药物制剂的稳定性 (3)精选课件.ppt

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1、关于药物制剂的稳定性(3)第一页，本课件共有98页第一节第一节 概概 述述 药物制剂的稳定性是指药物制剂从生产到药物制剂的稳定性是指药物制剂从生产到使用，在规定的时间内保持其有效性与安使用，在规定的时间内保持其有效性与安全性的能力。全性的能力。安安全全性性、有有效效性性与与稳稳定定性性是是药药物物制制剂剂的的基基本质量特征。本质量特征。一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义第二页，本课件共有98页药物分解变质药物分解变质药效降低药效降低产生毒副反应产生毒副反应造成经济损失造成经济损失药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重

2、要的作用。安全有效具有重要的作用。新药申请必须呈报有关稳定性资料。新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。须重视药物制剂稳定性的研究。第三页，本课件共有98页药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。稳定性、生物稳定性三个方面。化化学学稳稳定定性性是是指指药药物物由由于于水水解解、氧氧化化等等化化学学降降解反应，使药物含量解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。或效价

3、）、色泽产生变化。物物理理稳稳定定性性方方面面，如如混混悬悬剂剂中中药药物物颗颗粒粒结结块块、结结晶晶生生长长，乳乳剂剂的的分分层层、破破裂裂，胶胶体体制制剂剂的的老老化化，片片剂剂崩崩解解度度、溶溶出出速速度度的的改改变变等等，主主要要是是制制剂剂的的物物理理性性能能发发生生变化。变化。生生物物学学稳稳定定性性一一般般指指药药物物制制剂剂由由于于受受微微生生物物的的污污染染，而使产品变质、腐败。而使产品变质、腐败。二、药物制剂稳定性的研究范围二、药物制剂稳定性的研究范围第四页，本课件共有98页一、药物制剂变质的途径一、药物制剂变质的途径降解反应降解反应水解水解氧化氧化其他其他异构化异构化聚聚

4、 合合脱脱 羧羧第二第二节节影响影响药药物制物制剂稳剂稳定性的因素定性的因素及及稳稳定化措施定化措施第五页，本课件共有98页（一）水解（一）水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。类（包括内酯类）。1.酯类药物的水解酯类药物的水解含含有有酯酯键键药药物物的的水水溶溶液液，在在H+或或OH-或或广广义义酸酸碱碱的的催催化化下下，水水解解反反应应加加速速。特特别别在在碱碱性性溶溶液液中中，由由于于酯酯分分子子中中氧氧的的负负电电性性比比碳碳大大，故故酰酰基基被被极极化化，亲

5、亲核核性性试试剂剂OH-易易于于进进攻攻酰酰基基上上的的碳碳原原子子，而而使使酰酰-氧氧键键断断裂裂，生生成醇和酸，酸与成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。反应，使反应进行完全。第六页，本课件共有98页盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。可能。酯类水解，往往使溶液的酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌下降，

6、有些酯类药物灭菌后后pH下降，即提示有水解可能。下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。第七页，本课件共有98页酰胺类药物水解以后生成酸与胺。酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属属这这类类的的药药物物有有氯氯霉霉素素、青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、巴巴比比妥妥类类等等药药物物。此此外外如如利利多多卡卡因因、对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（扑扑热热息息痛痛）等等也属此类药物。也属此类药物。2.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解第八页，本

7、课件共有98页（1 1）氯霉素）氯霉素氯霉素水溶液在氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。氨基物与二氯乙酸。pH的影响：的影响：pH27，pH对水解速度影响不大；对水解速度影响不大；pH6，最稳定；最稳定；pH8，水解加速，水解加速。脱氯的水解作用脱氯的水解作用第九页，本课件共有98页温度的影响温度的影响氯霉素水溶液氯霉素水溶液120 C加热，氨基物可能加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响光的影响水溶液对光敏感，在水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光暴露于日光下，变成黄色沉淀。下，变成黄色

8、沉淀。（1 1）氯霉素）氯霉素氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。还原和缩合反应产生的。第十页，本课件共有98页青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在内酰胺环，在H+或或OH-影响下，很易裂影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物由于分子中同样含有头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。与碱中都易

9、水解失效。（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类第十一页，本课件共有98页也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。故不易水解。（3 3）巴比妥类）巴比妥类第十二页，本课件共有98页阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。水解速度加快。另外，如维生素另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物、地西泮、碘

10、苷等药物的降解，主要也是水解作用的降解，主要也是水解作用。3.其他药物的水解其他药物的水解第十三页，本课件共有98页氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。慢的氧化过程。药物的氧化作用与化学结构有关，许多药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失

11、，而且可能产生颜色或沉淀。有后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。（二）氧化（二）氧化第十四页，本课件共有98页这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。1.1.酚类药物酚类药物2.2.烯醇类烯醇类维生素维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过

12、程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。实验中证实有二氧化碳气体产生。第十五页，本课件共有98页芳胺类芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比如磺胺嘧啶钠。吡唑

13、酮类如氨基比林、安乃近。林、安乃近。噻嗪类噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳含有碳-碳双键的药物碳双键的药物如维生素如维生素A或或D的氧的氧化，是典型的游离基链式反应。化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。对他们的影响，以保证产品质量。3.3.其他类药物其他类药物第十六页，本课件共有98页1.1.异构化异构化异异 构构 化化 一一 般般 分分

14、光光 学学 异异 构构 (optical isomerization)和和几几何何异异构构(geometric isomerization)二种。二种。通通常常药药物物异异构构化化后后，生生理理活活性性降降低低甚甚至至没有活性。没有活性。（三）其他反应（三）其他反应第十七页，本课件共有98页光学异构化可分为光学异构化可分为外消旋化作用外消旋化作用(racemization)和和差向异构差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有只有50%的活性

15、。因此，应选择适宜的的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。经动力学研究系一级反应。（1 1）光学异构化）光学异构化第十八页，本课件共有98页差向异构化指具有多个不对称碳原子上的差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在件下，在4位上碳原子出现差向异构形成位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性芸香碱在碱性pH时，时，-碳原子也存在差向碳原子也存在差向异构化作

16、用，生成异毛果芸香碱，为伪一异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。（1 1）光学异构化）光学异构化第十九页，本课件共有98页有些有机药物，反式异构体与顺式几何有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素异构体的生理活性有差别。维生素A的活的活性形式是全反式性形式是全反式(all-trans)。在多种维生。在多种维生素制剂中，维生素素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异除了氧化外，还可异构化，在构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异位形成

17、顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。构体的活性比全反式低。（2 2）几何异构化）几何异构化第二十页，本课件共有98页聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。已已经经证证明明氨氨苄苄青青霉霉素素浓浓的的水水溶溶液液在在贮贮存存过过程程中中能能发发生生聚聚合合反反应应，一一个个分分子子的的-内内酰酰胺胺环环裂裂开开与与另另一一个个分分子子反反应应形形成成二二聚聚物物。此此过过程程可可继继续续下下去去形形成成高高聚聚物物。据据报报告告这这类类聚聚合合物物能能诱诱发发氨氨苄苄青青霉霉素素产生过敏反应。产生过敏反应。噻噻替替派派在在水水溶溶液液中中

18、易易聚聚合合失失效效，以以聚聚乙乙醇醇400为为溶溶剂剂制制成成注注射射液液，可可避避免免聚聚合合，使使本本品品在在一一定定时时间间内内稳稳定。定。2.2.聚合聚合(polymerization)第二十一页，本课件共有98页对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠在在光光、热热、水水分分存存在在的的条条件件下下很很易易脱脱羧羧，生生成成间间氨氨基基酚酚，后后者者还还可可进进一一步氧化变色。步氧化变色。普普鲁鲁卡卡因因水水解解产产物物对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸，也也可可慢慢慢慢脱脱羧羧生生成成苯苯胺胺，苯苯胺胺在在光光线线影影响响下下氧氧化化生生成成有有色色物物质质，这这就就是是盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因注注射

19、射液液变变黄黄的原因。的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。3.3.脱羧脱羧第二十二页，本课件共有98页二、影响药物制剂稳定性的主要因素二、影响药物制剂稳定性的主要因素制备任何一种制剂，由于处方的组成对制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。行处方设计。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定

20、性。响易于水解药物的稳定性。（一）处方因素（一）处方因素第二十三页，本课件共有98页 1 1pHpH值值 的影响的影响:专专属酸碱催化属酸碱催化 pHpH值较值较低低 主要是主要是H H+催化催化 pHpH值较值较高高 主要是主要是OHOH-催化催化 pHpH值值中等中等 H H+与与OHOH-共同催化或与共同催化或与pHpH值值无关。无关。第二十四页，本课件共有98页 盐酸普鲁卡因水解速度与盐酸普鲁卡因水解速度与pHpH值的关系值的关系溶液的溶液的pHpH值值 水解水解10%10%的时间（日）的时间（日）5.0 2800 5.5 900 6.0 280 6.5 90 7.0 28第二十五页，

21、本课件共有98页 能够反映水解反应速度与能够反映水解反应速度与pHpH的关系图叫的关系图叫pH-pH-速速度图。度图。pH-pH-速度图有各种形状，一种是速度图有各种形状，一种是V V型图，另一型图，另一种呈种呈S S型。型。pH-pH-速度曲线图最低点对应的横坐标，即速度曲线图最低点对应的横坐标，即为最稳定为最稳定pHpH值，以值，以pHpHm m表示。表示。（V型）（S型）第二十六页，本课件共有98页药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯

22、对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH第二十七页，本课件共有98页 药药物的物的氧化反氧化反应应也受溶液的也受溶液的pHpH值值影

23、响。影响。pHpH值值较较低低溶液溶液较较稳稳定定，pHpH值值增大有利于氧化反增大有利于氧化反应进应进行。行。氧化氧化还原反应的难易程度取决于氧化还原反应的难易程度取决于氧化还原电势。还原电势。降低降低溶液的溶液的pHpH值，氧化值，氧化还原电位还原电位增加增加，使得氧化反应，使得氧化反应难以难以进行；进行；增加增加溶液的溶液的pHpH值，氧化值，氧化还原电位还原电位减小减小，使得氧化反应，使得氧化反应易于易于进行。进行。例例：如如维维生生素素B B1 1于于120120热热压压灭灭菌菌3030分分钟钟，在在pH3.5pH3.5时时几几乎乎无无变变化，在化，在pH5.3pH5.3时分解时分解

24、20%20%，在，在pH6.3pH6.3时分解时分解50%50%。第二十八页，本课件共有98页2.广义酸碱催化的影响广义酸碱催化的影响许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。盐均为广义的酸碱。要注意它们对药物的催化作用，应尽量选用没要注意它们对药物的催化作用，应尽量选用没有催化作用的缓冲系统或低浓度缓冲液有催化作用的缓冲系统或低浓度缓冲液第二十九页，本课件共有98页对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使

25、其稳定。含有非醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。注射液等。3.溶剂的影响溶剂的影响第三十页，本课件共有98页在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：可用下式说明：式式中中，k降降解解速速度度常常数数；ko溶溶液液无无限限稀稀(=0)时时的的速速度度常常数数；离离子子强强度度；ZA

26、ZB溶溶液液中中药药物物所所带带的的电电荷荷。以以lgk对对1/2作作图图可可得得一一直直线线，其其斜斜率率为为1.02ZAZB，外外推推到到=0可求得可求得ko。4.离子强度的影响离子强度的影响lgk=lgko+1.02ZAZB1/2第三十一页，本课件共有98页离子强度对反速度的影响离子强度对反速度的影响lgk-lgk0相同电荷相同电荷,，k k,相反电荷相反电荷,，k k,第三十二页，本课件共有98页（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响 一一些些容容易易水水解解的的药药物物，加加入入表表面面活活性性剂剂可可使使稳稳定定性性的的增增加加，如如苯苯佐佐卡卡因因易易受受碱碱催催化化水水解

27、解，在在5%的的十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠溶溶液液中中，30 C时时的的t1/2增增加加到到1150分分钟钟（不不加加十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠时时则则为为64分分钟钟）。这这是是因因为为表表面面活活性性剂剂在在溶溶液液中中形形成成胶胶束束（胶胶团团），苯苯佐佐卡卡因因增增溶溶在在胶胶束束周周围围形形成成一一层层所所谓谓“屏屏障障”，阻阻止止OH进进入入胶胶束束，而而减减少少其其对对酯酯键键的的攻攻击击，因因而而增增加加苯苯佐佐卡卡因因的的稳定性。稳定性。但但要要注注意意，表表面面活活性性剂剂有有时时使使某某些些药药物物分分解解速速度度反反而而加加快快，如如吐吐温温80（聚聚山山梨梨酯酯8

28、0）可可使使维维生生素素D稳稳定定性下降。性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。故须通过实验，正确选用表面活性剂。第三十三页，本课件共有98页（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。定性与制剂处方的基质有关。氢化可的松软膏如用氢化可的松软膏如用聚乙二醇聚乙二醇做基质，聚做基质，聚乙二醇能促进氢化可的松的分解，因此其乙二醇能促进氢化可的松的分解，因此其有效期只有有效期只有6个月；如果用凡士林、液状个月；如果用凡士林、液状石蜡做基质，其有效期可延长至石蜡做基质，其有效期可延长至

29、24个月。个月。第三十四页，本课件共有98页维生素维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。品质量则有所提高。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应分解速度

30、加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。滑石粉或硬脂酸。第三十五页，本课件共有98页外界因素外界因素二、外界因素二、外界因素温度温度光线光线空气（氧）空气（氧）金属离子金属离子湿度和水分湿度和水分包装材料包装材料各种降解途径（如各种降解途径（如水解、氧化等）水解、氧化等）易氧化物易氧化物固体药物稳定性固体药物稳定性各种产品各种产品第三十六页，本课件共有98页（一）温度的影响（一）温度的影响一一般般来来说说，温温度度升升高高，反反应应速速度度加加快快。根根据据Vant Hoff规规则则，温温度度每每升升高高1

31、0 C，反反应应速速度度约约增增加加24倍。倍。不不同同反反应应增增加加的的倍倍数数可可能能不不同同，故故上上述述规规则则只只是一个粗略的估计。是一个粗略的估计。温温度度对对于于反反应应速速度度常常数数的的影影响响，Arrhenius提提出出的的方方程程，定定量量地地描描述述了了温温度度与与反反应应速速度度之之间间的的关关系系，是药物稳定性预测的主要理论依据。是药物稳定性预测的主要理论依据。第三十七页，本课件共有98页1.阿仑尼乌斯（阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程）方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学度更为显著，温

32、度升高时，绝大多数化学反应速率增大。反应速率增大。Arrhenius经验公式：经验公式：k=Ae-E/RT式中式中,A频率因子；频率因子；E为活化能；为活化能；R为气体常数。为气体常数。K是速度常数是速度常数第三十八页，本课件共有98页上式取对数形式为：上式取对数形式为：lgk=-E/2.303RT+lgA 或：或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T1-1/T2)温度升高，导致反应的活化分子数明显增加，温度升高，导致反应的活化分子数明显增加，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多。活化能越大的反应，

33、其反应速率增加得越多。第三十九页，本课件共有98页药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥

34、，无菌型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。第四十页，本课件共有98页光光能能激激发发氧氧化化反反应应，加加速速药药物物的的分分解解。光光子子的的能能量量与与波波长长成成反反比比，因因此此，紫紫外外线线更更易易激激发发化化学学反反应应，加速药物的分解。加速药物的分解。有有些些药药物物分分子子受受辐辐射射（光光线线）作作用用使使分分子子活活化化而而产产生生分分解解的的反反应应叫叫光光化化降降解解，其其速速度度与与系系统统的的温温度度无无关关。这种易被光降解的物质叫这种易被光降解的物质叫光敏感物质光敏感物

35、质。硝硝普普钠钠是是一一种种强强效效速速效效降降压压药药，实实验验表表明明本本品品2%的的水水溶溶液液用用100 C或或115 C灭灭菌菌20分分钟钟，都都很很稳稳定定，但但对对光光极极为为敏敏感感，在在阳阳光光下下照照射射10分分钟钟就就分分解解13.5%，颜颜色色也也开开始始变变化化，同同时时pH下下降降。室室内内光光线线条条件下，本品半衰期为件下，本品半衰期为4小时。小时。（二）光线的影响（二）光线的影响第四十一页，本课件共有98页光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶、

36、辅酶Q10、硝苯吡啶等，药物结构、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感分子中有双键的药物，一般对光敏感。对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。纸，避光贮存。第四十二页，本课件共有98页水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无

37、论是水解面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。等的分解。药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH）的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为为47%，如果在相对湿度（，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，的条件下，放置放置24小时，可吸收水分约小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶化。，同时粉末

38、溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在这些原料药物的水分含量，一般水分控制在1%左左右，水分含量越高分解越快。右，水分含量越高分解越快。（三）湿度和水分的影响（三）湿度和水分的影响第四十三页，本课件共有98页大大气气中中的的氧氧是是引引起起药药物物制制剂剂氧氧化化的的重重要要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：氧氧在在水水中中有有一一定定的的溶溶解解度度，在在平平衡衡时时，0 C为为10.19ml/L，25 C为为5.75ml/L，50 C为为3.85ml/L。100 C水水中中几几乎乎就就没有氧存在。没有氧存在。在在药药物物容容器器空空间间的的空空气

39、气中中，也也存存在在着着一一定定量量的的氧氧，各各种种药药物物制制剂剂几几乎乎都都有有与与氧氧接接触的机会。触的机会。（四）空气（四）空气（氧氧）的影响）的影响第四十四页，本课件共有98页对于液体制剂：在溶液中和容器空间通对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。中的空气，但一定要充分通气。对于固体药物，除通惰性气体外，也可对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。采取真空包装。第四十五页，本课件共有98页药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引

40、起这类反应，只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂。因此还必须加入抗氧剂。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。中其本身不被消耗。抗氧剂抗氧剂第四十六页，本课件共有98页抗氧剂抗氧剂分子式（结构式）分子式（结构式）常用浓度常用浓度/%水溶性抗氧剂水溶性抗

41、氧剂亚硫酸钠亚硫酸钠Na2SO30.10.2亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠NaHSO30.10.2焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠Na2S2O50.10.2甲醛合亚硫酸氢钠甲醛合亚硫酸氢钠HCHONaHSO30.1硫代硫酸钠硫代硫酸钠Na2S2O30.1硫脲硫脲0.050.1第四十七页，本课件共有98页维生素维生素C0.2半胱氨酸半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.000150.05蛋氨酸蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.050.1硫代乙酸硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005硫代甘油硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂叔丁基对羟基茴香叔丁基对

42、羟基茴香醚醚(BHA)0.0050.02第四十八页，本课件共有98页来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。使用的工具等。微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用，如化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维的铜能使维生素生素C氧化速度增大氧化速度增大10 000倍。机理主要是缩短氧化倍。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。作用的诱导期，增加游离基生成的速度。解解决决办办法法：应应选选用用纯纯度度较较高高的的原原辅

43、辅料料，操操作作过过程程中中不不要要使使用用金金属属器器具具；同同时时还还可可加加入入螯螯合合剂剂如如依依地地酸酸盐盐或或枸枸橼橼酸酸、酒酒石石酸酸、磷磷酸酸、二二巯巯乙乙基基甘甘氨氨酸酸等等附附加加剂剂，有有时时螯螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。（五）金属离子的影响（五）金属离子的影响第四十九页，本课件共有98页包装设计的目的：包装设计的目的：排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；水汽及空气（氧）等因素的干扰；同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。同时防止包装材料与药物制

44、剂的相互作用。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。橡胶及一些金属。（六）包装材料的影响（六）包装材料的影响第五十页，本课件共有98页玻璃玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。特别重要。棕色玻璃能阻挡波长小于棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。过

45、，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。包装材料包装材料第五十一页，本课件共有98页塑料塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。但塑料容器也存在三个问题：但塑料容器也存在三个问题：透气性、透气性、透湿性、吸着性。透湿性、吸着性。包装材料包装材料第五十二页，本课件共有98页三、药物制剂稳定化的其他方法三、药物制剂稳定化的其他方法（一）防止药物制剂水解的稳定化方法（一）防止药物制剂水解的稳定化方法 1、调节、调节pH 2、控

46、制温度、控制温度 3、选用适当溶剂、选用适当溶剂 4、添加稳定剂、添加稳定剂 5、降低溶解度、降低溶解度 6、制成固体制剂、制成固体制剂第五十三页，本课件共有98页（一）防止药物水解的方法（一）防止药物水解的方法1.1.调节调节pH pH 1 1）通过实验或查阅文献得知某药物）通过实验或查阅文献得知某药物最稳定的最稳定的pHpH值范围值范围，然后，然后用适当的酸碱或缓冲剂调节用适当的酸碱或缓冲剂调节pHpH值至最适当的范围，值至最适当的范围，pHpH值的调值的调节常用节常用盐酸盐酸或或氢氧化钠。氢氧化钠。2 2）为了不再引入其他离子而影响药液成分，生产上常用）为了不再引入其他离子而影响药液成分

47、，生产上常用与药物本身相同的酸或碱与药物本身相同的酸或碱，如硫酸卡那霉素用硫酸来调，如硫酸卡那霉素用硫酸来调节，氨茶碱用乙二胺来调节等。节，氨茶碱用乙二胺来调节等。第五十四页，本课件共有98页3 3）为了保持药液的）为了保持药液的pHpH值不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐值不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节。类组成的缓冲系统来调节。4 4）pHpH值的调节要同时考虑值的调节要同时考虑稳定性、溶解度和药效稳定性、溶解度和药效三个方面。三个方面。如：如：大部分生物碱大部分生物碱在在偏酸性偏酸性溶液中比较稳定，将生物碱溶液中比较稳定，将生物碱制成制成注射剂注射剂时常将时常将p

48、HpH调节在调节在偏酸偏酸范围；范围；制成制成滴眼剂滴眼剂时，就应调节时，就应调节pHpH在偏在偏中性范围中性范围，以减少刺激，以减少刺激性，提高药效。性，提高药效。第五十五页，本课件共有98页2.2.控制温度控制温度 药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制定合操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制定合理的工艺条件。理的工艺条件。1 1）保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度或缩短灭）保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度或缩短灭菌时间。菌时间。2 2）某些对热特别敏感的药物，（抗生素、生物制品）要

49、）某些对热特别敏感的药物，（抗生素、生物制品）要根据药物的性质，设计处方和生产工艺。根据药物的性质，设计处方和生产工艺。第五十六页，本课件共有98页3.3.改变溶剂或控制水分改变溶剂或控制水分1 1）对于易水解的药物制成液体药剂时，可部分或全部选用非水）对于易水解的药物制成液体药剂时，可部分或全部选用非水溶剂，以减少药物的降解速度。溶剂，以减少药物的降解速度。如：苯巴比妥钠注射液采用丙二醇和水的混合溶剂来制备，可大大增加苯如：苯巴比妥钠注射液采用丙二醇和水的混合溶剂来制备，可大大增加苯巴比妥钠注射液的稳定性。巴比妥钠注射液的稳定性。2 2）对于含有易水解药物的固体制剂来说，应严格控制制剂）对于

50、含有易水解药物的固体制剂来说，应严格控制制剂的水分含量，还可以通过改进工艺，减少与水分接触的的水分含量，还可以通过改进工艺，减少与水分接触的时间。时间。如：采用干法制粒、流化喷雾制粒代替湿法制粒，可提高易水如：采用干法制粒、流化喷雾制粒代替湿法制粒，可提高易水解药物片剂的稳定性。解药物片剂的稳定性。第五十七页，本课件共有98页4.4.降低药物的溶解度降低药物的溶解度易水解药物制成难溶性盐或酯，可以提高其稳定性。易水解药物制成难溶性盐或酯，可以提高其稳定性。如：如：1 1）青霉素）青霉素G G钾盐，其衍生物为溶解小的普鲁卡因青霉素钾盐，其衍生物为溶解小的普鲁卡因青霉素G G（水中溶解（水中溶解度