毒物的生物转运与转化精选课件.ppt

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1、关于毒物的生物转运与转化第一页，本课件共有43页内容概要内容概要n第一节第一节 毒物的生物膜转运方式毒物的生物膜转运方式n第二节第二节 毒物的吸收途径毒物的吸收途径n第三节第三节 毒物的分布与贮存毒物的分布与贮存n第四节第四节 毒物的排泄毒物的排泄n第五节第五节 毒物动力学概念毒物动力学概念n第四章第四章 毒物的生物转化毒物的生物转化第二页，本课件共有43页ADMEADME过程：机体对化学物的处置（过程：机体对化学物的处置（dispositiondisposition）可简单的分可简单的分成相互有关的吸收、分布、代谢及排泄四个过程，即外源化学成相互有关的吸收、分布、代谢及排泄四个过程，即外源化

2、学物在体内的动态变化过程。注意这四个过程物在体内的动态变化过程。注意这四个过程可能同时发生可能同时发生。吸收（吸收（Absorption）分布（分布（Distribution）代谢（代谢（Metabolism）排泄（排泄（Excretion）生物转化生物转化Biotransformation生物转运生物转运Biotransprotation消除消除Elimination概概 述述第三页，本课件共有43页影响化学物对机体毒性作用的因素影响化学物对机体毒性作用的因素n化学毒物固有毒性及接触量；化学毒物固有毒性及接触量；n化学毒物或其活性代谢物在靶器官内的浓度及持续时间，化学毒物或其活性代谢物在靶器

3、官内的浓度及持续时间，其与化学毒物在体内的其与化学毒物在体内的ADMEADME过程有关。过程有关。第四页，本课件共有43页研究外源化学物研究外源化学物ADME过程的意义过程的意义n有助于阐明外源化学物毒作用机制，对化学物处置的物种有助于阐明外源化学物毒作用机制，对化学物处置的物种差异，用于预测人类暴露化学物后的处置及其在毒性中的差异，用于预测人类暴露化学物后的处置及其在毒性中的作用；作用；n有助于阐明两种或两种以上的外源化学物联合作用的有助于阐明两种或两种以上的外源化学物联合作用的机制，外源化学物可在机制，外源化学物可在ADME过程中交互作用，改变靶器过程中交互作用，改变靶器官中外源化学物的浓

4、度；官中外源化学物的浓度；n可通过改变靶器官中外源化学物可通过改变靶器官中外源化学物ADME过程，以治疗或预过程，以治疗或预防和治疗外源化学物中毒。防和治疗外源化学物中毒。第五页，本课件共有43页第一节第一节 毒物的生物膜转运方式毒物的生物膜转运方式生生物物膜膜组成组成脂质脂质糖糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载 体、离子通道等体、离子通道等结构结构：液态镶嵌双层结构液态镶嵌双层结构功能功能隔离功能隔离功能生化反应和生命活动的场所生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障内外环境物质交换的屏障第六页，本课件共有43页生生物物转转运运特殊转运特殊转运(specia

5、l transport)被动转运被动转运(passive transport)膜动转运膜动转运(cytosis)简单扩散简单扩散(simple diffusion)易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)滤过滤过(filtration)主动转运主动转运(active transport)入胞作用入胞作用(endocytosis)吞噬吞噬(phagocytosis)胞饮胞饮(pinocytosis)出胞作用出胞作用(exocytosis)第七页，本课件共有43页一、被动转运（一、被动转运（passive transportpassive transport）（一）简单扩散（

6、一）简单扩散1 1、定义、定义2 2、条件条件：膜两侧存在浓度梯度；膜两侧存在浓度梯度；外源化学物有脂溶性；外源化学物有脂溶性；外源化学物外源化学物是非解离状态。是非解离状态。3 3、特点特点：不消耗能量；不消耗能量；不需载体；不需载体；不受饱和限速和竞争性抑制的影响。不受饱和限速和竞争性抑制的影响。4 4、毒理学意义毒理学意义：简单扩散是外源化学物在体内生物转运的主要机理。一：简单扩散是外源化学物在体内生物转运的主要机理。一般情况下，大部分外源化学物通过简单扩散进行生物转运。般情况下，大部分外源化学物通过简单扩散进行生物转运。（二）滤过（二）滤过1 1、影响因素：外源化学物分子量的大小、影响

7、因素：外源化学物分子量的大小2 2、毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可以通过滤过完成生物转、毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可以通过滤过完成生物转运过程。运过程。第八页，本课件共有43页二、主动转运（二、主动转运（active transport）1 1、定义：是外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程定义：是外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。2 2、特点：、特点：逆浓度梯度转运，故消耗一定的代谢能量；逆浓度梯度转运，故消耗一定的代谢能量；转运过程需要转运过程需要载体参加；载体参加；载体既然是生物膜的组成成分，所以有一定的容量；当载体既然

8、是生物膜的组成成分，所以有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限；化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限；主主动转运有特异选择性；动转运有特异选择性；同一载体转运的两种外源化学物之间可出现同一载体转运的两种外源化学物之间可出现竞争性抑制。竞争性抑制。3 3、毒理学意义：主动转运对已吸收的外源化学物在体内的不均匀分布和、毒理学意义：主动转运对已吸收的外源化学物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义。排泄具有重要意义。第九页，本课件共有43页三、膜动转运（三、膜动转运（cytosiscytosis）1 1、入胞作用（、入胞作用（endocytosisen

9、docytosis）：是将细胞表面：是将细胞表面的颗粒物转运入细胞的过程。的颗粒物转运入细胞的过程。n在胞吞作用中如果被摄入的物质为固体则在胞吞作用中如果被摄入的物质为固体则称为吞噬称为吞噬，如为如为 液体则为胞饮液体则为胞饮。2 2、出胞作用（、出胞作用（exocytosisexocytosis）：）：是将颗粒物由是将颗粒物由细胞内运出的过程。细胞内运出的过程。n胞吞和胞吐是两种方向相反的过程。胞吞和胞吐是两种方向相反的过程。第十页，本课件共有43页1 1、生物转运的特点：、生物转运的特点：n被动转运顺浓度梯度进行，不消耗能量；被动转运顺浓度梯度进行，不消耗能量；n易化扩散和主动转运由载体介

10、导，可饱和；易化扩散和主动转运由载体介导，可饱和；n主动转运和膜动转运消耗能量，并可逆浓度梯度进行。主动转运和膜动转运消耗能量，并可逆浓度梯度进行。2 2、影响生物转运的因素：、影响生物转运的因素：n外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。内源性物质的相似性等。n脂脂/水分配系数水分配系数(lipid/water partition coefficient)(lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和

11、水相的溶解化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。度比值。生物转运小结生物转运小结:第十一页，本课件共有43页 一、吸收一、吸收（absorptionabsorptionabsorptionabsorption）的定义：的定义：外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。面的生物膜转运至血循环的过程。二、吸收的途径：二、吸收的途径：外源化学物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。外源化学物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。毒理学实验中还采用特殊的染毒途径如腹腔注射、毒理学实验中还采用特殊的染

12、毒途径如腹腔注射、静脉注射、肌肉注射和皮下注射等。静脉注射、肌肉注射和皮下注射等。第二节第二节 毒物的吸收途径毒物的吸收途径第十二页，本课件共有43页肝脏首过效应（肝脏首过效应（first-pass effectfirst-pass effect）:外源化学物在从吸外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被消除，此即在收部位转运到体循环的过程中已开始被消除，此即在胃肠道粘膜、肝和肺的首过效应。胃肠道粘膜、肝和肺的首过效应。首过效应的意义：首过效应的意义：可减少经体循环到达靶器官组织的外源化学物数量，可减少经体循环到达靶器官组织的外源化学物数量，或可能减轻毒性效应；或可能减轻毒性效应；外

13、源化学物在吸收位引起的消化道粘膜、肝和肺外源化学物在吸收位引起的消化道粘膜、肝和肺的损伤也与首过效应有关。的损伤也与首过效应有关。第十三页，本课件共有43页1 1、经胃肠道吸收：、经胃肠道吸收：特点：消化道的结构特点特点：消化道的结构特点影响因素：影响因素：外源化学物本身的脂溶性和外源化学物本身的脂溶性和pKapKa；胃胃肠液的肠液的pHpH值；值；胃肠道内食物的量和质、胃肠蠕动和胃胃肠道内食物的量和质、胃肠蠕动和胃排空时间；排空时间；胃肠内的消化酶和茵丛的影响。胃肠内的消化酶和茵丛的影响。肝肠循环（双重意义）：肝肠循环（双重意义）：毒理学意义：使外源化学物从毒理学意义：使外源化学物从肠道排泄

14、的速度显著减慢，生物半减期延长，毒作用持续肠道排泄的速度显著减慢，生物半减期延长，毒作用持续时间延长；时间延长；生理学意义：可使一些机体需要的化合物被生理学意义：可使一些机体需要的化合物被重新利用。重新利用。第十四页，本课件共有43页n2 2、经呼吸道吸收：、经呼吸道吸收：n影响气态物质经呼吸道吸收的因素：影响气态物质经呼吸道吸收的因素：气态物质的气态物质的水溶性；水溶性；吸收速度受多种因素影响，主要是肺泡和吸收速度受多种因素影响，主要是肺泡和血液中物质的浓度血液中物质的浓度(分压分压)差和血气分配系数。差和血气分配系数。n血气分配系数血气分配系数(blood/gas partition co

15、efficient)blood/gas partition coefficient)：是是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。此系数愈大，内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。此系数愈大，气体愈易被吸收人血液。气体愈易被吸收人血液。n影响气溶胶经胃肠道吸收的因素影响气溶胶经胃肠道吸收的因素 ：气溶胶中颗粒的大：气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性小和化学物质的水溶性 。第十五页，本课件共有43页3 3、经皮肤吸收：、经皮肤吸收：吸收分两阶段：穿透阶段和吸收阶段。吸收分两阶段：穿透阶段和吸收阶段。影影响响因因素素：

16、在在穿穿透透阶阶段段主主要要有有关关因因素素是是外外源源化化学学物物分分子子量量的的大大小小、脂脂溶溶性性及及角角质质层层厚厚度度；在在吸吸收收阶阶段段，外外源源化化学学物物必必须须具具有有一一定定的的水水溶溶性性才才易易被被吸吸收收；气气温温、湿湿度度及及皮皮肤肤损损伤伤也也可可影影响响皮皮肤肤的的吸吸收收；凡是影响皮肤血流速度和出汗的因素，均可影响经皮肤吸收。凡是影响皮肤血流速度和出汗的因素，均可影响经皮肤吸收。不同部位皮肤对毒物的通透性不同：不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊阴囊腹部腹部额部额部手掌手掌足底足底4 4、其它：、其它：注射注射吸收途径的毒理学意义：吸收途径的毒理学意义：不

17、同的吸收途径会影响化学物进入血中的不同的吸收途径会影响化学物进入血中的速度、浓度以及毒效应。速度、浓度以及毒效应。第十六页，本课件共有43页一、定义：一、定义：分布分布(distribution)：指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。全身组织器官的过程。不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀，研究分布规律，有不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀，研究分布规律，有利于了解外源化学物的靶器官和贮存库。利于了解外源化学物的靶器官和贮存库。二、影响分布的因素二、影响分布的因素二、影响分布的因素二、影响分布

18、的因素：组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。初始分布主要取决于器官或组织的灌流速率；初始分布主要取决于器官或组织的灌流速率；再分布（再分布（redistribution）:随时间延长，分布受外源化学物经膜扩散速随时间延长，分布受外源化学物经膜扩散速率和器官组织对其亲和力的影响。率和器官组织对其亲和力的影响。第三节第三节 毒物的分布与贮存毒物的分布与贮存第十七页，本课件共有43页 三、体内特殊生理屏障三、体内特殊生理屏障n 血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)n血脑屏障并非是对毒物的进入中枢神经系统的完全屏障，仅表血脑屏障并非是对

19、毒物的进入中枢神经系统的完全屏障，仅表现为较身体其他多数部位的通透性小。炎症时可改变其通透性。现为较身体其他多数部位的通透性小。炎症时可改变其通透性。第十八页，本课件共有43页 胎盘屏障胎盘屏障(placental barrier)n关于胎盘屏障是否能够防止毒关于胎盘屏障是否能够防止毒物从母体进入胚胎，至今没有物从母体进入胚胎，至今没有得出明确的结论。相反，有些得出明确的结论。相反，有些毒物则可以通过胎盘进入胚胎。毒物则可以通过胎盘进入胚胎。n如致畸物通过胎盘引起畸形；如致畸物通过胎盘引起畸形；n致癌物也可通过胎盘致癌。致癌物也可通过胎盘致癌。第十九页，本课件共有43页三、毒物在组织中的贮存：

20、三、毒物在组织中的贮存：贮存库（贮存库（storage depotstorage depot）:毒物的蓄积部位。毒物的蓄积部位。毒理学意义（双重）：毒理学意义（双重）：对急性中毒具有保护作用，减对急性中毒具有保护作用，减少靶器官中外源化学物的量；少靶器官中外源化学物的量；当血浆中的游离性毒物当血浆中的游离性毒物被排除后，贮存库中的化学物就会释放进入血液循环，被排除后，贮存库中的化学物就会释放进入血液循环，具有潜在危害。具有潜在危害。第二十页，本课件共有43页与血浆蛋白质结合贮存与血浆蛋白质结合贮存：清蛋白：清蛋白特点：特点：1 1、血浆蛋白是暂时贮存库；、血浆蛋白是暂时贮存库；2 2、外源化学

21、物、外源化学物与血浆蛋白的结合是可逆的，与血浆中游离型外与血浆蛋白的结合是可逆的，与血浆中游离型外源化学物形成动态平衡；源化学物形成动态平衡；3 3、不同的外源化学物、不同的外源化学物与血浆蛋白的结合具有竞争性，结合力更强的外与血浆蛋白的结合具有竞争性，结合力更强的外源化学物和取代已被结合的外源化学物，使之成源化学物和取代已被结合的外源化学物，使之成为游离态而显示毒性。为游离态而显示毒性。与机体中其他组织成分结合贮存：与机体中其他组织成分结合贮存：如肝脏和肾脏、如肝脏和肾脏、脂肪组织、骨骼组织作为贮存库脂肪组织、骨骼组织作为贮存库第二十一页，本课件共有43页 一、概念：一、概念：排泄（排泄（e

22、xcretionexcretion）：）：是外源化学物及其代谢产物向机体外是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。转运的过程，是生物转运的最后一个环节。二、排泄的途径：二、排泄的途径：1 1、肾脏排泄：、肾脏排泄：肾小球过滤、肾小管重吸收、肾小管分泌肾小球过滤、肾小管重吸收、肾小管分泌 2 2、经胆汁排泄、经胆汁排泄 3 3、经呼吸道排泄、经呼吸道排泄 4 4、其他排泄途径：乳汁排泄、消化道排泄、汗、泪水等、其他排泄途径：乳汁排泄、消化道排泄、汗、泪水等排泄排泄第四节第四节 毒物的排泄毒物的排泄第二十二页，本课件共有43页外源外源外源外源外源外源化学物化学物化学物

23、化学物化学物化学物接触接触皮肤皮肤皮肤皮肤皮肤皮肤肺肺肺肺肺肺消化道消化道消化道消化道消化道消化道粪粪粪粪接触接触排泄排泄肝肝肝肝肝肝吸收吸收再吸收再吸收胆汁胆汁胆汁胆汁代谢代谢血液循环血液循环血液循环血液循环血液循环血液循环白蛋白结合型白蛋白结合型白蛋白结合型白蛋白结合型白蛋白结合型白蛋白结合型游离型游离型游离型游离型游离型游离型吸收吸收靶器官靶器官靶器官靶器官靶器官靶器官(损害损害损害损害损害损害)器官组织器官组织器官组织器官组织器官组织器官组织(贮存贮存贮存贮存贮存贮存)分布分布肾肾肾肾肾肾肺肺肺肺肺肺分泌腺分泌腺分泌腺分泌腺分泌腺分泌腺尿尿尿尿呼气呼气呼气呼气乳汁、汗乳汁、汗乳汁、汗乳

24、汁、汗排泄排泄图图1 外源化学物在体内的动态过程外源化学物在体内的动态过程分布分布注：注：生物膜性屏障生物膜性屏障第二十三页，本课件共有43页小小 结结生物转运的毒理学意义：生物转运的毒理学意义：n吸收与毒性：吸收与毒性：进入体内毒物的量（吸收途径、吸收部位）进入体内毒物的量（吸收途径、吸收部位）n分布与毒性：分布与毒性：器官组织中毒物的量；毒物分布不均匀，浓集点可器官组织中毒物的量；毒物分布不均匀，浓集点可能就是靶器官；贮存对急性中毒有保护作用，但是慢性中毒的一能就是靶器官；贮存对急性中毒有保护作用，但是慢性中毒的一个重要条件。个重要条件。n排泄与毒性：排泄与毒性：排出体外毒物的量；肝肠循环

25、可使外源化学物排出体外毒物的量；肝肠循环可使外源化学物再次吸收，使其在体内停留时间延长，毒性作用增强。再次吸收，使其在体内停留时间延长，毒性作用增强。第二十四页，本课件共有43页第五节第五节 毒物动力学概念毒物动力学概念n概念：概念：以速率论的观点出发，用数学模型分析和研究化学以速率论的观点出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学的毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学的规律。规律。n 目的：目的：1 1、有助于毒理学研究的设计（如剂量和染毒途、有助于毒理学研究的设计（如剂量和染毒途径选择）；径选择）；2 2、通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与

26、毒、通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研究，解释毒作用机制；作用关系研究，解释毒作用机制；3 3、确定有关剂量、分布、确定有关剂量、分布、代谢和消除的参数，用以进行对动物的危险性评价。代谢和消除的参数，用以进行对动物的危险性评价。第二十五页，本课件共有43页经典毒物动力学：基本理论是速率论和房室模型经典毒物动力学：基本理论是速率论和房室模型（compartment model）。）。（一）时量曲线（一）时量曲线（concentration-time curve）：）：在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标

27、作图即为毒物血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物浓度时间曲线，简称时量曲线，通过曲线可定量地浓度时间曲线，简称时量曲线，通过曲线可定量地分析毒物在体内动态变化。分析毒物在体内动态变化。第二十六页，本课件共有43页（二）毒物动力学参数及其概念：（二）毒物动力学参数及其概念：1 1、消除半减期（、消除半减期（t1/2）：）：体内血毒物浓度下降一半所需的体内血毒物浓度下降一半所需的 时间。时间。2 2、曲线下面积（、曲线下面积（AUC）：）：指时量曲线下覆盖的总面积。指时量曲线下覆盖的总面积。3 3、表观分布容积（、表观分布容积（Vd）：）：在体内达到动态平衡时，根据与体内毒物量血毒物浓度的

28、比值，在体内达到动态平衡时，根据与体内毒物量血毒物浓度的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积。表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积。4 4、消除速率常数（、消除速率常数（Ke）：）：表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被消除的百分率表示。消除的百分率表示。第二十七页，本课件共有43页（二）毒物动力学参数及其概念：（二）毒物动力学参数及其概念：5 5、清除率（、清除率（CL）：）：每单位时间多少升血中毒物量被清除。每单位时间多少升血中毒物量被清除。6 6、生物利用度（、生物利用度（F）：）：生物有效度，是指毒物被机体吸收利用

29、的程度。生物有效度，是指毒物被机体吸收利用的程度。7 7、吸收速率常数（、吸收速率常数（Ka）、峰浓度（）、峰浓度（Cm）、峰时间）、峰时间（Tm）：）：8 8、房室概念：、房室概念：第二十八页，本课件共有43页（三）毒物消除动力学：（三）毒物消除动力学：一级消除动力学：速率与毒物的浓度成比例。一级消除动力学：速率与毒物的浓度成比例。-dc/dt=kc 特征：特征：1 1、毒物在任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的量成、毒物在任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的量成正比；正比；2 2、血浆浓度的对数值对时间作图得一直线；、血浆浓度的对数值对时间作图得一直线；3 3、毒物的半减期恒定，不因染

30、毒剂量高低而变化；、毒物的半减期恒定，不因染毒剂量高低而变化；4 4、血浆和其他组织的毒物浓度恒比衰减。、血浆和其他组织的毒物浓度恒比衰减。（四）一室和二室开放模型：（四）一室和二室开放模型：第二十九页，本课件共有43页一、生物转化和毒物代谢酶：一、生物转化和毒物代谢酶：n生物转化（生物转化（biotransformationbiotransformation）：）：外源化学物在机体内经多种酶外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。催化的代谢转化。相反应和相反应和相反应相反应n代谢产物代谢产物(metabolites)(metabolites)：生物转化的产物。：生物转化的产物。n主要担负生

31、物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺脏主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。n生物转化的意义：生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低水溶性增加、毒性降低n代谢解毒代谢解毒(metabolic detoxication)(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。n代谢活化代谢活化(metabolic activation)(metabolic

32、activation)：经生物转化其毒性被增强的现象。经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。第四章第四章 化学毒物的生物转化化学毒物的生物转化第三十页，本课件共有43页 生物转化酶的基本特征生物转化酶的基本特征：广泛的底物特异性广泛的底物特异性 某些酶具有多态性某些酶具有多态性 具有立体选择性具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分有结构酶和诱导酶之分 毒物代谢酶的分布：毒物代谢酶的分布：肝肝脏脏：不不同同组组织织对对外外源源化化学学物物生生物物转转化化能能力力的的显显著著区区别别对对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的

33、毒理学意义。于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）第三十一页，本课件共有43页二、二、相反应：相反应：相反应相反应(phase biotransformation)(phase biotransformation)指经指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如露或产生极性基团，如-OH-OH、-NH-NH2 2、-SH-SH、-COOHCOOH等，水溶性增高并成为适合于等，水溶性增高并成为适合于相反相反应的底物。应的底物。第三十二页，本课件共有4

34、3页I I相相反反应应的的类类型型氧化反应氧化反应还原反应还原反应水解反应水解反应含氮基团还原反应含氮基团还原反应羰基还原羰基还原反应反应脱卤脱卤反应反应含硫基团还原含硫基团还原反应反应硝基硝基还原反应还原反应偶氮偶氮还原反应还原反应NN氧化物还原反应氧化物还原反应酯类水解酯类水解反应反应酰胺类水解酰胺类水解反应反应脂肪族水解脱卤脂肪族水解脱卤反应反应环氧化物水解环氧化物水解反应反应第三十三页，本课件共有43页氧化反应氧化反应酯裂解酯裂解前列腺素合成酶催化的氧化反应前列腺素合成酶催化的氧化反应微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应微粒体黄素单加氧酶催化的氧化反应微

35、粒体黄素单加氧酶催化的氧化反应非微粒体酶催化的氧化反应非微粒体酶催化的氧化反应醇醛脱氢醇醛脱氢胺氧化胺氧化环氧化环氧化氧化基团转移氧化基团转移脱烷基脱烷基S-S-氧化和氧化和N-N-羟化羟化羟化羟化第三十四页，本课件共有43页 P-450第三十五页，本课件共有43页三、三、相反应：相反应：相反应相反应(phase biotransformation)(phase biotransformation)指具有一指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团结合基团)进行化学结合的反应进行化学结合的反应(conjugation)(conjugation)。第三十六

36、页，本课件共有43页q结合反应的类型：结合反应的类型：葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合硫酸结合硫酸结合乙酰化作用乙酰化作用甲基化作用甲基化作用 谷胱甘肽谷胱甘肽(GSH)结合结合氨基酸结合氨基酸结合 结合酶：结合酶：vUDP-葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶 v磺酸转移酶磺酸转移酶v乙酰基转移酶乙酰基转移酶v甲基转移酶甲基转移酶v谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶转移酶v酰基转移酶酰基转移酶第三十七页，本课件共有43页外源化学物代谢酶的诱导外源化学物代谢酶的诱导 诱导诱导(induction)(induction)指有些外源化学物可使某些代谢过指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活

37、力增强。程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。能引起酶诱导的物质称为能引起酶诱导的物质称为诱导剂诱导剂(inducer)(inducer)。外源化学物代谢酶的抑制（外源化学物代谢酶的抑制（inhibitioninhibition）第三十八页，本课件共有43页n外源化学物代谢酶的诱导外源化学物代谢酶的诱导n诱导剂对外源化学物代谢和毒作用的影响可有以下几种：诱导剂对外源化学物代谢和毒作用的影响可有以下几种：(1)(1)如如果果化化学学物物仅仅经经一一个个途途径径代代谢谢，诱诱导导可可增增加加其其代代谢谢速速率率。如如该该化化学学物经此途径代谢解毒，诱导可降低毒性。物经此途径代谢解毒，诱导可

38、降低毒性。(2)(2)如如果果化化学学物物经经几几个个途途径径代代谢谢，而而仅仅有有一一个个途途径径被被诱诱导导，诱诱导导可可改改变变这些代谢途径间的平衡，增强或降低毒性。这些代谢途径间的平衡，增强或降低毒性。(3)(3)如如被被诱诱导导的的同同工工酶酶不不涉涉及及某某化化学学物物的的代代谢谢，则则诱诱导导不不影影响响该该化化学学物的代谢。物的代谢。(4)(4)诱导还可能改变酶促反应的立体化学特异性。诱导还可能改变酶促反应的立体化学特异性。第三十九页，本课件共有43页n外源化学物代谢酶的抑制外源化学物代谢酶的抑制n抑制作用可以分为几种类型。抑制作用可以分为几种类型。(1)(1)抑制物与酶的活性

39、中心发生可逆或不可逆性结合抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。(2)(2)两两种种不不同同的的化化学学物物在在同同一一个个酶酶的的活活性性中中心心发发生生竞竞争争性抑制性抑制。(3)(3)减少酶的合成减少酶的合成。(4)(4)破坏酶破坏酶。(5)(5)变构作用变构作用。(6)(6)缺缺乏乏辅辅因因子子。马马来来酸酸二二乙乙酯酯可可耗耗尽尽GSHGSH，抑抑制制其其他他化化学物经学物经GSHGSH结合代谢。结合代谢。第四十页，本课件共有43页影响生物转化的因素：影响生物转化的因素：n代代谢谢是是化化学学物物毒毒作作用用的的决决定定因因素素。很很多多因因素素可可影影响响外外源源化化学学物物

40、生生物物转化，包括机体的转化，包括机体的遗传生理因素和环境因素遗传生理因素和环境因素两大类。两大类。n遗传生理因素遗传生理因素有动物的有动物的物种、性别、年龄物种、性别、年龄等，常体现在代谢酶的等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性代谢酶的多态性也是影响毒性反应也是影响毒性反应个体差异的重要因素。各种环境因素主要通过影响代谢酶和个体差异的重要因素。各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的生物转化，辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的生物转化，如如代谢酶的诱导和抑制代谢酶的诱导和抑制。另外，其他影响因素还有。另外，其他影响因素还有营养状态、疾营养状态、疾病病等。等。第四十一页，本课件共有43页思思 考考 题题n生物转运的概念、方式及特点是什么？生物转运的概念、方式及特点是什么？n吸收、分布、排泄的概念及主要的影响因素？吸收、分布、排泄的概念及主要的影响因素？n毒毒物物生生物物转转化化的的概概念念及及意意义义，相相反反应应、相相反反应应的概念及主要的反应类型有哪些？的概念及主要的反应类型有哪些？n影响生物转化的因素有哪些？影响生物转化的因素有哪些？第四十二页，本课件共有43页感感谢谢大大家家观观看看第四十三页，本课件共有43页