最新肿瘤微环境与肿瘤关系的研究.ppt

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1、肿瘤微环境与肿瘤内容提要n n肿瘤生物学定义肿瘤生物学定义n n肿瘤微环境简介肿瘤微环境简介n n肿瘤微环境研究主要方向肿瘤微环境研究主要方向n n关于肿瘤微环境重大发现关于肿瘤微环境重大发现2.2.特征：特征：特征：特征：n n无限增生无限增生n n抗凋亡抗凋亡n n浸润浸润n n转移转移n n药物抵抗药物抵抗1.肿瘤（肿瘤（tumour）定义）定义：是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物（neogrowth），因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物（neoplasm）。1 肿瘤生物学特点肿瘤生物学特点2 肿瘤微环境n n肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境，主

2、要是由多种不同的细胞外基质细胞外基质和基基质细胞质细胞组成n n肿瘤微环境的成分与肿瘤细胞之间存在相互刺激作用，从而促进肿瘤进展进展和肿瘤细胞的转移转移 2.12.1肿瘤微环境（肿瘤微环境（肿瘤微环境（肿瘤微环境（TMETME），又称肿瘤基质（），又称肿瘤基质（），又称肿瘤基质（），又称肿瘤基质（tumor stromatumor stroma）细胞成分由恶性肿瘤细胞和基质细胞组成，后者包括成纤维细胞成分由恶性肿瘤细胞和基质细胞组成，后者包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、平滑肌细胞细胞、免疫细胞、内皮细胞、平滑肌细胞 非细胞成分包括细胞外基质和分泌到细胞外的分子。肿瘤微非细胞成分包括细胞外基

3、质和分泌到细胞外的分子。肿瘤微环境是由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成环境是由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成 2 肿瘤微环境肿瘤微环境肿瘤微环境基质细胞细胞外基质肿瘤微环境 简介微环境的作用支撑细胞分泌生长因子分泌细胞因子肿瘤微环境 简介2.1.3.基质细胞 分类基质细胞成纤维细胞炎症免疫细胞内皮细胞脂肪细胞比例最大2.2 2.2 肿瘤微环境特点肿瘤微环境特点：n n低低O O2 2n npHpH减低减低n n间质高压间质高压n n血管高渗透性血管高渗透性n n炎症反应性炎症反应性 2 肿瘤微环境肿瘤微环境 2 肿瘤微环境肿瘤微环境 2.2.1 2.2.1 缺氧缺

4、氧 2.2.2 2.2.2 PHPH减低减低 生理状态下，正常组织细胞外pH值介于7.27.4之间，然而恶性肿瘤组织细胞外pH介于6.56.9之间，说明肿瘤细胞外微环境普遍存在酸化酸化。2 肿瘤微环境肿瘤微环境 2 肿瘤微环境肿瘤微环境2.2.3 间质高压间质高压 2 肿瘤微环境肿瘤微环境2.2.4 2.2.4 肿瘤血管高渗透肿瘤血管高渗透 肿瘤血管就是当肿瘤生长到1mm3时，分泌大量VEGF，诱使形成专属的肿瘤血管。这些血管呈奇特的螺旋状且不规则，与人体正常血管不同，如内皮细胞不完整或缺失、基底膜中断或缺失、血管分布不均匀、毛细血管间距增大、动静脉短路、间质内液增多以及血管黏度增加等。2 肿

5、瘤微环境肿瘤微环境2.2.5 炎症性反应炎症性反应 2 肿瘤微环境肿瘤微环境 3.1 3.1 肿瘤细胞与肿瘤细胞与肿瘤细胞与肿瘤细胞与肿瘤基质的信息交流肿瘤基质的信息交流肿瘤基质的信息交流肿瘤基质的信息交流 3 研究主要集中研究主要集中方向方向 从从宏观上宏观上来来讲，个体与社会、器官与机体都存在讲，个体与社会、器官与机体都存在“cross talk”“cross talk”（交互对话）（交互对话）。从微观层面来看，细胞与其所处的环境也存在信息从微观层面来看，细胞与其所处的环境也存在信息的交流。的交流。同样作为机体的异物同样作为机体的异物-肿瘤细胞与周围细胞（肿瘤肿瘤细胞与周围细胞（肿瘤微环境

6、）之间也有着密切的信号交互。微环境）之间也有着密切的信号交互。成纤维细胞成纤维细胞成纤维细胞成纤维细胞：在组织基质中占主要地位，产生不同的胶原和纤维连接在组织基质中占主要地位，产生不同的胶原和纤维连接蛋白构成组织基底膜蛋白构成组织基底膜。通过分泌金属蛋白酶和其它一些蛋白酶参与细胞外基质通过分泌金属蛋白酶和其它一些蛋白酶参与细胞外基质的重塑，维持组织整体结构，还可以分泌成纤维细胞生长的重塑，维持组织整体结构，还可以分泌成纤维细胞生长因子活化因子活化RAS-MAP kinase and PI3 kinase/AKT pathways RAS-MAP kinase and PI3 kinase/AK

7、T pathways 途途径来促进细胞增殖和存活。径来促进细胞增殖和存活。而肿瘤相关成纤维细胞除了在创伤时表现同正常成纤维而肿瘤相关成纤维细胞除了在创伤时表现同正常成纤维细胞的功能外，细胞的功能外，最重要的特点最重要的特点最重要的特点最重要的特点是失去了可以返回到活是失去了可以返回到活化化状态的状态的前前能力或者具备了抗凋亡的能力，继续分泌一些细能力或者具备了抗凋亡的能力，继续分泌一些细胞因子、趋化因子如血小板源性生长因子，促进细胞增殖、胞因子、趋化因子如血小板源性生长因子，促进细胞增殖、侵润（产生侵润（产生MMPsMMPs、基质修饰酶如、基质修饰酶如uPAuPA，可以降解，可以降解EMCEM

8、C）3 研究主要集中研究主要集中方向方向免疫细胞免疫细胞免疫细胞免疫细胞 1.1.肿瘤相关吞噬细胞：肿瘤相关吞噬细胞：肿瘤相关吞噬细胞：肿瘤相关吞噬细胞：M1M1是由干扰素是由干扰素Y(IFN-)Y(IFN-)激活，有促进炎症性的作用（通激活，有促进炎症性的作用（通过活化过活化NF-BNF-B相关通路），有吞噬和细胞毒作用（可被相关通路），有吞噬和细胞毒作用（可被IL-IL-6 6、IL-4IL-4、TGF-b1TGF-b1等抑制）可以抑制肿瘤细胞的生长等抑制）可以抑制肿瘤细胞的生长。M2M2是由是由IL-4IL-4、IL-13IL-13激活，促进组织修复、血管形成、产激活，促进组织修复、血管

9、形成、产生细胞因子抑制机体发挥免疫作用，有利于肿瘤的演生细胞因子抑制机体发挥免疫作用，有利于肿瘤的演进进。2.2.T T细胞细胞细胞细胞：渗透到肿瘤当中成为了免疫耐受性的调控性渗透到肿瘤当中成为了免疫耐受性的调控性T T细胞（细胞（T T regulatory leucocytes(Tregs)regulatory leucocytes(Tregs)）一方面可以通过产生一方面可以通过产生IL-10IL-10和和TGF-BTGF-B抑制抑制TcTc细胞和细胞和NKNK细细胞，另一方面通过结合消耗胞，另一方面通过结合消耗IL-2IL-2抑制其他免疫细胞活化来抑制其他免疫细胞活化来达到抑制机体免疫力

10、的目的。达到抑制机体免疫力的目的。3 研究主要集中研究主要集中方向方向3.1.3 中药干预肿瘤微环境n nT细胞细胞n n中药可从多方面改善肿瘤微环境中中药可从多方面改善肿瘤微环境中中药可从多方面改善肿瘤微环境中中药可从多方面改善肿瘤微环境中T T T T细胞的抑制状态。研细胞的抑制状态。研细胞的抑制状态。研细胞的抑制状态。研究表明石见穿多糖可以激活究表明石见穿多糖可以激活究表明石见穿多糖可以激活究表明石见穿多糖可以激活CD4 CD4+T T细胞细胞细胞细胞JAK3JAK3JAK3JAK3的表达以及的表达以及的表达以及的表达以及JAK3JAK3JAK3JAK3STAT5STAT5STAT5ST

11、AT5信号通路，抑制信号通路，抑制信号通路，抑制信号通路，抑制PGE2PGE2PGE2PGE2表达，减轻荷瘤小鼠移表达，减轻荷瘤小鼠移表达，减轻荷瘤小鼠移表达，减轻荷瘤小鼠移植瘤诱导的植瘤诱导的植瘤诱导的植瘤诱导的CD4CD4CD4CD4+T T T T细胞凋亡，明显提高细胞凋亡，明显提高细胞凋亡，明显提高细胞凋亡，明显提高CD4CD4CD4CD4+T T T T细胞在脾脏细胞在脾脏细胞在脾脏细胞在脾脏和淋巴结中的比例，增加了和淋巴结中的比例，增加了和淋巴结中的比例，增加了和淋巴结中的比例，增加了NKNKNKNK细胞以及细胞以及细胞以及细胞以及CD8CD8CD8CD8+T T T T细胞的细胞

12、细胞的细胞细胞的细胞细胞的细胞毒性，并且诱导毒性，并且诱导毒性，并且诱导毒性，并且诱导ThlThlThlThl相关细胞因子的升高和相关细胞因子的升高和相关细胞因子的升高和相关细胞因子的升高和Th2Th2Th2Th2相关细胞因相关细胞因相关细胞因相关细胞因子的下降子的下降子的下降子的下降 。黄芪多糖在体外呈剂量时间依赖性抑制。黄芪多糖在体外呈剂量时间依赖性抑制。黄芪多糖在体外呈剂量时间依赖性抑制。黄芪多糖在体外呈剂量时间依赖性抑制CD4CD4CD4CD4+CD25CD25CD25CD25+Treg Treg Treg Treg的生长和增殖，相关机制可能为通过的生长和增殖，相关机制可能为通过的生长

13、和增殖，相关机制可能为通过的生长和增殖，相关机制可能为通过CXCR4CXCR4CXCR4CXCR4CXCL12CXCL12CXCL12CXCL12通路阻断通路阻断通路阻断通路阻断SDF-lSDF-lSDF-lSDF-l及其受体，抑制及其受体，抑制及其受体，抑制及其受体，抑制TregTregTregTreg在肿瘤在肿瘤在肿瘤在肿瘤n n微环境中的浸润微环境中的浸润微环境中的浸润微环境中的浸润 。LAK细胞细胞n nLAKLAK细胞为一类非特异性杀伤肿瘤细胞的效应细胞，被广细胞为一类非特异性杀伤肿瘤细胞的效应细胞，被广泛应用于过继免疫治疗。一些中药如牛膝、黄芪、人参等泛应用于过继免疫治疗。一些中药

14、如牛膝、黄芪、人参等多糖成分在一定剂量范围均能增强多糖成分在一定剂量范围均能增强LAKLAK细胞的增殖能力和细胞的增殖能力和杀伤作用。杀伤作用。IL-2 IL-2是是LAKLAK细胞增殖活化所必须的，有报道显细胞增殖活化所必须的，有报道显示，穿心莲内酯具有类示，穿心莲内酯具有类IL-2 IL-2 效应，通过生物放大作用和稳效应，通过生物放大作用和稳定细胞膜，增加定细胞膜，增加LAKLAK细胞表型，使其细胞杀伤效应时间明细胞表型，使其细胞杀伤效应时间明显延长。显延长。TGF-TGF-是由多种肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子，是由多种肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子，能强烈抑制能强烈抑制T T 细胞增殖和细胞

15、增殖和CTLCTL、LAKLAK、NKNK、TILTIL细胞的杀细胞的杀伤活性，与过继免疫治疗疗效不佳直接相关。有研究发现伤活性，与过继免疫治疗疗效不佳直接相关。有研究发现淫羊藿甙可抑制人肺巨细胞腺癌分泌淫羊藿甙可抑制人肺巨细胞腺癌分泌TGF-TGF-，逆转免疫抑，逆转免疫抑制作用，增强免疫效应细胞制作用，增强免疫效应细胞LAK LAK 的杀伤活性，提高过继的杀伤活性，提高过继免疫治疗效果。免疫治疗效果。干细胞：干细胞：干细胞：干细胞：肿瘤干细胞来源肿瘤干细胞来源肿瘤干细胞来源肿瘤干细胞来源：1.1.肿瘤突变的定居在正常组织的干细胞肿瘤突变的定居在正常组织的干细胞 2.2.肿瘤突变的无法进入后

16、续有丝分裂的正常体细胞肿瘤突变的无法进入后续有丝分裂的正常体细胞 3.3.从血液循环或邻近组织招募。从血液循环或邻近组织招募。间质干细胞：间质干细胞：间质干细胞：间质干细胞：肿瘤的浸润和肿瘤的浸润和MSCsMSCs的招募有关，但在微环境中它的作用的招募有关，但在微环境中它的作用尚不是很清尚不是很清楚楚。3 研究主要集中研究主要集中方向方向3.1.43.1.4血管内皮细胞：血管内皮细胞：血管内皮细胞：血管内皮细胞：细胞间有间隙，使肿瘤血管与细胞间有间隙，使肿瘤血管与正常正常血管血管的不同的不同，包括形包括形状异常、状异常、出现小出现小孔，孔，另外肿瘤血管内皮细胞另外肿瘤血管内皮细胞运动能力运动能

17、力增增强强，最后形成有最后形成有高通高通透性的血管透性的血管。这一变化这一变化不利于小分子药物在肿瘤细胞部位积累，很容不利于小分子药物在肿瘤细胞部位积累，很容易易从血管中从血管中被清除，但有利于的药物传输系统如被清除，但有利于的药物传输系统如纳米颗粒纳米颗粒进入到进入到高高通通透性的血管透性的血管中，最后中，最后定位到肿瘤定位到肿瘤细胞处杀死肿细胞处杀死肿瘤细胞。瘤细胞。3 研究主要集中研究主要集中方向方向 当今临床研究过分强调肿当今临床研究过分强调肿瘤的遗传学，预测标志物以瘤的遗传学，预测标志物以及肿瘤细胞靶向分子的鉴别，及肿瘤细胞靶向分子的鉴别，治疗肿瘤的重点放在了肿瘤治疗肿瘤的重点放在了

18、肿瘤细胞本身，如抑制肿瘤细胞细胞本身，如抑制肿瘤细胞所固有的黏附和迁移能力，所固有的黏附和迁移能力，以至于容易忽略了肿瘤细胞以至于容易忽略了肿瘤细胞也有其微环境也有其微环境，但是微环境，但是微环境与肿瘤的发生和发展密切相与肿瘤的发生和发展密切相关，所以从肿瘤微环境入手关，所以从肿瘤微环境入手治疗肿瘤也是一个重要策略。治疗肿瘤也是一个重要策略。3 研究主要集中研究主要集中方向方向 3.2 针对肿瘤微环境的肿瘤治疗针对肿瘤微环境的肿瘤治疗 近年大量研究发现：肿瘤微环境中的基质细胞或是基质细胞所分泌的生物细胞因子对肿瘤转移以及耐药的形成是一大“帮凶”。3 研究主要集中研究主要集中方向方向 4.14.

19、1微环境与肿瘤的发生与转移微环境与肿瘤的发生与转移微环境与肿瘤的发生与转移微环境与肿瘤的发生与转移 研究研究发现肿瘤细胞依赖于酸性微环境发现肿瘤细胞依赖于酸性微环境，癌症的一个标志是癌细胞逃避癌症的一个标志是癌细胞逃避细胞凋亡的能力。在肿瘤发生的不同阶段，细胞凋亡的能力。在肿瘤发生的不同阶段，自噬自噬自噬自噬在某些特定情况下会在某些特定情况下会促进肿瘤的生存。他们的研究表明，促进肿瘤的生存。他们的研究表明，自噬自噬自噬自噬对乳腺癌和胰腺癌细胞株适对乳腺癌和胰腺癌细胞株适应低应低pHpH值环境非常重要。据研究人员介绍，他们发现了一个潜在的值环境非常重要。据研究人员介绍，他们发现了一个潜在的自自自

20、自噬噬噬噬抑制剂来治疗肿瘤，该抑制剂不影响在抑制剂来治疗肿瘤，该抑制剂不影响在中性中性PHPH环境下环境下的细胞。的细胞。莫菲特癌症中心以及南佛罗里达大学和韦恩州立大学莫菲特癌症中心以及南佛罗里达大学和韦恩州立大学(Wayne State(Wayne State University)University)的研究人员已经发现，肿瘤细胞的生存依赖于肿瘤酸性微的研究人员已经发现，肿瘤细胞的生存依赖于肿瘤酸性微环境。他们研究发现酸度对乳腺癌和胰腺癌细胞株的影响自噬在酸性环境。他们研究发现酸度对乳腺癌和胰腺癌细胞株的影响自噬在酸性的微环境的重要性的微环境的重要性。相关链接：4 肿瘤微环境研究最新报道肿

21、瘤微环境研究最新报道NatureNature：肿瘤微环境新信号通路：肿瘤微环境新信号通路：肿瘤微环境新信号通路：肿瘤微环境新信号通路 新的研究表明，新的研究表明，HedgehogHedgehog在癌症中并不直接作用于癌症干在癌症中并不直接作用于癌症干细胞，而是通过另外一种途径来诱发癌症。由癌细胞分泌细胞，而是通过另外一种途径来诱发癌症。由癌细胞分泌的的HedgehogHedgehog配体，在肿瘤表皮细胞中未能激活信号作用，配体，在肿瘤表皮细胞中未能激活信号作用，而是在而是在“基质基质”（stromastroma）上发挥作用。）上发挥作用。该配体能够促进肿瘤生长，但显然是通过调节肿瘤细胞微该配体

22、能够促进肿瘤生长，但显然是通过调节肿瘤细胞微环境来促进肿瘤细胞生长。研究成果可能对癌症的治疗具环境来促进肿瘤细胞生长。研究成果可能对癌症的治疗具有积极的意义。可发展以有积极的意义。可发展以HedgehogHedgehog为靶位的药物拮抗剂作为靶位的药物拮抗剂作为抗癌治疗药物，这在癌症的临床治疗应用中具有重要意为抗癌治疗药物，这在癌症的临床治疗应用中具有重要意义。义。相关链接相关链接 4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境研究最新报道 20132013年，南开大学生命科学学院陈佺教授课题组发现，在年，南开大学生命科学学院陈佺教授课题组发现，在肿瘤微环境中的巨噬细胞对肿瘤的发生与发展有着重要的肿瘤微

23、环境中的巨噬细胞对肿瘤的发生与发展有着重要的贡献。而在肿瘤中可能只有一小部分具有肿瘤干细胞性质贡献。而在肿瘤中可能只有一小部分具有肿瘤干细胞性质的肿瘤细胞具有产生肿瘤并维持肿瘤生长的能力。的肿瘤细胞具有产生肿瘤并维持肿瘤生长的能力。因而，研究组人员把研究重点放在巨噬细胞与肿瘤干细因而，研究组人员把研究重点放在巨噬细胞与肿瘤干细胞之间的相互影响和交流之上，并且发现，表达胞之间的相互影响和交流之上，并且发现，表达CD44CD44分分子的肿瘤干细胞能够影响肿瘤微环境中的巨噬细胞并使其子的肿瘤干细胞能够影响肿瘤微环境中的巨噬细胞并使其分泌一种细胞因子分泌一种细胞因子OPNOPN（骨桥蛋白），而（骨桥蛋

24、白），而OPNOPN又能反过来又能反过来与肿瘤细胞表面受体分子与肿瘤细胞表面受体分子CD44CD44结合，进而促进肿瘤干细结合，进而促进肿瘤干细胞的克隆形成能力。胞的克隆形成能力。在针对临床样品的分析结果表明，在针对临床样品的分析结果表明，OPNOPN与与CD44CD44分子与结分子与结肠癌患者的愈后生存期有着密切的关系。肠癌患者的愈后生存期有着密切的关系。相关链接：相关链接：4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境研究最新报道复旦大学学者找到复旦大学学者找到复旦大学学者找到复旦大学学者找到清除清除清除清除肿瘤发生恶化肿瘤发生恶化肿瘤发生恶化肿瘤发生恶化“微环境微环境微环境微环境”的新机制的新机制

25、的新机制的新机制 历经历经3 3年多潜心研究，复旦大学上海医学院生物医学研究年多潜心研究，复旦大学上海医学院生物医学研究院终于找到肿瘤发生和恶化的院终于找到肿瘤发生和恶化的“微环境微环境”新机制新机制 ，该研究有，该研究有望为胰腺癌等早期诊断提供可能，望为胰腺癌等早期诊断提供可能，4 4月月1616日，国际权威杂日，国际权威杂志癌细胞（志癌细胞（Cancer Cell Cancer Cell）以乳酸脱氢酶）以乳酸脱氢酶A A去乙酰化去乙酰化导致胰腺癌发生为题，刊发了这一重要成果，引起世界导致胰腺癌发生为题，刊发了这一重要成果，引起世界关注。关注。相关链接相关链接:4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤

26、微环境研究最新报道PLoS ONEPLoS ONE：肿瘤微环境存在抑制三阴性乳腺癌转移的物质：肿瘤微环境存在抑制三阴性乳腺癌转移的物质：肿瘤微环境存在抑制三阴性乳腺癌转移的物质：肿瘤微环境存在抑制三阴性乳腺癌转移的物质 科学家在肿瘤周围组织中发现的一种天然物质可能抑制科学家在肿瘤周围组织中发现的一种天然物质可能抑制三阴乳腺癌转移。发表在三阴乳腺癌转移。发表在PLOS ONEPLOS ONE杂志上的一项临床前杂志上的一项临床前研究证实，研究证实，有抑制肿瘤生长功效的核心蛋白聚糖有抑制肿瘤生长功效的核心蛋白聚糖有抑制肿瘤生长功效的核心蛋白聚糖有抑制肿瘤生长功效的核心蛋白聚糖能诱导三能诱导三阴性乳腺

27、癌肿瘤周围组织中一系列肿瘤抑制基因的表达，阴性乳腺癌肿瘤周围组织中一系列肿瘤抑制基因的表达，导致肿瘤转移受到抑制。导致肿瘤转移受到抑制。三阴乳腺癌特指雌激素受体（三阴乳腺癌特指雌激素受体（ERER）、孕激素受体（）、孕激素受体（PRPR）及人表皮生长因子受体及人表皮生长因子受体2 2（HER-2HER-2）均阴性的乳腺癌患者。）均阴性的乳腺癌患者。托马斯托马斯 杰斐逊大学解剖学和细胞生物学杰斐逊大学解剖学和细胞生物学Renato V.IozzoRenato V.Iozzo医医学博士说：这一最新研究发现最终可能有助于三阴乳腺癌学博士说：这一最新研究发现最终可能有助于三阴乳腺癌的临床评估和预后判断

28、。的临床评估和预后判断。相关链接：相关链接：4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境研究最新报道4.2 4.2 微环境与肿瘤耐药微环境与肿瘤耐药微环境与肿瘤耐药微环境与肿瘤耐药 对于患实体瘤患者而言，对化疗药物产生耐药性是不可对于患实体瘤患者而言，对化疗药物产生耐药性是不可避免的也是致命性的。科学家小组发现一种关键性因子促避免的也是致命性的。科学家小组发现一种关键性因子促进这种耐药性产生，这种信息可能最终被用来改善治疗方进这种耐药性产生，这种信息可能最终被用来改善治疗方法的疗效，从而为晚期癌症患者赢取宝贵的时间。法的疗效，从而为晚期癌症患者赢取宝贵的时间。在这项研究中，论文通信作者在这项研究中，论

29、文通信作者Peter S.NelsonPeter S.Nelson博士和同事博士和同事们发现一类正常的非癌变细胞们发现一类正常的非癌变细胞-成纤维细胞成纤维细胞-位于癌症位于癌症的微环境中，当接触到化疗药物时，这些细胞遭受的微环境中，当接触到化疗药物时，这些细胞遭受DNADNA损损伤而促进一系列刺激癌症生长的生长因子产生。伤而促进一系列刺激癌症生长的生长因子产生。在正常情况下，成纤维细胞有助于维持结缔组织的结构在正常情况下，成纤维细胞有助于维持结缔组织的结构完整性，而且它们在伤口愈合和骨胶原产生中发挥着关键完整性，而且它们在伤口愈合和骨胶原产生中发挥着关键性作用。这一发现提示着性作用。这一发现

30、提示着发现一种阻断肿瘤微环境中的这发现一种阻断肿瘤微环境中的这发现一种阻断肿瘤微环境中的这发现一种阻断肿瘤微环境中的这种治疗反应的方法可能会改善治疗方法的有效性。种治疗反应的方法可能会改善治疗方法的有效性。种治疗反应的方法可能会改善治疗方法的有效性。种治疗反应的方法可能会改善治疗方法的有效性。4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境研究最新报道Cancer CellCancer Cell：改变肿瘤微环境提高抗癌药物作用：改变肿瘤微环境提高抗癌药物作用：改变肿瘤微环境提高抗癌药物作用：改变肿瘤微环境提高抗癌药物作用 20122012年年4 4月，冷泉港实验室（月，冷泉港实验室（CSHLCSHL）科学

31、家称：显着改善）科学家称：显着改善癌症对现有的癌症对现有的“经典经典”的化疗药物常见的反应，改变癌细胞的化疗药物常见的反应，改变癌细胞与周围细胞（肿瘤微环境）的相互作用，可以提高抗癌药与周围细胞（肿瘤微环境）的相互作用，可以提高抗癌药物的功效。物的功效。他们发现两类肿瘤微环境因子（他们发现两类肿瘤微环境因子（MMPsMMPs和免疫信号分子趋和免疫信号分子趋化因子）选择性被抑制后能使得小鼠乳腺肿瘤对药物更加化因子）选择性被抑制后能使得小鼠乳腺肿瘤对药物更加敏感。敏感。缺乏编码缺乏编码MMP9MMP9基因的基因工程小鼠体内血管通透性好，基因的基因工程小鼠体内血管通透性好，肿瘤细胞能更好的响应阿霉素

32、。同样，敲除编码趋化因子肿瘤细胞能更好的响应阿霉素。同样，敲除编码趋化因子受体（受体（CCR2CCR2）的基因能够减少髓细胞募集到肿瘤部位。）的基因能够减少髓细胞募集到肿瘤部位。增加了阿霉素和另一种常用的化疗药物顺铂的药效。增加了阿霉素和另一种常用的化疗药物顺铂的药效。相关链接：相关链接：4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境研究最新报道JNCIJNCIJNCIJNCI：肿瘤微环境影响：肿瘤微环境影响：肿瘤微环境影响：肿瘤微环境影响VEGFVEGFVEGFVEGF靶向治疗的应答靶向治疗的应答靶向治疗的应答靶向治疗的应答 系统生物学方法系统生物学方法-尤其是计算机模型尤其是计算机模型-有助于有助于

33、洞察肿瘤血管生成的复杂性。这些模型是对试验洞察肿瘤血管生成的复杂性。这些模型是对试验研究的补充，并有助于研究的补充，并有助于发展针对肿瘤血管生成的发展针对肿瘤血管生成的靶向治疗靶向治疗。为了找到一个适合的评价模型，来自美国为了找到一个适合的评价模型，来自美国Johns Johns HopkinsHopkins大学生物工程系的大学生物工程系的Stacey D.FinleyStacey D.Finley进行进行了相关研究，并将其研究结果发表在了相关研究，并将其研究结果发表在JNCI JNCI 的在线的在线期刊上。期刊上。相关链接：相关链接：4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境

34、通过分泌肿瘤微环境通过分泌肿瘤微环境通过分泌肿瘤微环境通过分泌HGFHGF引起对引起对引起对引起对RAFRAF抑制剂的先天性抵抗抑制剂的先天性抵抗抑制剂的先天性抵抗抑制剂的先天性抵抗 科学家进一步描述了科学家进一步描述了BRAFBRAF突变体黑色素瘤对突变体黑色素瘤对RAFRAF抑制剂的基质介导的抑制剂的基质介导的耐受的特征，因为这种类型癌症的大多数患者表现出同等程度的先天性耐受的特征，因为这种类型癌症的大多数患者表现出同等程度的先天性耐受。蛋白组学分析表明肝细胞生长因子（耐受。蛋白组学分析表明肝细胞生长因子（HGFHGF）的基质细胞分泌物会）的基质细胞分泌物会引起引起HGFHGF受体受体ME

35、TMET的活化，有丝分裂原激活蛋白激酶的活化，有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)(MAPK)和和3-3-羟基磷羟基磷脂酰肌醇激酶脂酰肌醇激酶(PI(3)K)-AKT(PI(3)K)-AKT信号通路的再活化，引起对信号通路的再活化，引起对RAFRAF抑制剂的即抑制剂的即时抵抗。时抵抗。免疫组化实验证实免疫组化实验证实BRAFBRAF突变体黑色素瘤患者中基质细胞表达突变体黑色素瘤患者中基质细胞表达HGFHGF，并，并表明基质细胞中表明基质细胞中HGFHGF的表达与的表达与RAFRAF抑制剂治疗的先天性耐受之间的显著抑制剂治疗的先天性耐受之间的显著相关性。相关性。双重抑制双重抑制RAFRAF和和HG

36、FHGF或或METMET能够引起一些药物耐受，这表明能够引起一些药物耐受，这表明RAFRAF加加HGFHGF或或METMET抑制剂结合疗法可以作为抑制剂结合疗法可以作为BRAFBRAF突变体黑色素瘤的一种潜在治疗突变体黑色素瘤的一种潜在治疗策略。在一类策略。在一类BRAFBRAF突变体结直肠癌和成胶质细胞瘤细胞系中发现了一种突变体结直肠癌和成胶质细胞瘤细胞系中发现了一种类似的耐药机制。总体上说，本研究表明对肿瘤及其微环境之间相互作类似的耐药机制。总体上说，本研究表明对肿瘤及其微环境之间相互作用的系统性分析能够揭示药物耐受潜在的重要机制。用的系统性分析能够揭示药物耐受潜在的重要机制。4 肿瘤微环境研究最新报道肿瘤微环境研究最新报道结语：结语：肿瘤微环境是一肿瘤微环境是一个极其复杂的系统，个极其复杂的系统，未来必将是抗肿瘤突未来必将是抗肿瘤突破的热点，研究肿瘤破的热点，研究肿瘤微环境的机制及其相微环境的机制及其相互交互的关系，能够互交互的关系，能够为将来抗肿瘤治疗奠为将来抗肿瘤治疗奠定良好的基础，同时定良好的基础，同时中医药干预肿瘤微环中医药干预肿瘤微环境亦值得的大家研究。境亦值得的大家研究。