细胞信号转导与疾病精选课件.ppt

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1、关于细胞信号转导与疾病第一页，本课件共有57页男性，男性，6 6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。纹状黄色瘤。5 5岁后双手指、足趾伸肌岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。色瘤。Clinical example第二页，本课件共有57页体检：

2、体检：心脏听诊主动脉瓣区可闻心脏听诊主动脉瓣区可闻级收缩期杂音级收缩期杂音实验室检查：实验室检查：血清总胆固醇血清总胆固醇(TC)21.3 mmol/L(TC)21.3 mmol/L (2.825.95 mmol/L)甘油三酯甘油三酯(TG)1.2 mmol/L(TG)1.2 mmol/L (0.561.7 mmol/L)高密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)0.8 mmol/L(HDL-C)0.8 mmol/L (1.032.07 mmol/L)低密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)19.6 mmol/L(LDL-C)19.6 mmol/L (2.73.2 mmol/

3、L)Clinical example第三页，本课件共有57页 心电图示左室肥厚及心肌缺血心电图示左室肥厚及心肌缺血 心脏多普勒检查显示主动脉壁增心脏多普勒检查显示主动脉壁增 厚、异常光斑、主动脉狭窄厚、异常光斑、主动脉狭窄 7 7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作岁时每于剧烈运动即心绞痛发作 8 8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死 1010岁于冠脉搭桥术后猝死。岁于冠脉搭桥术后猝死。Clinical example该患者患有何种疾病？其信号转导障碍的该患者患有何种疾病？其信号转导障碍的分子机制是什么？分子机制是什么？第四页，本课件共有57页Cellular signal

4、transduction膜受体介导的跨膜信号转导膜受体介导的跨膜信号转导核受体介导的信号转导核受体介导的信号转导 信息分子通过作用于受体及其信号转导分子而影响细胞生物学功能的过程。第五页，本课件共有57页Transmembrane signal transduction 胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。第六页，本课件共有57页 信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程。Nuclear receptor-mediated signal transduction 第七页，本课件共有57页 位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，

5、从而诱发细胞特定的应答反应。第八页，本课件共有57页(The primary pathways of cellular signal transduction)第九页，本课件共有57页 (G protein-mediated signal transduction)一、一、G蛋白介导的信号转导蛋白介导的信号转导第十页，本课件共有57页 可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。第十一页，本课件共有57页v分类分类(Classification)、和和亚单位亚单位 组成的异三聚体组成的异三聚体G GDPGDP 小分子小分子G蛋白蛋白GGDPGDP第十二页，本课件共有57页 G蛋白激活蛋白激活:GT

6、P与与G相结合相结合 G蛋白失活蛋白失活:GTP酶水解酶水解GTP受体受体 G GDP G GTP 效应蛋白效应蛋白G GTP效应蛋白效应蛋白 G GDPvG蛋白活性的调节蛋白活性的调节第十三页，本课件共有57页(Adenylyl cyclase signal transduction pathway)(一一)腺苷酸环化酶信号转导通路腺苷酸环化酶信号转导通路第十四页，本课件共有57页PKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因 转录转录 受体受体2受体受体 M受体受体GsGiAdenylyl cyclase signal transduction pathway第十五页，本课件共有57页(二

7、二)磷脂酶磷脂酶C信号转导途径信号转导途径 (Phospholipase C signal transduction pathway)第十六页，本课件共有57页 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因 转录转录1受体受体 AngII受体受体PIP2PKCGqPhospholipase C signal transduction pathway第十七页，本课件共有57页(Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway)二、受体酪氨酸蛋白激酶二、受体酪氨酸蛋白激酶 介导的信号转导途径介导的信号转导途径第十八页，本课件共有57

8、页 (Receptor tyrosine protein kinase pathway)(一一)受体酪氨酸蛋白激酶通路受体酪氨酸蛋白激酶通路第十九页，本课件共有57页受体受体TPKP PGDPGTPERK靶基因靶基因 转录转录(extracellular signal regulated kinase，ERK)Grb2 SosSosRasTyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway 第二十页，本课件共有57页(Non-receptor tyrosine protein kinase pathway)(二二)非受体酪氨酸

9、蛋白非受体酪氨酸蛋白 激酶信号转导通路激酶信号转导通路第二十一页，本课件共有57页Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathwayGH receptorJAKJAKPSTATPSTATTarget geneSTATSTAT第二十二页，本课件共有57页(Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway)三、核受体介导的信号转导通路三、核受体介导的信号转导通路v类固醇激素受体家族类固醇激素受体家族v甲状腺素受体家族甲状腺素受体家族 第二十三页，本课件共有57页Nuc

10、lear receptor-mediated signal transduction pathway Gene Cortisol第二十四页，本课件共有57页(Dysfunction of cellular signal transduction in diseases)第二十五页，本课件共有57页一、受体异常与疾病一、受体异常与疾病(Receptor-based diseases)受体病(receptor disease):因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。第二十六页，本课件共有57页(loss-of-function alteratio

11、ns)受体下调受体下调 (down regulation):受体数量减少受体数量减少受体减敏受体减敏(desensitization):靶细胞对配体刺激的反应性减弱靶细胞对配体刺激的反应性减弱第二十七页，本课件共有57页(gain-of-function alterations)受体上调受体上调(up regulation):受体数量增加受体数量增加受体增敏受体增敏(hypersensitivity):在缺乏配体时自发激活在缺乏配体时自发激活或对正常配体或对正常配体反应性增强反应性增强第二十八页，本课件共有57页(Genetic disorders of receptor)(一一)遗传性受体病

12、遗传性受体病第二十九页，本课件共有57页 因编码LDL受体的基因突变，使细胞表面LDL受体减少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。第三十页，本课件共有57页(1)LDL受体的代谢受体的代谢(metabolism of LDL receptor)核核粗粗面面内内质质网网高高尔尔基基体体囊囊泡泡溶溶酶酶体体核核内内体体第三十一页，本课件共有57页(2)LDL LDL受体突变的类型及分子机制受体突变的类型及分子机制(classes of functional LDL-receptor defects)LDLEndoplasmic reticulumGolgiMutation Synthesis

13、Transport Binding Clustering RecyclingclassI XII XIII XIV XV XEndosomeIIIIIIVVClassification of LDL receptor mutationI第三十二页，本课件共有57页(3)表现表现(manifestations)v常染色体显性遗传常染色体显性遗传v LDL受体减少受体减少v血浆血浆LDL水平升高水平升高v早发动脉粥样硬化早发动脉粥样硬化第三十三页，本课件共有57页(familial nephrogenic diabetes insipidus)因遗传性ADH 受体(V2型)及受体后信号转导异常引起

14、。第三十四页，本课件共有57页V2R(1)ADH 的信号转导的信号转导(signal transduction of ADH)GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O第三十五页，本课件共有57页编码编码V2受体的基因突变使受体的基因突变使合成的合成的ADH受体异常受体异常(2)发病机制发病机制 (mechanism)(3)表现表现(manifestations)v性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传v男性儿童发病男性儿童发病v多尿，烦渴，多饮多尿，烦渴，多饮v血浆血浆ADH水平无降低水平无降低第三十六页，本课件共有57页(hormone resistance syndrome)激素合成与分

15、泌正常，因靶细胞对激素反应性减低或丧失而引起的疾病。第三十七页，本课件共有57页(thyroid hormone resistance syndrome)第三十八页，本课件共有57页GeneTRECytoplasmmRNAMechanism of thyroid hormone action via its nuclear receptor 编码甲状腺素受体编码甲状腺素受体亚型的基因亚型的基因突变使靶细胞对甲状腺素反应性降低。突变使靶细胞对甲状腺素反应性降低。T3(1)机制机制(mechanism)第三十九页，本课件共有57页 甲状腺肿大、发育不良、甲状腺肿大、发育不良、智力低下等，血中智力低

16、下等，血中T3和和T4水平水平升高。升高。(2)表现表现(manifestations)第四十页，本课件共有57页(二二)自体免疫性受体病自体免疫性受体病(Autoimmune receptor disease)因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。第四十一页，本课件共有57页(myasthenia gravis)因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。第四十二页，本课件共有57页(1)机制机制 (mechanism)Ach运动神经末梢运动神经末梢 Na+内流内流肌纤维收缩肌纤维收缩Ach受体受体抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体第四十三页，本课件共有57页 受累横纹肌稍行活动后即

17、受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。疲乏无力，休息后恢复。(2)表现表现(manifestations)第四十四页，本课件共有57页(autoimmune thyroid diseases)因抗TSH(thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。第四十五页，本课件共有57页TSHTSH受体受体ACPLCcAMPDAG和和IP3GsGq(1)信号转导信号转导(signal transduction)第四十六页，本课件共有57页(2)机制机制 (mechanism)抗抗TSH抗体抗体v刺激性抗体刺激性抗体v阻断性抗体阻断性抗体第四十七页，本课

18、件共有57页(3)表现表现(manifestations)v刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用v促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长v女性女性男性男性v甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼第四十八页，本课件共有57页v阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体结合受体结合v减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用v抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿第四十九页，本课件共有57页(G protein-based disease)第五十页，本课件共有57页肠肠 腔腔GsCTCT(一一)霍乱霍乱

19、(Cholera)cAMP Cl-H2ONa+(1)机制机制 (mechanism)第五十一页，本课件共有57页剧烈腹泻，脱水，休克剧烈腹泻，脱水，休克(2)表现表现(manifestations)第五十二页，本课件共有57页(Acromegaly and gigantism)(二二)肢端肥大症和巨人症肢端肥大症和巨人症第五十三页，本课件共有57页编码编码Gs 的基因的基因(GNAS1)突变突变(1)机制机制(mechanism)3040垂体腺瘤垂体腺瘤 GTP酶抑制，酶抑制，Gs 持续激活持续激活AC活性活性，cAMPGH分泌分泌第五十四页，本课件共有57页v肢端肥大肢端肥大v身材高大身材高大(2)表现表现(manifestations)第五十五页，本课件共有57页(Regulation of cellular signal transduction in prevention and treatment of disease)第五十六页，本课件共有57页感谢大家观看第五十七页，本课件共有57页