第五章医药数学模型精选课件.ppt
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1、关于第五章医药数学模型第一页,本课件共有60页 I know that it will happen,Because I believe in the certainty of chance.第二页,本课件共有60页药物动力学的房室模型药物动力学的房室模型第三页,本课件共有60页一、问题的背景与提出一、问题的背景与提出在医学中有关药物的作用过程一般认为,从给药到在医学中有关药物的作用过程一般认为,从给药到产生药效,须经历三个主要过程产生药效,须经历三个主要过程:药剂学过程、药物药剂学过程、药物动力学过程和药效动力学过程。动力学过程和药效动力学过程。(如下图所示如下图所示)通过药剂学过程,药物转
2、化为可吸收的状态。接通过药剂学过程,药物转化为可吸收的状态。接着,经历药物动力学过程,药物被吸收进入体循着,经历药物动力学过程,药物被吸收进入体循环,并在体内分布、代谢和排泄,使血液中有一环,并在体内分布、代谢和排泄,使血液中有一定的药物浓度。当药物依度达到一定水平时,药定的药物浓度。当药物依度达到一定水平时,药物就可能产生效应。物就可能产生效应。第四页,本课件共有60页 图图1 药物作用的过程图药物作用的过程图 药剂学过程药剂学过程 剂剂 剂型的崩解剂型的崩解量量 活性物质的活性物质的 溶出溶出 药物动力学过程药物动力学过程 药物的吸收、药物的吸收、供吸收的药物供吸收的药物 分布、代谢分布、
3、代谢 及排泄及排泄 药剂动力学过程药剂动力学过程 药物与受体药物与受体 血药浓度血药浓度 相互作用相互作用 效应效应 第五页,本课件共有60页 药物动力学药物动力学药物动力学:研究药物、毒物及其代谢物在体内药物动力学:研究药物、毒物及其代谢物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态过程及这些过的吸收、分布、代谢和排泄的动态过程及这些过程与药理反应间的定量规律的学科分支。程与药理反应间的定量规律的学科分支。对于新药研制、剂量确定、给药方案设计等药对于新药研制、剂量确定、给药方案设计等药理学和临床医学的发展都具有重要的指导意义理学和临床医学的发展都具有重要的指导意义和实用价值。和实用价值。第六页,本课
4、件共有60页房室模型房室模型(Compartment model)房室模型是药物动力学研究上述动态过程的基本房室模型是药物动力学研究上述动态过程的基本步骤之一。步骤之一。药物在人体的分布过程中,可近似地把人体看成由药物在人体的分布过程中,可近似地把人体看成由有限个部分组成,每个部分称为一个房室。有限个部分组成,每个部分称为一个房室。房室具有以下特点房室具有以下特点:(1)每个房室有固定的容量,并且每一时刻的每个房室有固定的容量,并且每一时刻的药物浓度都是均匀分布的。药物浓度都是均匀分布的。(2)各房室间及各房室与外部环境间均可按照一定各房室间及各房室与外部环境间均可按照一定的规律进行药物交换。
5、的规律进行药物交换。第七页,本课件共有60页 房室说明房室说明将一个机体分为几个房室,要看不同药物的吸收、将一个机体分为几个房室,要看不同药物的吸收、分布、排泄过程的具体情况以及研究对象所要求分布、排泄过程的具体情况以及研究对象所要求的精度而定。的精度而定。为了讨论方便,这里以为了讨论方便,这里以二二房室模型房室模型为例。为例。即将机体分为即将机体分为血液较丰富的中心室血液较丰富的中心室(包括心、肺、肾等器官包括心、肺、肾等器官)血液较贫乏的周边室血液较贫乏的周边室(如肌肉组织等如肌肉组织等)。第八页,本课件共有60页二、模型假设二、模型假设 (1)机体分为中心室和周边室,两室容积机体分为中心
6、室和周边室,两室容积(即血液即血液体积或药物分布容积体积或药物分布容积)在过程中保持不变。在过程中保持不变。(2)药物从一室向另一室的转移速率及向体外的药物从一室向另一室的转移速率及向体外的排泄速率与该室的血药浓度成正比。排泄速率与该室的血药浓度成正比。(3)只有中心室与体外有药物交换,即药物从体外只有中心室与体外有药物交换,即药物从体外进入中心室,最后又从中心室排出体外。进入中心室,最后又从中心室排出体外。(4)相对于转移和排泄的数量来说,忽略掉药相对于转移和排泄的数量来说,忽略掉药物的吸收数量。物的吸收数量。第九页,本课件共有60页三、建模与分析三、建模与分析 对于二房室系统来说,中心室用
7、对于二房室系统来说,中心室用l标记,标记,周边室用周边室用2标记,周围环境用标记,周围环境用0标记标记,xi(t):第第i室的药量室的药量 Ci(t):第:第i室的血药浓度室的血药浓度Vi:第第i室的容积室的容积 (i=1,2),k12和和k21:两室之间的药物转移速率系数,两室之间的药物转移速率系数,k10:1室向体外排泄的速率系数,室向体外排泄的速率系数,f0(t):体外给药速率体外给药速率第十页,本课件共有60页 图图2 二房室系统模型示意图二房室系统模型示意图 血液较丰富血液较丰富 血液较贫乏血液较贫乏 f0(t)中心室中心室 k12 周边室周边室 C1(t),x1(t)C2(t),x
8、2(t)V1 k21 V2 排泄排泄 k10 xi(t)=Ci(t)Vi (i=1,2)第十一页,本课件共有60页药物二房室系统数学模型药物二房室系统数学模型根据物质平衡法则,从根据物质平衡法则,从t到到t十十t时刻,第时刻,第i房室的房室的药量增加量药量增加量 xi=xi(t+t)xi(t)应等于其余各室和环境流入应等于其余各室和环境流入i房室的药量之和再减房室的药量之和再减去从第去从第i房室流向环境和其余各室的药量之和。因此,房室流向环境和其余各室的药量之和。因此,我们有我们有 x1(t+t)x1(t)=tk21x2(t)f0(t)k12x1(t)k10 x1(t)x2(t+t)x2(t)
9、=tk12x1(t)k21x2(t)两边除以两边除以t,再令,再令t0 可得可得 dx1/dt=k12x1k10 x1k21x2f0 dx2/dt=k12x1k21x2第十二页,本课件共有60页由于由于xi(t)=Ci(t)Vi,i=1,2,整理可得到整理可得到 dC1/dt=(k12k10)C1+(V2/V1)k21C2+f0/V1 dC2/dt=(V1/V2)k12C1 k21C2 (1)这是线性常系数的非齐次微分方程组,这是线性常系数的非齐次微分方程组,它对应的齐次方程的通解它对应的齐次方程的通解 C1(t)=A1e-atB1e-bt,C2(t)=A2e-atB2e-bt 其中其中a,b
10、满足满足 a+b=k12k10+k21,ab=k21k10第十三页,本课件共有60页 不同给药方式的讨论不同给药方式的讨论 下面,针对几种常见的给药方式和初始下面,针对几种常见的给药方式和初始条件,具体给出方程条件,具体给出方程(1)的解。的解。第十四页,本课件共有60页 l.快速静脉注射模型快速静脉注射模型 这种注射可理解为在初始时刻快速将剂量这种注射可理解为在初始时刻快速将剂量D的的药物注入中央室,于是初始条件为药物注入中央室,于是初始条件为:f0(t)=0,C1(0)=D/V1,C2(0)=0,公式公式(1)的解为的解为 C1(t)=D(ak21)/V1(ab)e-at D(bk21)/
11、V1(ba)e-bt,C2(t)=Dk12/V2(ba)(e-ate-bt)第十五页,本课件共有60页 2.恒速静脉注射恒速静脉注射(点滴点滴)模型模型某些药物因溶解度低、刺激性过大,不宜快速注射。某些药物因溶解度低、刺激性过大,不宜快速注射。则采用恒速静脉注射则采用恒速静脉注射(点滴点滴)。初始条件为初始条件为:f0(t)=k0,C1(0)=0,C2(0)=0,那么那么(1)的解为的解为 C1(t)=A1e-atB1e-bt+k0/k10V1,C2(t)=A2e-atB2e-bt+k12k0/k21k10V2第十六页,本课件共有60页其中其中 A1=k0(k10b)/V1k10(ab),B1
12、=k0(ak10)/V1k10(ab)A2=V1(k12+k10a)/k21V2A1,B2=V1(k12+k10b)/k21V2B1 一旦在一旦在t=T时停止滴注时停止滴注,那么那么C1(t)、C2(t)在在t T后将按指数规律衰减并趋于零。后将按指数规律衰减并趋于零。第十七页,本课件共有60页 3.口服或肌肉注射模型口服或肌肉注射模型口服或肌肉注射与静脉注射的重要区别之一,就口服或肌肉注射与静脉注射的重要区别之一,就表现在药物的吸收过程,即在给药部位和药物进表现在药物的吸收过程,即在给药部位和药物进入中心室之间有一个将药物吸收入血液的过程。入中心室之间有一个将药物吸收入血液的过程。这就相当于
13、有一个吸收室,如图这就相当于有一个吸收室,如图3所示。所示。第十八页,本课件共有60页图图3 口服或肌肉注射时口服或肌肉注射时药物的吸收模式药物的吸收模式 吸收室吸收室 中心室中心室 x0(t)f0=k01x0 x1(t)第十九页,本课件共有60页药物进入中心室的速率药物进入中心室的速率记记x0(t)为吸收室的药量,为吸收室的药量,k01为药物由吸收室进入为药物由吸收室进入中心室的转移速率系数,中心室的转移速率系数,于是有于是有:dx0/dt=k01x0 x0(0)=D 其中其中D是给药量。是给药量。此时药物进入中心室的速率此时药物进入中心室的速率 f0(t)=Dk01exp(k01t)第二十
14、页,本课件共有60页那么那么(1)的解为如下形式的解为如下形式:C1(t)=Ae-atBe-bt+Eexp(-k01t)C2(t)=Fe-atGe-bt+Hexp(-k01t)借助待定系数法和初始条件借助待定系数法和初始条件 C1(0)=C2(0)=0,可得系数可得系数A、B、E、F、G、H的值。的值。第二十一页,本课件共有60页四、参数估计四、参数估计 从上可知,中心室的血药浓度从上可知,中心室的血药浓度C1(t)与转移速率系与转移速率系数数k12、k21,排除速率系数,排除速率系数k10、房室容积、房室容积V1、V2以及输入参数以及输入参数D、k0等因素有关等因素有关而房室模型恰恰是通过对
15、而房室模型恰恰是通过对C1(t)的测量来确定一些对的测量来确定一些对药理学及临床医学最为重要的参数,如转移速率系数药理学及临床医学最为重要的参数,如转移速率系数kij,特别是以中心室向体外排除的速率系数,特别是以中心室向体外排除的速率系数k10,显,显然这是微分方程的反问题,或称为系统辩识的然这是微分方程的反问题,或称为系统辩识的问题。问题。下面以快速静脉注射给药方式为例来介绍估计诸参下面以快速静脉注射给药方式为例来介绍估计诸参数的方法。数的方法。第二十二页,本课件共有60页参数估计过程参数估计过程从中心室采取血样,并获得血药浓度从中心室采取血样,并获得血药浓度 C1(t1),C1(t2),C
16、1(t3),C1(tn)我们将参数估计过程分成两步我们将参数估计过程分成两步:(1)先计算先计算a、b、A、B,其中,其中:A=D(ak21)/V1(ab),B=D(bk21)/V1(ba)(2)再确定再确定k12、k21、k10。第二十三页,本课件共有60页 1.计算计算a、b、A、B 因为因为C1(t)=Ae-atBe-bt,不妨设,不妨设a0为常数为常数,k值取决于药品的种类。值取决于药品的种类。其解为其解为 y(t)=y0 e-kt,t 0,T)第三十一页,本课件共有60页当当t=T时,由于经过时间间隔时,由于经过时间间隔T,患者第二次服药,患者第二次服药,剂量仍为剂量仍为y0,所以,
17、所以t=T时时 y(T)=y0+y0e-kT 则当则当t T,2T)时,体内药品浓度时,体内药品浓度:y(t)=(y0+y0e-kT)e-kt,t T,2T)当当t=2T时,患者第三次服药仍为时,患者第三次服药仍为y0,所以,所以 y(2T)=y0十十(y0+e-kT)e-kT=y0(1+e-kT+e-2kT)则则 y(t)=y0(1+e-kT+e-2kT)e-kt,t 2T,3T)第三十二页,本课件共有60页以此类推,则当以此类推,则当t=nT时,体内药品浓度时,体内药品浓度 y(nT)=y0(1+e-kT+e-2kT+e-nkT)上式右边为一等比数列之和,求和得上式右边为一等比数列之和,求
18、和得 y(nT)=y0(1-e-(n+1)kT)/(1-e-kT)则则 y(t)=y0(1-e-(n+1)kT)/(1-e-kT),t nT,(n+1)T当当n时时,lim n y(nT)=y0/(1-e-kT)第三十三页,本课件共有60页药物剂量的确定药物剂量的确定如果治疗患者病情所需药物剂量水平接近如果治疗患者病情所需药物剂量水平接近yc,我们近,我们近似地有似地有 yc=y0/(1-e-kT)。如果间隔时间如果间隔时间T为确定量,那么剂量为确定量,那么剂量y0可由可由 y0=(1-e-kT)yc 所确定,所确定,体内药品浓度的分布,可由图体内药品浓度的分布,可由图1说明,由图说明,由图1
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