新所致消化道损伤精选课件.ppt

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1、关于新所致消化道关于新所致消化道损伤损伤第一页，本课件共有43页目录vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反应的不良反应v消化道防御机制消化道防御机制vNSAIDs消化道损伤机制消化道损伤机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治所致消化道损伤的防治第二页，本课件共有43页NSAIDs的发展历程 1898年，德国拜耳公司合年，德国拜耳公司合成了阿司匹林，标志着成了阿司匹林，标志着NSAIDs时代的开始时代的开始中国早期的阿司匹林广告中国早期的阿司匹林广告第三页，本课件共有43页NSAIDs的发展历程古希腊、罗马用柳树皮叶等古希腊、罗马用柳树皮叶等18601860年年 合成水杨酸合成水杨酸189

2、81898年年 合成阿司匹林合成阿司匹林1950s 1950s 保泰松保泰松1960s 1960s 消炎痛消炎痛1970s 1970s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s 1980s 舒林酸、阿西美辛舒林酸、阿西美辛1990s 1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布第四页，本课件共有43页非甾体抗炎药的分类vCOXCOX非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量阿司匹林、尼美舒利等量阿司匹林、尼美舒利等vCOX-2COX-2倾向性抑制剂：吡罗昔康、美

3、洛昔康、氯诺昔康、依托度酸倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、依托度酸vCOX-2COX-2特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔布、罗非昔布、伐特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等地昔布、帕瑞昔布等vCOX-1COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林特异性抑制剂：小剂量阿司匹林第五页，本课件共有43页NSAIDs的药理作用及机制l解热作用解热作用l镇痛作用镇痛作用l消炎作用消炎作用创伤创伤/过敏原过敏原细胞膜磷脂细胞膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸内过氧化物内过氧化物白三烯及相关化合物白三烯及相关化合物前列腺素及其他介质合成与释放前列腺素及其他介质合成与释放红肿红肿瘙痒瘙

4、痒疼痛疼痛NSAIDsNSAIDs环氧化酶脂氧化酶磷脂酶A2抑制第六页，本课件共有43页NSAIDs的临床应用vNSAIDs广泛应用于临床各科室广泛应用于临床各科室风湿性疾病风湿性疾病预防心血管疾病预防心血管疾病炎性疾病：骨关节炎炎性疾病：骨关节炎软组织疾病和运动性损伤软组织疾病和运动性损伤止痛止痛第七页，本课件共有43页目录vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反应的不良反应v消化道防御机制消化道防御机制vNSAIDs消化道损伤机制消化道损伤机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治所致消化道损伤的防治第八页，本课件共有43页NSAIDs的不良反应消化道不良反应消化道不良反应心血管系统不良反

5、应心血管系统不良反应肝脏不良反应肝脏不良反应泌尿系统不良反应泌尿系统不良反应血液系统不良反应血液系统不良反应神经系统不良反应神经系统不良反应过敏反应过敏反应第九页，本课件共有43页消化道不良反应消化道消化道损害的主要症状损害的主要症状消化不良消化不良上腹疼痛上腹疼痛恶心恶心食欲减退食欲减退消化道消化道损害的主要损害的主要表现表现黏膜黏膜炎症或糜烂炎症或糜烂溃疡溃疡第十页，本课件共有43页消化道不良反应l美国长期服用美国长期服用NSAIDs药物的人群中约药物的人群中约25%出现消化性溃疡，其中出现消化性溃疡，其中2-4%的患者发生溃疡穿孔。导致每年约的患者发生溃疡穿孔。导致每年约100000人次

6、住院，其中致人次住院，其中致死病例大于死病例大于7000例例l亚太地区亚太地区14个国家个国家1826例患者的内镜检查中证实：例患者的内镜检查中证实：NSAIDs引起引起的胃肠损害有不同的倾向的胃肠损害有不同的倾向 -长期使用长期使用NSAIDs约有约有37%的患者发现有胃十二指肠病损的患者发现有胃十二指肠病损 -同时有同时有24%的患者有明显的溃疡的患者有明显的溃疡LanzaFL,ChanFKetal.AmJGastroenterol.2009Mar;104(3):728-38.蒋宗滨.非甾体抗炎药不良反应的临床研究.中国疼痛医学杂志.2006 12(4)第十一页，本课件共有43页消化道出血

7、所致死亡1/3与服用NSAIDs相关v西班牙西班牙26所医院所医院2001年资料，年资料，8010例严重消化道事例严重消化道事件，死亡率为件，死亡率为5.7%尽管上消化道入院率是下消化道的尽管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分别为：倍，但死亡率相似，分别为：5.7%和和5.3%（下消化道损伤更加隐匿、危害更大）（下消化道损伤更加隐匿、危害更大）由由NSAIDs引起的死亡率占总体：引起的死亡率占总体：36.3%,其中其中90%为为60岁以上的老岁以上的老年人年人在西班牙在西班牙2001年由年由NSAIDs引起的消化道事件所致的死亡人数比引起的消化道事件所致的死亡人数比AIDS所所致

8、死亡人数高致死亡人数高50%AngelLANASetal.ChinJDigDis.2006;7(3):127-33.第十二页，本课件共有43页心血管不良反应vNSAIDs药物心血管不良反应多发生于药物心血管不良反应多发生于COX-2药物药物v2005年年APPROVE和和APC研究报道了研究报道了COX-2药物增加药物增加心血管不良反应发生概率心血管不良反应发生概率第十三页，本课件共有43页APPROVE研究有结直肠腺瘤病史的患者预防性长期服用罗非昔布有结直肠腺瘤病史的患者预防性长期服用罗非昔布增加发生血管栓塞的累患率增加发生血管栓塞的累患率两组间前两组间前18个月血管栓塞累患率无明显差异，后

9、个月血管栓塞累患率无明显差异，后18个月罗非昔布组血管栓塞累个月罗非昔布组血管栓塞累患率明显高于对照组患率明显高于对照组BresalierRS,SandlerRSetal.NEnglJMed2005;352:1092102.第十四页，本课件共有43页APC研究塞来昔布增加心血管不良反应概率，并于其用量呈正相关塞来昔布增加心血管不良反应概率，并于其用量呈正相关三组年均发病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每三组年均发病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每1000例每年）分别为例每年）分别为11.4、7.8、3.4n=2035SolomonSD,McMurrayJJVetal.NEnglJMe

10、d2005;352:107480.第十五页，本课件共有43页目录vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反应的不良反应v消化道防御机制消化道防御机制vNSAIDs消化道损伤机制消化道损伤机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治所致消化道损伤的防治第十六页，本课件共有43页消化道防御机制v胃粘液胃粘液-黏膜屏障黏膜屏障粘液层粘液层上皮细胞上皮细胞pH2pH7胃腔胃腔第十七页，本课件共有43页胃粘液-黏膜屏障v上皮细胞分泌上皮细胞分泌HCO3-,扩散入粘液扩散入粘液,中和胃腔中反弥散来中和胃腔中反弥散来的的H+,维持胃腔与黏膜间的维持胃腔与黏膜间的pH阶差阶差v完整的胃上皮细胞膜及细胞间紧密连接构

11、成黏膜完整的胃上皮细胞膜及细胞间紧密连接构成黏膜上皮屏障上皮屏障v充足的胃黏膜血流是维持该屏障的必需条件充足的胃黏膜血流是维持该屏障的必需条件第十八页，本课件共有43页消化道防御机制v黏膜的血运循环和上皮细胞更新黏膜的血运循环和上皮细胞更新胃、十二指肠黏膜的良好血运循环和上皮细胞更新是保持黏胃、十二指肠黏膜的良好血运循环和上皮细胞更新是保持黏膜的完整所必须膜的完整所必须正常胃、十二指肠黏膜细胞周转很快，正常胃、十二指肠黏膜细胞周转很快，3-5天就更新一次天就更新一次在解剖上，胃、十二指肠小弯侧黏膜下血管丛的侧支循环较大弯在解剖上，胃、十二指肠小弯侧黏膜下血管丛的侧支循环较大弯侧少，如胃角附近的

12、胃肌，尤其是斜肌束特别发达，在收缩时容侧少，如胃角附近的胃肌，尤其是斜肌束特别发达，在收缩时容易关闭黏膜下血管，使该处局部黏膜缺血坏死，可能是胃溃疡好易关闭黏膜下血管，使该处局部黏膜缺血坏死，可能是胃溃疡好发于胃角附近的原因之一发于胃角附近的原因之一第十九页，本课件共有43页v表皮生长因子表皮生长因子(EGF)促进损伤修复促进损伤修复表皮生长因子表皮生长因子EGFEGF上皮细胞移行上皮细胞移行分裂分裂,分化分化,增殖增殖消化道防御机制第二十页，本课件共有43页表皮生长因子(EGF)促进损伤修复v早期修复早期修复:EGF促进损伤周边上皮细胞移行覆盖损促进损伤周边上皮细胞移行覆盖损伤部位伤部位,迅

13、速恢复其完整性迅速恢复其完整性,又称整复又称整复(restitution),发生于损伤后数分钟发生于损伤后数分钟v晚期修复晚期修复:EGF强烈促进细胞分裂强烈促进细胞分裂,分化分化,增殖增殖,完成最终完成最终修复修复第二十一页，本课件共有43页消化道防御机制v前列腺素前列腺素（PG）对胃黏膜上皮细胞的保护作用对胃黏膜上皮细胞的保护作用促进胃黏膜上皮细胞分泌黏液和促进胃黏膜上皮细胞分泌黏液和CHO3-加强黏膜血运循环和蛋白质合成加强黏膜血运循环和蛋白质合成 因此前列腺素是增强黏膜细胞上皮更新、维持黏膜完整因此前列腺素是增强黏膜细胞上皮更新、维持黏膜完整性的一个重要保护因素性的一个重要保护因素第二

14、十二页，本课件共有43页目录vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反应的不良反应v消化道防御机制消化道防御机制vNSAIDs消化道损伤机制消化道损伤机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治所致消化道损伤的防治第二十三页，本课件共有43页NSAIDs消化道损伤机制v胃黏膜直接毒性作用胃黏膜直接毒性作用v抑制前列腺素合成抑制前列腺素合成v促进炎性介质释放促进炎性介质释放第二十四页，本课件共有43页NSAIDs对胃黏膜的直接毒性作用vNSAIDs进入黏膜上皮细胞进入黏膜上皮细胞,使细胞渗透性增加使细胞渗透性增加vNSAIDs在细胞内产生大量的在细胞内产生大量的H+,产生细胞毒作用产生细胞毒作用vN

15、SAIDs在胃腔内形成大量的在胃腔内形成大量的H+第二十五页，本课件共有43页NSAIDs对胃黏膜的直接毒性作用NSAIDs在胃腔酸性环境中呈脂溶性，透过胃黏膜屏障到达胃黏膜表面在胃腔酸性环境中呈脂溶性，透过胃黏膜屏障到达胃黏膜表面NSAIDs在胃黏膜表面电离，产生在胃黏膜表面电离，产生H H+干扰胃黏膜上皮正常代谢和修复干扰胃黏膜上皮正常代谢和修复消化道损伤消化道损伤NSAIDs在胃腔内电离，产生在胃腔内电离，产生H H+消耗粘液消耗粘液-碳酸氢盐屏障中的碳酸氢盐屏障中的HCO-第二十六页，本课件共有43页COX-1COX-1(生理性生理性)COX-2COX-2（炎症诱导）（炎症诱导）NSA

16、IDsNSAIDsv细胞保护作用细胞保护作用v血小板活性血小板活性 炎症炎症疼痛疼痛发热发热前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素花生四烯酸花生四烯酸 COX-2 COX-2 选择性选择性NSAIDsNSAIDs VaneJR,BottlingRM.ThrombRes2003;110:255-258.NSAIDs抑制前列腺素的合成第二十七页，本课件共有43页NSAIDs抑制前列腺素的合成vPG合成减少，使胃壁细胞分泌粘液及碳酸氢根减少合成减少，使胃壁细胞分泌粘液及碳酸氢根减少胃黏膜上皮细胞缺乏粘液胃黏膜上皮细胞缺乏粘液-碳酸氢根屏障保护易受胃酸侵蚀碳酸氢根屏障保护易受胃酸侵蚀第二十八页，本课件共有4

17、3页NSAIDs促进炎性介质释放花生四烯酸花生四烯酸COX途径抑制途径抑制LOX途径增强途径增强NSAIDsNSAIDs白三烯生成增多白三烯生成增多NSAIDs抑制花生四烯酸环氧合酶抑制花生四烯酸环氧合酶（COX）代谢途径脂加氧代谢途径脂加氧酶酶（LOX）代谢途径代谢途径中性粒细胞趋化中性粒细胞趋化黏附血管内皮黏附血管内皮黏膜血流灌注减少黏膜血流灌注减少第二十九页，本课件共有43页NSAIDs促进炎性介质释放v白三烯引起细胞内黄嘌呤脱氧酶氧化成次黄嘌白三烯引起细胞内黄嘌呤脱氧酶氧化成次黄嘌呤产生大量超氧阴离子自由基呤产生大量超氧阴离子自由基O O2-2-对胃黏膜上皮细胞不饱和脂肪酸产生脂质过氧

18、化，对胃黏膜上皮细胞不饱和脂肪酸产生脂质过氧化，破坏了胃微循环毛细血管内皮细胞的完整破坏了胃微循环毛细血管内皮细胞的完整 栾好波，齐鲁要事，200726（5）：297-299第三十页，本课件共有43页黏膜防御屏障黏膜防御屏障NSAIDs损伤机制损伤机制粘液粘液碳酸氢盐层碳酸氢盐层 对细胞的毒性作用，破坏细胞的分泌功能，损害粘液对细胞的毒性作用，破坏细胞的分泌功能，损害粘液碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障上皮细胞层上皮细胞层多重因素破坏上皮细胞及腺体多重因素破坏上皮细胞及腺体胃黏膜血流胃黏膜血流抑制抑制PG合成合成炎性介质释放炎性介质释放中性粒细胞黏附中性粒细胞黏附NSAIDs通过多种机制损伤胃黏膜第三

19、十一页，本课件共有43页目录vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反应的不良反应v消化道防御机制消化道防御机制vNSAIDs消化道损伤机制消化道损伤机制vNSAIDs所致消化道损伤的防治所致消化道损伤的防治第三十二页，本课件共有43页NSAIDs致消化道损伤的防治v评估患者评估患者NSAIDs致消化道损伤危险度致消化道损伤危险度v合理运用药物防治合理运用药物防治NSAIDs相关溃疡相关溃疡第三十三页，本课件共有43页NSAIDs导致消化道损伤高危因素vACGNSAIDs相关溃疡指南相关溃疡指南指出：指出：NSAIDs相关溃疡高相关溃疡高危人群有：危人群有：既往的溃疡病史既往的溃疡病史高龄高

20、龄(65岁岁)持续小剂量阿司匹林（展开）持续小剂量阿司匹林（展开）NSAIDs药物剂量使用过大药物剂量使用过大与抗凝剂的联合使用与抗凝剂的联合使用与糖皮质激素的联合使用与糖皮质激素的联合使用心血管系统疾病史心血管系统疾病史嗜烟酒史嗜烟酒史LanzaFL,ChanFKetal.AmJGastroenterol.2009Mar;104(3):728-38.第三十四页，本课件共有43页各NSAIDs药物致消化道损伤的风险不同ACG指南指出指南指出布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道损伤布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道损伤风险较小风险较小舒林酸、吡罗昔康和酮咯酸致消化道损伤风险较大

21、舒林酸、吡罗昔康和酮咯酸致消化道损伤风险较大第三十五页，本课件共有43页加拿大关于长期服用NSAIDs治疗的利与弊专家共识给出了更明细的高危因素及相关危险度高危因素高危因素相对危险度相对危险度年龄年龄6075岁岁2.05.5有上消化道疾病史有上消化道疾病史1.25.3有消化性溃疡病史有消化性溃疡病史2.33.1有过消化道出血史有过消化道出血史2.613.5大剂量大剂量NSAIDs7.0中等剂量中等剂量NSAIDs9.0持续小剂量阿司匹林持续小剂量阿司匹林1.512.7持续抗凝治疗持续抗凝治疗6.419.3长期服用皮质类固醇激素长期服用皮质类固醇激素1.62.2长期服用选择性长期服用选择性5羟色

22、胺再吸收抑制剂（羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）6.3严重的类风湿性关节炎严重的类风湿性关节炎2.3心脏病史心脏病史1.31.8幽门螺杆菌阳性幽门螺杆菌阳性1.82.4RostomA,MoayyediPetal.AlimentPharmacolTher.2009Mar1;29(5):481-96.第三十六页，本课件共有43页类风关患者长期服用NSAIDs药物其消化道损伤风险明显增加v一项包括一项包括2,747名类风关患者及名类风关患者及1,091名骨关节炎患名骨关节炎患者的研究显示者的研究显示治疗期间，每年类风关患者因服用治疗期间，每年类风关患者因服用NSAIDs药物而住院的药物而住院的比率约为

23、比率约为1.58%服用服用NSAIDs药物的患者较之未服用的患者，发生不良反应药物的患者较之未服用的患者，发生不良反应的比率高出的比率高出5.2倍倍FriesJF,WilliamsCAetal.AmJMed.1991Sep;91(3):213-22.第三十七页，本课件共有43页ACG指南：NSAIDs致消化道损伤的危险度分级v高危高危History of a previously complicated ulcer,especially recent大于大于2个危险因素个危险因素v中等危险中等危险(1 2 危险因素危险因素)年龄年龄 65岁岁大剂量大剂量NSAIDs治疗治疗有溃疡病史有溃疡病史

24、长期服用阿司匹林（包括小剂量）、抗抑郁药长期服用阿司匹林（包括小剂量）、抗抑郁药v低位低位无危险因素无危险因素第三十八页，本课件共有43页ACG指南指出指南指出-幽门螺杆菌幽门螺杆菌H.pylori是是NSAIDs致消致消化道损伤独立危险因素化道损伤独立危险因素第三十九页，本课件共有43页一项荟萃分析显示幽门螺杆菌感染显著增加NSAIDs致消化道损伤风险v该研究包括了该研究包括了2002年前年前16项病例对照研究，结果项病例对照研究，结果发现发现NSAIDs是致消化道损伤风险最高的因素，其比值比是致消化道损伤风险最高的因素，其比值比（OR）为为4.85HP感染轻微增加消化道损伤概率，其比值比感

25、染轻微增加消化道损伤概率，其比值比（OR）为为1.79但但NSAIDs与与HP感染同时存在时，其比值比感染同时存在时，其比值比（OR）为为6.13，几乎是两者单独比值比之和，几乎是两者单独比值比之和HuangJQ,SridharS.Lancet2002;359:1422.第四十页，本课件共有43页合理运用药物防治NSAIDs相关溃疡v消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（2008 黄山）指黄山）指出出 胃黏膜保护剂可增加前列腺素合成、清除并抑制自由基作用，对NSAIDs溃疡有治疗作用中华消化杂志编委会，200828(7)447-450第四十一页，本课件共有43页总结vNSAIDs广泛用于临床各科室，消化科、风湿科、广泛用于临床各科室，消化科、风湿科、心内科等心内科等v虽然在抑制虽然在抑制COX选择性、剂型、用量用法上做了改选择性、剂型、用量用法上做了改进，进，NSAIDs的不良反应，尤其是消化道损伤，无法的不良反应，尤其是消化道损伤，无法消除消除第四十二页，本课件共有43页2022/12/10感谢大家观看第四十三页，本课件共有43页