成。n供签系统由签盒、吸签机构、传签辊等组成。供签系统由签盒、吸签机构、传签辊等组成。n贴签机构的贴签辊上有爪勾和真空吸孔以固定和传递标贴签机构的贴签辊上有爪勾和真空吸孔以固定和传递标签。签。n真空系统由真空泵、管路、电磁换向阀组成，为供签系真空系统由真空泵、管路、电磁换向阀组成，为供签系统、打字机构、贴签机构固定标签提供吸附真空。统、打字机构、贴签机构固定标签提供吸附真空。ELN2011ELN2011型贴签机型贴签机 n主要适用主要适用7ml7ml抗生素玻璃瓶。抗生素玻璃瓶。n传签形式在结构上设置了一个转动圆盘机构，上面安装传签形式在结构上设置了一

36、个转动圆盘机构，上面安装4 4个型式和动作一样的摆动传签头，代替供签系统中的吸签个型式和动作一样的摆动传签头，代替供签系统中的吸签机构和传签辊、打字辊、涂胶头机构和传签辊、打字辊、涂胶头 。n传签过程是：传签头先在涂胶辊上粘上胶，随着圆盘转到传签过程是：传签头先在涂胶辊上粘上胶，随着圆盘转到签盒部位粘上签，当转到打字工位，印字辊就将标记印在签盒部位粘上签，当转到打字工位，印字辊就将标记印在标签上，再转下去到与贴签辊相接，贴签辊通过爪勾和真标签上，再转下去到与贴签辊相接，贴签辊通过爪勾和真空吸附将标签接过送至与瓶接触，把标签贴在瓶上。空吸附将标签接过送至与瓶接触，把标签贴在瓶上。n标签从签盒中粘

37、出到传给贴签辊，标签始终粘在传签头上，标签从签盒中粘出到传给贴签辊，标签始终粘在传签头上，省去了从吸签头把标签传给传签辊，传签辊再传给打字辊省去了从吸签头把标签传给传签辊，传签辊再传给打字辊这两个交接环节，减少了传签失误率。这两个交接环节，减少了传签失误率。ELN2011 ELN2011型贴签机型贴签机 1.1.玻玻璃璃瓶瓶输输送送装装置置；2.2.挡挡瓶瓶机机构构；3.3.送送瓶瓶螺螺杆杆；4.V4.V形形夹夹传传动动链链；5.5.贴贴签签辊辊；6.6.涂涂胶胶机机构构；7.7.签签盒盒；8.8.床床身身；9.9.操操纵纵箱箱；10.10.电电气气控控制制柜柜；11.11.转转动动圆圆盘盘机

38、机构构；12.12.打印机构；打印机构；13.13.主传动系统主传动系统三、无菌分装粉针剂车间工艺设计三、无菌分装粉针剂车间工艺设计 1 1粉针剂车间设计一般性要点粉针剂车间设计一般性要点 (1)(1)粉针剂的生产工序、洁净区域划分。粉针剂的生产工序、洁净区域划分。(2)(2)进出粉针剂车间人、物流如下图所示。进出粉针剂车间人、物流如下图所示。2 2粉针剂车间设计举例粉针剂车间设计举例 原料原料西林瓶 胶塞消毒洗 瓶分 装干燥灭菌 轧盖贴签铝盖胶塞胶塞存放衣标签浇蝶人流人流物流物流冻干制剂冻干制剂 1.1.定义定义 用冷冻干燥法制得的注射用无菌粉末称为冻干制剂。用冷冻干燥法制得的注射用无菌粉末

39、称为冻干制剂。凡是在常温下不稳定的药物（如干扰素、辅酶凡是在常温下不稳定的药物（如干扰素、辅酶A A及血液及血液制品等）均需制成冻干制剂。制品等）均需制成冻干制剂。注射剂注射剂可灭菌的注射剂：大输液、水针剂可灭菌的注射剂：大输液、水针剂不可灭菌的注射剂：无菌分装粉针、冻干制剂不可灭菌的注射剂：无菌分装粉针、冻干制剂 一、概一、概 述述2.2.特点特点 确保产品质量。低温、真空干燥下；水分低；真空或充氮后确保产品质量。低温、真空干燥下；水分低；真空或充氮后密封；可长期保存密封；可长期保存 。药品复溶性好。产品质地疏松药品复溶性好。产品质地疏松 ，加水后迅速溶解并恢复药，加水后迅速溶解并恢复药液原

40、有的特性。液原有的特性。产品剂量准确，外观优良。产品剂量准确，外观优良。容易实现无菌操作。容易实现无菌操作。改善生产环境、避免有害粉尘。改善生产环境、避免有害粉尘。不足之处：溶剂不能随意选择，技术比较复杂；需特殊生产不足之处：溶剂不能随意选择，技术比较复杂；需特殊生产设备、成本较高、产量低设备、成本较高、产量低 。冻干原料冻干原料玻玻 璃璃 瓶瓶 胶胶 塞塞擦洗消毒擦洗消毒 洗洗 瓶瓶酸碱处理酸碱处理 配配 料料无菌过滤无菌过滤干燥灭菌干燥灭菌饮用水洗饮用水洗冻干压塞冻干压塞灌装加塞灌装加塞 冷冷 却却 纯纯 水水 洗洗注射用水注射用水干燥灭菌干燥灭菌 目目 检检 轧轧 盖盖 灭灭 菌菌局部局

41、部100级级贴签包装贴签包装 铝铝 盖盖100000级级10000级级 冷冷 却却无菌过滤无菌过滤灌装加塞灌装加塞冻干压塞冻干压塞二二生生产产工工艺艺及及环环境境区区域域划划分分三、冻干工艺三、冻干工艺 1.1.冻干流程冻干流程 冷冻干燥是将溶液在低温下预先冻结成固体，然后在低压冷冻干燥是将溶液在低温下预先冻结成固体，然后在低压条件下，从冻结状态直接升华除去水分的一种干燥方法。条件下，从冻结状态直接升华除去水分的一种干燥方法。药药物物溶溶液液低低温温冻冻结结升升华华干干燥燥真空系统真空系统冷冻机组冷冻机组其流程如下。其流程如下。2.2.冷冻干燥原理冷冻干燥原理 原理用水的三相图说明：原理用水的

42、三相图说明：A A、降温、冷冻、降温、冷冻B B、抽真空、升华、抽真空、升华 低共熔点低共熔点是在水溶液冷是在水溶液冷却过程中，溶剂和溶质同时却过程中，溶剂和溶质同时析出结晶混合物时的温度。析出结晶混合物时的温度。测定低共熔点的方法有测定低共熔点的方法有热分析法热分析法和和电阻法电阻法。E EF FG G图图4-9 4-9 水的三相平衡图水的三相平衡图 3.3.冻干机冻干机 冷冻干燥机由冻干箱、冷凝器、冷冻系统、真空系统、冷冻干燥机由冻干箱、冷凝器、冷冻系统、真空系统、冷热交换系统组成，如图所示。冷热交换系统组成，如图所示。冷冻干燥机系统图冷冻干燥机系统图1.1.干燥箱；干燥箱；2.2.冷热搁

43、板；冷热搁板；3.3.真空测头；真空测头；4.4.分流阀；分流阀；5.5.大蝶阀；大蝶阀；6.6.凝结器；凝结器；7.7.小蝶阀；小蝶阀；8.8.真空馏头；真空馏头；9.9.鼓风机；鼓风机；10.10.罗茨真空泵罗茨真空泵11.11.旋片式真空泵；旋片式真空泵；12.12.油路管；油路管；13.13.油水冷却管；油水冷却管；14.14.制冷低压管路；制冷低压管路；15.15.油泵；油泵；16.16.冷冻机；冷冻机；17.17.油分离器油分离器18.18.热交换器；热交换器；19.19.制冷高压管路；制冷高压管路；20.20.水冷凝器；水冷凝器；21.21.干燥过滤器干燥过滤器冻冻干机干机 冻干

44、箱冻干箱冷凝器冷凝器冷冻系统冷冻系统真空系统真空系统冷热交换冷热交换冻干箱冻干箱 制品的冻干场所、搁板内通导热液、箱内有西林瓶压塞机构。制品的冻干场所、搁板内通导热液、箱内有西林瓶压塞机构。冷凝器冷凝器 作用是将来自冻干箱中制品所升华的水汽进行冷凝。作用是将来自冻干箱中制品所升华的水汽进行冷凝。冷冻系统冷冻系统 作用是为冷凝器及冻干箱提供冷源。作用是为冷凝器及冻干箱提供冷源。在冷凝器内，采用直接蒸发式；在冻干箱内采用间接供冷。在冷凝器内，采用直接蒸发式；在冻干箱内采用间接供冷。真空系统真空系统 作用是使冻结的冰升华。作用是使冻结的冰升华。冷热交换系统冷热交换系统 作用是将循环于搁板中的导热液进

45、行降温或升温。作用是将循环于搁板中的导热液进行降温或升温。冻干机操作参数冻干机操作参数 n冻结温度：冻结温度：物质的低共熔点以下物质的低共熔点以下10102020。n水分捕集温度：水分捕集温度：操作压力的饱和温度以下。操作压力的饱和温度以下。n操作压力：操作压力：冻结物质温度的饱和蒸汽压以下。冻结物质温度的饱和蒸汽压以下。n加热温度：加热温度：被干燥物的允许温度。被干燥物的允许温度。4.4.冷冻干燥工艺过程冷冻干燥工艺过程 包包括括预预冻冻和和干干燥燥二二个个阶阶段段，其其中中干干燥燥又又可可分分为为第第一一阶阶段段干燥和第二阶段干燥。干燥和第二阶段干燥。（1 1）预冻）预冻 预冻是在常压下使

46、制品冻结，达到升华干燥的状态。预冻是在常压下使制品冻结，达到升华干燥的状态。预冻温度。预冻温度。冷却速度。冷却速度。有速冻法和慢冻法。有速冻法和慢冻法。速冻法：速冻法：速冻形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。但升华速度较速冻形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。但升华速度较慢，成品引湿性也较大，对于酶类或活菌的保存有利；慢，成品引湿性也较大，对于酶类或活菌的保存有利；慢冻法：慢冻法：慢冻法所得晶体较大，但冻干效率提高，升华后制品慢冻法所得晶体较大，但冻干效率提高，升华后制品中空隙相对较大。中空隙相对较大。（2 2）干燥阶段：）干燥阶段：制品预冻后，启动真空泵，冰的升华随即开始。制品预冻后，启动真空泵，冰

47、的升华随即开始。预冻预冻第一阶段干燥第一阶段干燥第二阶段干燥第二阶段干燥压压力力PaPa温温度度 时间时间,h,h第一阶段干燥：第一阶段干燥：干燥速度依赖于水汽的传递排出速率及所需的升华热。干燥速度依赖于水汽的传递排出速率及所需的升华热。升华所需热量主要依靠搁板对制品的热传导升华所需热量主要依靠搁板对制品的热传导 冻干曲线图冻干曲线图第二阶段干燥第二阶段干燥：目的是去除制品内以吸附形式结合的水分。：目的是去除制品内以吸附形式结合的水分。一方面适当提高板温；一方面适当提高板温；为防止制品破坏，为防止制品破坏，干层不得超过允许温度。干层不得超过允许温度。传递给冰的热量与传递给冰的热量与水分升华所需

48、热量平衡。水分升华所需热量平衡。第一阶段干燥终点第一阶段干燥终点判断：用判断：用“压力升法压力升法”。预冻预冻第一阶段干燥第一阶段干燥终终点点第二阶段干燥第二阶段干燥压压力力PaPa温温度度0 0C C时间时间,h,h 另一方面因水汽量减少，箱内压力有所下降，确保吸附水另一方面因水汽量减少，箱内压力有所下降，确保吸附水分的排除分的排除 。（3 3）冻干终点判定）冻干终点判定 a.a.温度法判定干燥终点。温度法判定干燥终点。b.b.压力测量法判定干燥终点：将干燥箱与冷凝器之间压力测量法判定干燥终点：将干燥箱与冷凝器之间的阀门关闭一段时间，如果箱内压力没有变化，即表的阀门关闭一段时间，如果箱内压力

49、没有变化，即表示干燥已到终点。示干燥已到终点。四、常出现的异常现象及处理方法四、常出现的异常现象及处理方法 1.1.含水量偏高含水量偏高 装入容器液层过厚；装入容器液层过厚；干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等。真空度不够，冷凝器温度偏高等。2.2.喷瓶喷瓶 预冻不好；预冻不好；升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体。升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体。3 3产品外形不饱满或萎缩成团粒产品外形不饱满或萎缩成团粒 水蒸气使部分药品潮解、体积收缩，外形不饱满或成团水蒸气使部分药品潮解、体积收缩，外形不饱满或成团粒。

50、可加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷粒。可加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出。升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出。小小 结结 一、概一、概 述述 1.1.定义定义 2.2.特点特点 二、生产工艺及环境区域划分二、生产工艺及环境区域划分 三、冻干工艺三、冻干工艺 1.1.冻干流程冻干流程 2.2.冷冻干燥原理冷冻干燥原理 3.3.冻干机冻干机 4.4.冷冻干燥工艺过程冷冻干燥工艺过程 （1 1）预冻）预冻 （2 2）干燥阶段）干燥阶段 （3 3）冻干终点判定）冻干终点判定 四、常出现的异常现象及处理方法