激素的治疗精选课件.ppt
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1、关于激素的治疗第一页,本课件共有45页糖皮质激素的概念和分类糖皮质激素的概念和分类糖皮质激素的作用机理糖皮质激素的作用机理糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的临床应用糖皮质激素在肾病中的应用糖皮质激素在肾病中的应用糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则第二页,本课件共有45页糖皮质激素的概念和分类糖皮质激素的概念和分类糖皮质激素糖皮质激素(glucocorticoids)为肾上腺皮质激素的一种,是临床最为常用的类固醇激素。按作用时间的长短可分为:短效 氢化可的松、可的松中效 泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙(去炎松)长效地塞米松、倍他米松 第三页,本课
2、件共有45页20619HO11O31617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化:甲基化:-亲脂性亲脂性,快速到达作用靶位快速到达作用靶位-组织渗透组织渗透,靶器官浓度高靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构:双键结构:-糖皮质激素作用糖皮质激素作用-盐皮质激素作用盐皮质激素作用 加强抗炎活性加强抗炎活性C11位羟基化:位羟基化:-才具有抗炎作用才具有抗炎作用-若为酮基则需在肝脏内转化若为酮基则需在肝脏内转化-肝功能不全时则不能转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效无需经肝脏转化直接起效C9位氟化:位氟化:-抗炎活性抗炎活性-对
3、对HPA轴的抑制轴的抑制-肌肉毒性肌肉毒性同时增加疗效和副作用同时增加疗效和副作用糖皮质激素糖皮质激素第四页,本课件共有45页HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松氢化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松龙强的松龙强的松强的松 O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松地塞米松甲基强的松龙甲基强的松龙 CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3第五页,本课件共有45页C1=C2双
4、键双键增加抗炎活性增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱盐皮质激素活性减弱C6 甲基化甲基化 迅速起效迅速起效,糖皮质激素活性增加糖皮质激素活性增加C9 未氟化未氟化 HPA轴抑制弱轴抑制弱 肌肉毒性少肌肉毒性少C11羟基化羟基化 使其无需肝脏转化,使其无需肝脏转化,减轻肝脏负担减轻肝脏负担1120617219HOO31916OHC=OCH2OHCH3CH3CH3F甲强龙甲强龙/美卓乐分子结构的美卓乐分子结构的特点和优势特点和优势第六页,本课件共有45页临床常用糖皮质激素的主要特点临床常用糖皮质激素的主要特点第七页,本课件共有45页Shashank R,et al J Clin Pharmacol:
5、1997;916-925 美卓乐美卓乐 为线性蛋白结合,其游离部分是与剂量成正比的。为线性蛋白结合,其游离部分是与剂量成正比的。强的松龙为非线性蛋白结合,其游离部分与蛋白结合率有关强的松龙为非线性蛋白结合,其游离部分与蛋白结合率有关 并受其影响,尤其在剂量低于并受其影响,尤其在剂量低于10mg.糖皮质激素的蛋白结合率比较糖皮质激素的蛋白结合率比较强的松龙美卓乐fi100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%01 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 7710015第八页,本课件共有45页 美卓乐美卓乐 为线性蛋
6、白结合,其游离部分是与剂量成正比的。为线性蛋白结合,其游离部分是与剂量成正比的。强的松龙为非线性蛋白结合,其游离部分与蛋白结合率有关强的松龙为非线性蛋白结合,其游离部分与蛋白结合率有关 并受其影响,尤其在剂量低于并受其影响,尤其在剂量低于10mg.糖皮质激素的蛋白结合率比较糖皮质激素的蛋白结合率比较Shashank R,et al Shashank R,et al J Clin Pharmacol:1997J Clin Pharmacol:1997;916-925916-925 第九页,本课件共有45页 美卓乐美卓乐 的血浆清除率稳定,不会随时间的延长而增加的血浆清除率稳定,不会随时间的延长而
7、增加 对强的松龙而言,血浆清除率随着时间的延长而明显增加对强的松龙而言,血浆清除率随着时间的延长而明显增加糖皮质激素的血浆清除率比较糖皮质激素的血浆清除率比较Shashank R,et al Shashank R,et al J Clin Pharmacol:1997J Clin Pharmacol:1997;916-925916-925 第十页,本课件共有45页临床常用糖皮质激素的主要特点临床常用糖皮质激素的主要特点第十一页,本课件共有45页糖皮质激素的概念和分类糖皮质激素的概念和分类糖皮质激素的作用机理糖皮质激素的作用机理糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的临床应用糖皮质激
8、素的临床应用糖皮质激素在肾病中的应用糖皮质激素在肾病中的应用糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则第十二页,本课件共有45页糖皮质激素的细胞作用机理糖皮质激素的细胞作用机理基因性调控基因性调控经典作用途径经典作用途径由糖皮质激素受体介导由糖皮质激素受体介导 通过调节靶基因转录发挥作用通过调节靶基因转录发挥作用 发挥效应相对较慢发挥效应相对较慢非基因性调控非基因性调控可能有多种受体、激酶、信号分子参与可能有多种受体、激酶、信号分子参与 效应发生时间短,往往在数秒到数分钟内发生作用效应发生时间短,往往在数秒到数分钟内发生作用 第十三页,本课件共有45页糖皮质激素基因性调控机制糖皮质激素基因性调控
9、机制糖皮质激素受体(糖皮质激素受体(GCR)广泛分布于各类细胞的胞浆内广泛分布于各类细胞的胞浆内通过激素通过激素-受体复合物影响靶基因转录受体复合物影响靶基因转录现已知现已知10-100个基因启动子中具有糖皮质激素反应元件个基因启动子中具有糖皮质激素反应元件(GC response elements,GRE)位点)位点直接上调或下调靶基因转录直接上调或下调靶基因转录间间接通接通过过核核转录转录因子因子(如如NF-B)影响相关基因表达影响相关基因表达影响转录后过程影响转录后过程mRNA翻译、蛋白质合成及蛋白质分泌翻译、蛋白质合成及蛋白质分泌第十四页,本课件共有45页NF-B调节的基因调节的基因细
10、胞因子细胞因子:TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF免疫受体免疫受体:Ig 链、链、TCR、IL-2R、MHC I、II粘附分子粘附分子:ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1其它其它:NOS,金属蛋白酶金属蛋白酶 第十五页,本课件共有45页糖皮质激素的概念和分类糖皮质激素的概念和分类糖皮质激素的作用机理糖皮质激素的作用机理糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的临床应用糖皮质激素在肾病中的应用糖皮质激素在肾病中的应用糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则第十六页,本课件共有45页糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用抗炎作用抗炎作用早期:减
11、轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应;早期:减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应;后期:抑制毛细血管和纤维母细胞的增生,延缓肉芽组织生成,防止后期:抑制毛细血管和纤维母细胞的增生,延缓肉芽组织生成,防止粘连及瘢痕形成,减轻后遗症粘连及瘢痕形成,减轻后遗症。免疫抑制作用免疫抑制作用对免疫过程的许多环节均有抑制作用对免疫过程的许多环节均有抑制作用 抗休克抗休克 多用于严重休克,超大剂量时有效,尚有争论多用于严重休克,超大剂量时有效,尚有争论其他作用其他作用刺激造血刺激造血兴奋中枢兴奋中枢促进胃酸和胃蛋白酶分泌增多促进胃酸和胃蛋白酶分泌增多 第十七页,本课件共有45页糖皮质
12、激素的抗炎作用机理糖皮质激素的抗炎作用机理抑制促炎症因子抑制促炎症因子IL-1 IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF 减少炎症部位白细胞聚集减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子、通过抑制促炎症因子、NK-B抑制黏附因子抑制黏附因子E-selectin,VCAM-1,ICAM-1抑制烷酸产物抑制烷酸产物如白三烯(如白三烯(leukotriene)降低血管通透性降低血管通透性第十八页,本课件共有45页糖皮质激素的抗炎机制研究进展糖皮质激素的抗炎机制研究进展Rhen T,et al.N Engl J Med.2005;353:1711-23.第十九页,本课件共有45页认识糖皮质激素的抗炎机
13、制认识糖皮质激素的抗炎机制Rhen T,et al.N Engl J Med.2005;353:1711-23.糖皮质激素与受体高度结合通过三种机制发挥抗炎作用:糖皮质激素与受体高度结合通过三种机制发挥抗炎作用:直接基因调控直接基因调控 激素激素-受体复合物进入细胞核,调节相关基因的转录受体复合物进入细胞核,调节相关基因的转录间接基因调控间接基因调控 激素激素-受体复合物调节其他糖皮质激素受体复合物调节其他糖皮质激素-反应基因,包括激反应基因,包括激素素-受体复合物与受体复合物与NF-B的相互作用等的相互作用等非基因调控非基因调控 糖皮质激素通过膜相关受体和二级信使产生作用糖皮质激素通过膜相关
14、受体和二级信使产生作用第二十页,本课件共有45页糖皮质激素的糖皮质激素的抗炎机制抗炎机制Rhen T,et al.N Engl J Med.2005;353:1711-23.黑线表示激活黑线表示激活红线表示抑制红线表示抑制红色虚线表示抑制红色虚线表示抑制红红X表示阻断表示阻断mRNA产生产生皮质醇NF-B-活性信号TNF-白介素-1脂多糖病毒蛋白膜结合受体细胞膜内皮细胞I降解的IB细胞质可的松2型11-羟甾类脱氢酶非基因组激动糖皮质激素受体糖皮质激素受体抗炎症蛋白诱导抑制炎症蛋白基因信号传导抑制糖皮质激素反应单元细胞核DNA依赖性调节糖皮质激素受体NF-B单元无mRNA 蛋白质干扰机制糖皮质激
15、素受体mRNA,HSP HSP 第二十一页,本课件共有45页绿线表示激活绿线表示激活红线表示抑制红线表示抑制虚线表示抑制虚线表示抑制糖皮质激糖皮质激素的抗炎素的抗炎信号传导信号传导机制机制细胞素细菌病毒自由基紫外线IB激酶 皮质醇糖皮质激素受体细胞素细胞素受体化学趋化蛋白黏附分子膜联蛋白磷脂花生四烯酸 MAPK磷酸酯合成酶I前列腺素炎症白三烯通过糖皮质激素反应通过糖皮质激素反应单元负反馈实现抑制单元负反馈实现抑制促肾上腺皮质素释放素 促阿片-黑素细胞皮质素原骨钙素 增值蛋白白细胞介素-1 细胞素细胞因子受体化学趋化蛋白黏附分子胶原酶基质金属蛋白酶 细胞素生长因子分裂素细菌病毒紫外线Jun-N端
16、激酶细胞素激素分裂素内毒素抗原MAPK交互作用激酶酶钙激酶钙调蛋白依赖性激酶II 钙蛋白激酶抑制蛋白次要通路主要通路蛋白磷酸酶炎症转录因子Rhen T,et al.N Engl J Med.2005;353:1711-23.第二十二页,本课件共有45页糖皮质激素的概念和分类糖皮质激素的概念和分类糖皮质激素的作用机理糖皮质激素的作用机理糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的临床应用糖皮质激素在肾病中的应用糖皮质激素在肾病中的应用糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则第二十三页,本课件共有45页糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的临床应用替代疗法替代疗法用于急、慢性
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