药物化学第九章抗菌药和抗真菌药精选课件.ppt

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1、关于药物化学第九章抗菌药和抗真菌药第一页，本课件共有71页第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药（Quinolones AntibacterialAgents）第二页，本课件共有71页l喹诺酮类药物的发展喹诺酮类药物的发展l喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系l喹诺酮类药物的不稳定性喹诺酮类药物的不稳定性学习内容学习内容第三页，本课件共有71页l19621962年年萘啶酸萘啶酸发现，开始该类药物的研究发现，开始该类药物的研究l该类药物具有两个显著该类药物具有两个显著特点特点：1 1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用甚至可以与第三、四代

2、的头孢菌素相比；菌作用甚至可以与第三、四代的头孢菌素相比；2 2、可以通过化学合成方法得到，比用发酵、可以通过化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易，价格低廉法制备抗生素来源容易，价格低廉l该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物超过化合物超过1010万个万个，至今已开发和正在开发的品，至今已开发和正在开发的品种有种有5050多种多种喹诺酮类药物的发展喹诺酮类药物的发展第四页，本课件共有71页NNOCOOHCH3C2H5NNNOCOOHNC2H5萘啶酸吡咯酸第一代：第一代：特点：抗菌谱窄，抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无特点：

3、抗菌谱窄，抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无效，易产生耐药效，易产生耐药N第五页，本课件共有71页第二代：第二代：特点：对革兰氏阴性菌的作用较强，较少耐药。特点：对革兰氏阴性菌的作用较强，较少耐药。吡哌酸甚至对绿脓杆菌也有效吡哌酸甚至对绿脓杆菌也有效第六页，本课件共有71页8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1-哌嗪基）吡啶并2，3-d嘧啶-6-羧酸三水合物第七页，本课件共有71页第三代：以第三代：以1979年的年的诺氟沙星诺氟沙星上市为上市为标志标志特点：抗菌谱广，对革兰氏阴性、特点：抗菌谱广，对革兰氏阴性、阳性菌有效，耐药性低，副作用小，阳性菌有效，耐药性低，副作用小，且具有较好

4、的药代动力学性质。且具有较好的药代动力学性质。第八页，本课件共有71页第九页，本课件共有71页第十页，本课件共有71页第十一页，本课件共有71页喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系第十二页，本课件共有71页l1 1位位取取代代基基：最最合合适适的的长长度度为为0.42nm0.42nm，相相当当于于一一个个乙乙基基的的长长度度，也也可可以以是是乙乙基基体体积积相相似似的的电电子子等等排排体体如如乙乙烯烯基基、氟氟乙乙基基等等，若若为为环环丙丙基基取取代代，活性大于乙基取代。活性大于乙基取代。l2 2位位不不适适合合任任何何取取代代基基，否则活性消失或减弱。否则活性消失或减弱。l3 3位位

5、的的羧羧基基和和4 4位位的的酮酮是是产产生生药药效效必必须须的的，被被其其他基团取代时活性消失。他基团取代时活性消失。第十三页，本课件共有71页l5 5位以氨基取代时活性最好，位以氨基取代时活性最好，活性约增强活性约增强2-162-16倍，如斯帕沙倍，如斯帕沙星。也可以甲基取代，星。也可以甲基取代，如妥如妥美沙星美沙星。l6 6位位F F的引入可以增强药物对的引入可以增强药物对细菌细胞壁的穿透力，大概细菌细胞壁的穿透力，大概的顺序是的顺序是FClCNNHFClCNNH2 2HHl7 7位引入取代基有利于增强位引入取代基有利于增强抗菌活性，以哌嗪基取代作抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好。用最好。

6、l8 8位取代基与化合物的光毒位取代基与化合物的光毒性有关，尤其是以性有关，尤其是以F F 取代光取代光毒性最大，如斯帕沙星，如毒性最大，如斯帕沙星，如巴罗沙星。巴罗沙星。第十四页，本课件共有71页第十五页，本课件共有71页喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的光光不稳定性不稳定性第十六页，本课件共有71页 是喹诺酮类药物中的代表药物，由于分子中是喹诺酮类药物中的代表药物，由于分子中6 6位位F F和和7 7位哌嗪的存在，具有良好的组织渗透性和药代动力学性位哌嗪的存在，具有良好的组织渗透性和药代动力学性质，抗菌谱广，临床上用于治疗敏感菌引起的尿路、肠质，抗菌谱广，临床上用于治疗敏感菌引起的尿路、肠道感染

7、。道感染。第十七页，本课件共有71页诺氟沙星经日光照射诺氟沙星经日光照射30天后的三种分解产物天后的三种分解产物第十八页，本课件共有71页1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸第十九页，本课件共有71页（条件：1%水溶液经5万Lux光照12h）第二十页，本课件共有71页1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸第二十一页，本课件共有71页毒性l3-COOH 4-CO的存在l存在光毒性l影响CPY450酶的活性l中枢毒性l胃肠道和心脏毒性第二十二页，本课件共有71页合成合成诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成环丙沙星的合成环丙沙星的合

8、成第二十三页，本课件共有71页诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成第二十四页，本课件共有71页环丙沙星的合成环丙沙星的合成第二十五页，本课件共有71页第二节 抗结核药第二十六页，本课件共有71页概况l异烟肼对复制的病原微生物有杀死作用，而对非复制的病原微生物只有抑制作用。l异烟肼做成腙后仍有活性。Eg：异烟腙、葡烟腙等l异烟肼可与金属离子络合，即使是微量的金属离子，故在配制时应避免与金属容器接触。l其吸收受食物影响，且具个体差异。第二十七页，本课件共有71页根据代谢拮抗原理设计得到，与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶。第二十八页，本课件共有71页利福平第二十九页，本课件共有71页磺胺类抗菌药物的发展磺胺

9、类抗菌药物的发展概述概述 磺胺类药物是磺胺类药物是30年代发现的能有年代发现的能有效防治全身性细菌性感染疾病的第效防治全身性细菌性感染疾病的第一代化学治疗药物，它的发现开创一代化学治疗药物，它的发现开创了化学治疗的新纪元。了化学治疗的新纪元。第三十页，本课件共有71页SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosil Soluble第三十一页，本课件共有71页第三十二页，本课件共有71页 到了到了2020世纪世纪4040年代，磺胺类年代，磺胺类药物的发展达到了高峰，合成的药物的发展达到了高峰，合成的磺胺类衍生物已达磺胺类衍生物已达55005500多种，同多种，

10、同时对其作用机制的研究也取得重大时对其作用机制的研究也取得重大进展。进展。第三十三页，本课件共有71页代表药物：磺胺嘧啶Sulfadiazine l化学名：化学名：lN-2-嘧啶基嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。第三十四页，本课件共有71页性质l理化性质：酸碱两性l药动学性质：脑脊髓液中浓度高第三十五页，本课件共有71页磺磺胺胺类类及及TMP对对细细菌菌叶叶酸酸生生物物合合成成的的n磺磺胺胺类类抗抗菌菌药药物物的的作作用用机机制制第三十六页，本课件共有71页第三十七页，本课件共有71页第三十八页，本课件

11、共有71页第三十九页，本课件共有71页14构效关系第四十页，本课件共有71页l氨基与磺酰氨基必须互成对立，邻位或间位异构体均无抑菌活性l苯环用其它环代替，或在苯环上引入其它基团，将使抑菌作用降低或完全消失l以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，均使抑菌作用降低l磺酰氨基N上单取代使抗菌活性增强，尤其以杂环取代活性增强明显l对位氨基若被在体内可转变为游离-NH2的取代基替代时，可保留抗菌活性l可将N4用易水解的基团取代做成前药。第四十一页，本课件共有71页磺胺类药物抗菌增效剂磺胺类药物抗菌增效剂二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂第四十二页，本课件共有71页甲氧苄啶Trimetho

12、prim 5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基-2,4-嘧啶二胺(5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methyl-2,4-pyrimildinediamine)。别名：甲氧苄氨嘧啶 第四十三页，本课件共有71页l理化性质l作用机制l衍生物第四十四页，本课件共有71页第四十五页，本课件共有71页Trimethoprim的合成 第四十六页，本课件共有71页第三节第三节 异喹啉类和硝基呋喃类抗菌药异喹啉类和硝基呋喃类抗菌药（Antibacterial Isoquinolines and Nitrofurantoins）第四十七页，本课件共有71页概况l该类药物主要用于治疗肠道、泌

13、尿系统细菌感染该类药物主要用于治疗肠道、泌尿系统细菌感染l19461946年发现年发现2-2-硝基呋喃衍生物具有杀菌作用，硝基呋喃衍生物具有杀菌作用，SARSAR表明，分子中的硝基是不可缺少的，该类药物的母表明，分子中的硝基是不可缺少的，该类药物的母核是核是5-5-硝基呋喃甲醛硝基呋喃甲醛l呋喃西林是最早使用，其呋喃西林是最早使用，其MICMIC在在5-10ug/ml5-10ug/ml，但体内，但体内不稳定，几乎没有活性，所以只能作为消毒防腐不稳定，几乎没有活性，所以只能作为消毒防腐剂剂l该类药物在合成抗菌药物中没有地位该类药物在合成抗菌药物中没有地位第四十八页，本课件共有71页母核为：母核为

14、：5-硝基呋喃甲醛硝基呋喃甲醛第四十九页，本课件共有71页（盐酸黄连素）（盐酸黄连素）第五十页，本课件共有71页第四节第四节 抗结核药抗结核药（Tuberculostatics）第五十一页，本课件共有71页概述l结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性疾结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性疾病，病菌进入体内繁殖较慢，产生的病病，病菌进入体内繁殖较慢，产生的病理变化复杂、病程长、病变差异大。由理变化复杂、病程长、病变差异大。由于结核杆菌的细胞上富有类脂，故对酸、于结核杆菌的细胞上富有类脂，故对酸、碱、醇和某些消毒剂具有高度稳定性。碱、醇和某些消毒剂具有高度稳定性。l结核病的传染途径为呼吸道传染，结核病的传染

15、途径为呼吸道传染，80%以上发于肺部以上发于肺部l抗结核药需要长期用药抗结核药需要长期用药第五十二页，本课件共有71页发展l19441944年，发现年，发现链霉素链霉素体内、体外均对结体内、体外均对结核杆菌有明显抑制作用，因此它成为第核杆菌有明显抑制作用，因此它成为第一个用于临床的有效抗结核药一个用于临床的有效抗结核药l19461946年，发现年，发现对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠，对结核，对结核杆菌有抑制作用，但不杀灭杆菌有抑制作用，但不杀灭l19521952年发现作用更强的年发现作用更强的异烟肼异烟肼，对结核，对结核杆菌杀灭作用，以后又发现了杆菌杀灭作用，以后又发现了吡嗪酰胺吡嗪酰胺l196

16、21962年发现年发现盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇第五十三页，本课件共有71页合成抗结核药合成抗结核药第五十四页，本课件共有71页抗生素类抗结核药抗生素类抗结核药第五十五页，本课件共有71页第五十六页，本课件共有71页第五节第五节 抗真菌药抗真菌药（Antifungals）第五十七页，本课件共有71页概述概述l真菌病是常见多发病，真菌感染有浅部和深部之分，浅部感染常发生于表皮、毛发、指甲等，深部感染发生于皮下组织和内脏，浅部感染较多，占90%以上l最早使用的是水杨酸和苯甲酸，效果好但刺激性大第五十八页，本课件共有71页按来源分为：按来源分为：抗真菌抗生素抗真菌抗生素 唑类抗真菌药唑类抗真菌药 其他

17、抗真菌药其他抗真菌药分类分类第五十九页，本课件共有71页抗真菌抗生素包括：抗真菌抗生素包括：多烯类：如两性霉素，制霉菌素多烯类：如两性霉素，制霉菌素非多烯类：如灰黄霉素，西卡宁非多烯类：如灰黄霉素，西卡宁其中两性霉素其中两性霉素B B是最早用于深部真菌感染的药物，是最早用于深部真菌感染的药物，可以静脉滴注给药，但毒性大可以静脉滴注给药，但毒性大1 1、抗真菌抗生素、抗真菌抗生素第六十页，本课件共有71页2 2、唑类抗真菌药物、唑类抗真菌药物咪唑类咪唑类第六十一页，本课件共有71页第六十二页，本课件共有71页三氮唑类三氮唑类第六十三页，本课件共有71页第六十四页，本课件共有71页其他抗真菌药物第六十五页，本课件共有71页合成 氟康唑的合成第六十六页，本课件共有71页氟康唑的合成氟康唑的合成第六十七页，本课件共有71页返回第六十八页，本课件共有71页返回第六十九页，本课件共有71页第四节 抗真菌药l熟悉硝酸益康唑、氟康唑的结构、理化性质、合成及用途。l掌握唑类抗真菌药物的构效关系。第七十页，本课件共有71页感感谢谢大大家家观观看看第七十一页，本课件共有71页