血液分子生物学细胞周期的调控精选课件.ppt

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1、关于血液分子生物学细胞周期的调控第一页，本课件共有66页 细胞周期的准确调控对生物的生存、繁殖、发育和遗传均是十分重要的。简单生物调控细胞周期主要是为了适应自然环境，以便根据环境状况调节繁殖速度，以保证物种的繁衍。复杂生物的细胞则需面对来自自然环境和其他细胞、组织的信号，作出正确的应答，以保证组织、器官和个体的形成、生长以及创伤愈合等过程能正常进行，需要更为精细的细胞周期调控机制。第二页，本课件共有66页 第一节第一节 细胞周期的基本概念细胞周期的基本概念 细胞周期的基本任务是保证S期的DNA复制和M期有同等的染色体分布到两个子细胞中去。在DNA合成期(S期)和有丝分裂期(M期)之间，M期和下

2、一个S期之间，分别存在着两个间期(Gap，G)，S期之前是第一间期(G1期)，S期和M期之间为第二间期(G2期)。细胞生长、分裂时，依次经过G1、S、G2、M期而一分为二，周而复始，故称为细细胞胞分分裂裂周周期期(celldivisioncycle)。第三页，本课件共有66页当细胞中DNA损伤时，激活凋亡基因，使进入增殖周期的细胞停留在G1S期，容许细胞修复DNA 避免突变。如果损伤严重时，细胞则走向凋亡。第四页，本课件共有66页细胞周期素依赖激酶 (cyclin-dependent kinase，CDK)细胞周期素(cyclin)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 （CDK inhibitory

3、protein CKIS）第二节第二节 细胞周期调控中的重要元素细胞周期调控中的重要元素 第五页，本课件共有66页一、细胞周期蛋白（一、细胞周期蛋白（cyclin）1953年霍华德等人首先提出细胞分化是通过细胞周期完成的理论；1983年，Evans等首次在海洋无脊椎动物中发现一组蛋白质呈周期性出现，并调节细胞的生长，其被确定为细胞周期蛋白。1988年科学家们发现细胞周期调节蛋白能与细胞分化周期编码蛋白结合并激活相应的蛋白激酶，从而促进细胞分裂。第六页，本课件共有66页 至少发现有11种不同的cyclin，分别为A、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G和H。其中8种主要的cyclin己被

4、分离。根据cyclin调控细胞周期时相的不同，可分为G1期和M期两大类。第七页，本课件共有66页（一）（一）G1期胞周期蛋白（期胞周期蛋白（G1cyclin）作用在G1期或G1/S交界期，启动细胞周期和促进DNA合成的cyclin，G1期是增殖细胞唯一能接受从外界传入的增殖或抑制增殖信号的时期。1 cyclin D1 cyclin D：cyclin D1，cyclinD2，cyclin D3 2 cyclin C2 cyclin C 3 cyclin E3 cyclin E：cyclin Ecyclin E 1，cyclin Ecyclin E 2 第八页，本课件共有66页1、cyclinD

5、cyclin D首先在酵母菌中被发现，它能激活CDK6，驱动细胞通过START。它有3个亚型，包括D1、D2、D3，具组织特异性。cyclin D1与cyclin D2功能相似，都在酵母子细胞中起作用，cyclin D3在酵母母细胞中起作用。第九页，本课件共有66页 在细胞周期的调节中cyclinDl是一个比其它cyclins更加敏感的指标。cyclin D1的编码基因位于11q13上，全长约15kb，与其他周期素相比最小，主要是因为其N末端缺少一个“降解盒”片段,该蛋白半衰期很短，不足25min。在有生长因子的情况下，cyclin D1在细胞周期中首先被合成，并于G1中期合成达到高峰，cyc

6、llnD1的功能主要是促进细胞增殖，是的功能主要是促进细胞增殖，是G1期细胞期细胞增殖信号的关键蛋白质，被视为癌基因，其过度表达增殖信号的关键蛋白质，被视为癌基因，其过度表达可致细胞增殖失控而恶性化。可致细胞增殖失控而恶性化。第十页，本课件共有66页 cyclinD2的编码基因位于12p13，称为CCND2，在正常的二倍体细胞及Rb阳性肿瘤细胞中cyclin D2的表达呈波动状态，其峰值在G1晚期。给G1期细胞微量注射cyclinD2抗体，可使表达cyclin D2的淋巴细胞停滞在G1期，说明cyclin D2是细胞从G1期向S期转移所必须的。第十一页，本课件共有66页cyclin D3的编码

7、基因位于染色体6p21，称为CCND3。正常和恶性组织中未见cyclinD3基因异常及其蛋白的过度表达。目前认为cyclinD3似乎不直接反映恶性度，而是肿瘤发展到晚期的结果。第十二页，本课件共有66页2、cyclinC cyclin C与所有cyclin的同源性最低，主要在果蝇及人类细胞中发现，它与其他G1-cyclin不同的是其mRNA和蛋白质水平在G1早期达最高，可能在G1早期发挥作用。第十三页，本课件共有66页3、cyclinE cyclin E在cyclin D之后出现，于G1S转化过程中表达，人类cyclin E基因定位于染色体19q12-q13。cyclin E中13段为高度保守

8、区，称为周期蛋白盒，此为CDKs结合所必须。在G1晚期发挥正调控细胞周期的作用。cyclin E蛋白的C端存在PEST序列(一个富含脯氨酸（P）、谷氨酸（E）、天冬氨酸（S）、丝氨酸和苏氨酸（T）残基的PEST序列，在蛋白质转化和降解中起作用)。cyclin E基因及其产物的表达在细胞周期的G1中期上升，至G1晚期或S早期达高峰，然后经与“PEST”序列有关的蛋白水解或与S期激酶相关蛋白-2(S-phase kinase-associated protein SKP2）泛素路径降解而迅速下降。缺乏SKP2的细胞表现cyclin E蛋白降解不足并不断积累。第十四页，本课件共有66页（二）（二）M

9、期细胞周期蛋白（期细胞周期蛋白（M-cyclin）在G2M交界期诱导细胞分裂的cyclin。1、cyclinA cyclin A在cyclin E之后很快表达。cyclin A是G1期向S期转移的限速因素，也可促进细胞从G2期向M期的转化。它由CCNA基因编码。2、cyclinB cyclin B是有丝分裂蛋白激酶的一个亚单位，能促进G2期向M期的过渡。哺乳动物cyclin B在S晚期合成。cyclin A、cyclin B在M期通过泛素途径降解，这是细胞脱离有丝分裂所必须。第十五页，本课件共有66页cyclinA与与cyclinB之间存在多种差异之间存在多种差异（1）周期积累方式不同，cyc

10、lin A含量在S期及G2期初最高，cyclin B在G2期末含量最高；（2）结合的催化亚基不同，cyclin A与p33cdc2结合，cyclin B与p34cdc2结合；（3）功能不同，cyclin A在S期发挥作用，与DNA的复制完成有关，cyclin B在G2M交界期发挥作用，诱发细胞分裂；（4）对细胞分裂的影响不同，cyclin B持续升高可使细胞停滞于分裂期，而cyclin A的持续升高并不影响细胞分裂的完成。第十六页，本课件共有66页 二、细胞周期素依赖激酶二、细胞周期素依赖激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)CDK是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括

11、CDK17种。CDK的主要生物学作用是启动DNA的复制和诱发细胞的有丝分裂，以复合物形式出现。催化亚基 CDK 复合物 调节亚基 cyclin。ATP的结合部位 该酶的活性部位CDK有三个重要的功能区 调节亚基的结合部位 P13sucl的结合部位 （P13sucl能抑制激酶的活性，阻止细胞进入或退出M期）第十七页，本课件共有66页三、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂三、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKinhibitoryproteinCKIS）CKIS是CDK抑制蛋白，通过竞争性地抑制cyclin或cyclinCDK复合物，导致cyclin生物学功能丧失；对细胞生长起负调控作用。G1期CKIS

12、有2个蛋白家族：（一）INKs：p15、p16、p18、p19 是cDK4和cDK6的特异性抑制物。（二）CIP KIPs：p21、P27、p57等，抑制各种cyclin-CDK复合物，阻止CDK激 酶的激活，或阻止活化的CDK激酶活性。第十八页，本课件共有66页1、P16 p16INK4位 于 染 色 体9p21，又 称 多 肿 瘤 抑 制 基 因(multiple tumor suppressor MTSI)，是CDK4的特异性抑制物，可与cyclin D竞争与CDK4或CDK6的结合，抑制CDK4对细胞生长分裂的正向作用，参与抑制细胞周期G1S的转化。p16在缺乏功能性Rb的细胞中水平上

13、升，提示Rb可能抑制p16的表达，同时Rb刺激cyclin D的表达。2、p15INKB p15INKB位于9号染色体紧邻p16的区域，它与p16一样属抑癌基因。第十九页，本课件共有66页 P16 CDK4 cyclinD1 一一 P cdk介导的磷酸化 Rb Rb P 一 G1 S DNA转录第二十页，本课件共有66页3、P27 P27可能是最直接地影响G1/S期限制位点的调控。广泛抑制cyclinCDK复合物。正常情况下P27在G0G1时表达增高，进入S期后表达下降。其基因定位于染色体12p13.1及12p13.2处,人的p27cDNA全长594bp，编码198个氨基酸，是高度保守的蛋白分

14、子，在人、鼠、貂中p27的氨基酸主序列有90%同源性，其C末端均含有一个双枝核定位信号。其N末端介导抑制CDK，约12-87氨基酸主序列与p21同源。P27与p21在N端序列上有42相同，但是P27介导抑制CDK的区域与p21不尽相同。第二十一页，本课件共有66页p27还参与对细胞分化的调控还参与对细胞分化的调控：同p21一样它可诱导未成熟细胞进行分化；p27也可诱导肿瘤细胞分化（如外源性p27可诱导原巨核细胞白血病细胞分化）；p27不能诱导成熟正常细胞的衰老。第二十二页，本课件共有66页p27表达水平受多种因素调控，如有丝分裂原、抗增殖信号因子、细胞因子、癌基因子及接触抑制等。TGF-和接触

15、抑制能共同调控转录 p27和p15，其负调节信息的共同通路是抑制CDK和G1cyclin功能，发挥CKI抑制作用。TGF-对p27表达的影响是双相的，在大多数细胞中，TGF-可诱导p27的表达，但是在正常垂体前部和垂体瘤细胞中，TGF-可下调p27mRNA及蛋白的表达。PDGF、EGF等也可下调p27的表达。p27对细胞周期的调控主要依赖于其蛋白表达水平，而非基因突变。p27的表达下降或缺失会引起基因组不稳定，甚至导致肿瘤发生。第二十三页，本课件共有66页4、p21 p21基因位于染色体6p212，第17-71氨基酸含有cyclin结合抑制区。p21可能阻碍细胞进入S期；能抑制SAPK(str

16、ess-activated protein kinase)，参与细胞应激状态时的信号转导级联系统的调节。第二十四页，本课件共有66页第二十五页，本课件共有66页第三节第三节 细胞周期调控中各元素间的相互作用细胞周期调控中各元素间的相互作用 细胞周期的调控可分为外源和内源性调控,外源性调控主要是细胞因子以及其它外界刺激引起；内源性调控主要是通过CyclinCDKCDI的网络调控来实现。第二十六页，本课件共有66页 各种细胞周期蛋白随特定细胞时相而出现。各种细胞周期蛋白随特定细胞时相而出现。G1早期，cyclinD表达并与CDK2或CDK4结合，成为 始动细胞周期的启动子；G1晚期、进入S早期后c

17、yclinE表达，并与CDK2结合，推动细胞进入S期；进入S期后，cyclin A表达，cyclinD、cyclin E降解；S晚期、G2早期，cyclIin A、cyclin B表达，并与cdc2结合，促进细胞进入M期。第二十七页，本课件共有66页 cyclin A 和CDK2相结合可以调节S期进入G2期；cyclin Bl2可与CDKl结合并在G2M转化期间活性达到最高峰；与cyclin C匹配的CDK及其酶解底物尚不清楚；cyclinH与cyclinC有较高的同源序列，可以和CDK7装配成全酶对细胞周期各阶段行使调节作用。第二十八页，本课件共有66页细胞转录因子（细胞转录因子（E2F）在

18、许多DNA合成基因和细胞生长调控基因的启动子中均含有E2F的位点，E2F可以直接活化这些基因，启动DNA合成使细胞进入S期。在E2F基因活化转录功能区内有一段18个氨基酸的序列可与Rb结合，Rb通过与E2F功能区的结合遮盖其功能区，抑制其活性转录功能，抑制DNA合成。E1A的介入，释放出更多的游离E2F，影响着一些与转化表型有关的特定基因表达。第二十九页，本课件共有66页Rb基因基因 Rb基因位于人类染色体13q14，其转录产物Rb蛋白是主要的转录信号连接物，在细胞周期中起制动器功能。它能与转录因子E2F结合并阻止相应基因转录表达，从而抑制细胞生长。cyclin D是Rb调节细胞周期的基础。c

19、yclin D1-CDK4复合物可看做G1期Rb蛋白激酶，它能结合Rb的N末端，磷酸化Rb蛋白，使转录因子释放，导致G1S转化。第三十页，本课件共有66页第三十一页，本课件共有66页图 8 E2F-1功能调节机制 第三十二页，本课件共有66页cyclinD1与与Rb的功能是相互依赖的的功能是相互依赖的 低磷酸化的Rb还可刺激cyclin D1的转录，使其合成增加，并活化再导致Rb磷酸化，这样形成负反馈环以调节cyclin D1的表达。CyclinE-CDK2的作用是通过正反馈以促进Rb磷酸化和E2F的释放。第三十三页，本课件共有66页P21和和p27抑制抑制cyclin-CDK复合物的负性调节

20、作用复合物的负性调节作用 P21结合并抑制多种cyclin-CDK复合物，负性调节CDK功能，实验证明，正常细胞多数cyclin-CDK复合物都与p21结合，而多数转化细胞中则不结合。P21是P53作用的靶点，p21启动子含有P53结合位点。G1期DNA损伤可激活p53，诱导P21转录，导致cyclin D-CDK4和cyclin E-CDK2抑制，从而阻止细胞进入S期，使损伤DNA得到修复。p21在p53介导的DNA损伤所致的G1期停滞中起重要作用。第三十四页，本课件共有66页 P53 P16 介导 抑制CDK4 p21 CDK4 cyclinD1 抑制CDK4 活化CDK4 P cdk介导

21、的磷酸化 Rb Rb P E2F 无活性复合物 E2F启动 DNA转录 G1 S DNA转录第三十五页，本课件共有66页 CDK活性状态是以磷酸化形式存在的活性状态是以磷酸化形式存在的。CAK（CDK激活酶）可诱导CDK磷酸化，而p27通通过过与与CDK亚亚单单位位的的结结合合，使CAK不能与CDK直接发生作用。非活化的CDK不能使Rb蛋白磷酸化，使细胞停留在G1期，对细胞周期进行负调控。P27还可阻止Rb蛋白磷酸化，其过度表达能抑制细胞进入G1期。p27在调节细胞进入和退出M期中起重要作用，抗丝裂原环境中细胞生长停滞与p27CDK2复合物的量相关。第三十六页，本课件共有66页第三十七页，本课

22、件共有66页细胞周期阶段细胞周期阶段cyclin-CDK复合物复合物抑制因子抑制因子 P16 P21 P27 G1 cyclinD1-CDK4 G2/S cyclinE-CDK2 +S cyclinA-CDK2 +G2/M cyclin-CDK2 +第三十八页，本课件共有66页第四节第四节细胞周期检测点的调控细胞周期检测点的调控细胞在长期的进化过程中发展出了一套保证细胞周细胞在长期的进化过程中发展出了一套保证细胞周期中期中DNA复制和染色体分配质量的检查机制复制和染色体分配质量的检查机制,通常被通常被称为细胞周期检测点称为细胞周期检测点(checkpoint)又称为又称为限制点限制点(rest

23、rictionpoint)。这是一类负反馈调节机制。当细胞周期进程中出现异常事件,如DNA 损伤或DNA 复制受阻,这类调节机制就被激活,及时地中断细胞周期的运行,待细胞修复或排除了故障后,细胞周期才能恢复运转。保证了在细胞周期中上一期事件完成以后才开始下一期的事件。第三十九页，本课件共有66页细胞周期检测点细胞周期检测点：G1-S 期检测点、S 期检测点、G2 期检测点、M 期检测点。检测点的组成检测点的组成：发现或传感(detect或sensor)、制动或扣留(stop或arrest)、修复(repair)、继续分裂或死亡。检测点功能缺陷会导致基因突变和染色体结构异常细胞增殖,导致肿瘤发生

24、。第四十页，本课件共有66页 检测点的任何一部分出了问题，如发现不了DNA损伤(如ATM突变)、不能使细胞周期停下来(如p53突变)、DNA修复错误(如MLHlPSM突变)、决定错误(如BCL2突变)等都会导致遗传的不稳定性、(基因)受损细胞的存活和复制或细胞遗传物质的改编(adaptation)。第四十一页，本课件共有66页细胞周期检测点的作用细胞周期检测点的作用细胞周期检测点(checkpoints)构成了DNA修复的完整元件。检测点通过延缓细胞周期的进展，为DNA复制前的修复、基因组的复制、有丝分裂及基因组的分离提供更多的时间。检测点功能的丢失或减弱可能通过降低DNA复制效率来增加和诱导

25、基因突变和染色体畸变。在某些遗传性癌症和细胞转化早期中，已经观察到检测点调控的缺失，后者可能导致遗传失稳态，促使向新生物转化。第四十二页，本课件共有66页第四十三页，本课件共有66页一、一、G1-S期检测点期检测点 G1-S期检测点是最重要的检测点。细胞在该检测点对各类生长因子、分裂原以及DNA 损伤等复杂的细胞内外信号进行整合和传递,决定细胞是否进行分裂、发生凋亡或是进入G0 期。细胞顺利完成其周期需经过若干检测点，其中最重要的控制点是G1晚期的START，START调节失灵，将导致细胞越过正常的程序限制进入s期，并允许细胞复制未修复的突变DNA，从而积累形成肿瘤表型的基因改变。G1-S 期

26、检测点缺陷导致肿瘤的原因主要是p53 缺失和cyclinD1上调。第四十四页，本课件共有66页第四十五页，本课件共有66页 失去调控的癌细胞倾向于保留在细胞周期中持续循环；一旦细胞通过G1晚期限制点，将对胞外生长调控信号产生不应期而代之以自律性程序，并带着这些信息进入有丝分裂。对限制点调控的研究是搞清癌细胞是怎样和为何持续进入循环的关键所在。第四十六页，本课件共有66页 二、二、S期检测点期检测点 控制进入控制进入S期的检测点期的检测点(Gl期检测点期检测点)可防止可防止DNA受损的细胞进入受损的细胞进入S期。期。三、三、G2期检测点期检测点 控制进入控制进入M期的检测点期的检测点(G2期检测

27、点期检测点)可防止可防止受损的受损的DNA和未完成复制的和未完成复制的DNA进入有丝分裂。进入有丝分裂。p53是是DNA损伤诱导损伤诱导G2期阻滞的关键机制期阻滞的关键机制,因此因此p53缺失导致的缺失导致的G2期检测点缺陷与许多肿瘤的期检测点缺陷与许多肿瘤的发生有关。发生有关。第四十七页，本课件共有66页第四十八页，本课件共有66页四、四、M期检测点期检测点 M 期检测点又叫纺锤体组装检测点。主要是阻止细胞分裂、阻止细胞两极形成纺锤体、阻止染色体附着到纺锤体上。第四十九页，本课件共有66页 细胞周期检测点功能的减弱，会导致突变基细胞周期检测点功能的减弱，会导致突变基因的累积和遗传的不稳定性，

28、但只有当累积的突因的累积和遗传的不稳定性，但只有当累积的突变基因破坏了细胞周期驱动机制时，细胞才能进变基因破坏了细胞周期驱动机制时，细胞才能进入失控性生长。入失控性生长。第五十页，本课件共有66页第五节第五节细胞周期的调控与肿瘤细胞周期的调控与肿瘤一、细胞周期素与原癌基因一、细胞周期素与原癌基因与G0G1期转化有关的原癌基因有myc和ras，它们在转化细胞中与cyclin D共同作用。E2F刺激c-myc和cyclin A的表达。E2F释放可以进一步增加c-myc的表达，诱导cyclin E和cyclin A。cyclin ECDK的激活则依赖于ras和myc的共同作用。c-myc表达增加可防

29、止cyclinE-CDK2灭活，允许细胞在p27存在的情况下继续增殖。C-myc在此过程中诱导p27以一种不能与cyclinE-CDK2结合的形式存在。c-fos高表达可下调p27水平而使cylcinE-CDK2复合物活性增强，促使细胞增殖。C-myc与ras在细胞内共表达时可使细胞内p27消失。第五十一页，本课件共有66页 SKP2(S期激酶相关蛋白-2)是新的肿瘤标记物，在正常组织中只表达于扁桃体和胎盘组织中，但在肿瘤组织中SKP2表达广泛，包括部分结肠癌、前列腺癌、胰腺癌和皮肤癌，尤其在肺癌、乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌高表达，并在淋巴瘤和乳腺癌肿瘤发生中起重要作用。在结肠癌和口腔上皮癌中

30、SKP2的表达与p27表达水平下降有一定的相关性。尽管cycIin D1与肿瘤的关系最为密切。但单独的cyclin D1过度表达不足以造成细胞的恶性转化，还必须与其他能使细胞退出G0期的原癌基因共同作用，如与ras、myc共同作用。第五十二页，本课件共有66页二、二、cyclinDl在人类恶性肿瘤中研究的意义在人类恶性肿瘤中研究的意义 在正常组织中除了扁桃体（检测Cyclin D1最理想的组织）、血管内皮细胞、一些组织细胞和鳞状上皮的基底细胞表达cyclin D1外其他组织均不表达cyclin D1。cyclinDl由于基因的扩增或重排，在多种肿瘤中有过度表达，但在有些肿瘤中，如乳腺癌、肝癌、

31、食管癌及胰腺癌中，cyclinDl RNA和或蛋白出现了过度表达，但相应的基因却没有出现扩增，这种扩增与表达的不一致的现象。在肿瘤中cyclin D1基因扩增约1120，cyclin D1蛋白过度表达率约为50或更高，这可能是基因启动子区域的改变或调节转录因子如c-jun的异常表达所致，或是由于cyclinDl mRNA3非翻译区的截短导致其稳定性增加引起，或mRNA半衰期延长也可能导致这种结果。第五十三页，本课件共有66页 陈莉的研究结果显示鼻咽癌中有陈莉的研究结果显示鼻咽癌中有CyclinD1过表达过表达（56%），在巢性膨胀性生长中），在巢性膨胀性生长中CyclinD1阳性率显著高于阳性

32、率显著高于其它生长类型。在鼻咽癌中其它生长类型。在鼻咽癌中CyclinD1、P16、RB三者异常三者异常可同时存在。可同时存在。CyclinD1、P16、RB表达异常是鼻咽癌中常表达异常是鼻咽癌中常见的分子异常，并与癌生长、分化、转移有关；见的分子异常，并与癌生长、分化、转移有关；LMP1感染感染与与CyclinD1过表达呈正相关，而与过表达呈正相关，而与P16、RB表达呈负相关。表达呈负相关。陈莉，宗永生陈莉，宗永生癌症癌症 1996年年第五十四页，本课件共有66页 p16缺失与cyclin D1过度表达联合作用可使肿瘤细胞获得更大的生长趋势。有报道认为缺乏Rb功能的细胞对p16敏感性下降。

33、某些存在p16的细胞株伴有功能性Rb的缺乏；相反，缺乏p16的细胞株则常伴有功能性Rb的存在。陈莉等在鼻咽癌的研究中指出：在鼻咽癌中陈莉等在鼻咽癌的研究中指出：在鼻咽癌中P16表达减少，表达减少，特别是鼻咽癌转移时，说明特别是鼻咽癌转移时，说明P16改变在鼻咽癌发生中是晚期事件。改变在鼻咽癌发生中是晚期事件。Rb表达在非角化性鼻咽癌（表达在非角化性鼻咽癌（WHO型）中显著高于未分化型）中显著高于未分化（WHO型），型），RB阳性时阳性时P16表达减少，两者呈显著负相关。表达减少，两者呈显著负相关。p16在很多肿瘤中都有重排、缺失或突变，提示p16灭活与许多肿瘤的发生有关。p16甲基化可能是家族

34、性黑色素瘤的遗传基础。第五十五页，本课件共有66页在肿瘤中在肿瘤中cyclinD1过表达的意义有过表达的意义有：cyclinD1过表达与某些肿瘤的组织类型相关，在不同肿瘤中阳性检出率不同；与组织分化程度相关，在分化差的肿瘤中表达增强；与预后相关，在多种肿瘤中是独立的预后指标第五十六页，本课件共有66页 套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤：套细胞淋巴瘤除了有特征性的t(11，14)(q13，q32)外，还发现有cyclin D1基因3端的重排。对大多数套细胞淋巴瘤的研究表明均有cyclinDl蛋白的过表达。因此，国际淋巴瘤协会认为套细胞淋巴瘤染色体11q13的易位和cyclinD1的过表达都是很重要的特征

35、。在套细胞淋巴瘤中，由于cyclinD1具有高度的敏感性和相对的特异性，可能成为区别其他淋巴瘤的特异性标记。第五十七页，本课件共有66页 套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤 CD5+、CD45+Cyclin D+第五十八页，本课件共有66页三、三、cyclinA在人类恶性肿瘤中研究的意义在人类恶性肿瘤中研究的意义 最早使人们将肿瘤与细胞周期机制联系在一起的是Cyclin A，当时有两条线索提示CyclinA的改变可能与细胞转化(癌变)有关。如人们发现，在肝细胞癌的细胞中，乙肝病毒的DNA片段整合到cyclin A的基因中；这是克隆肝细胞中HBV的唯一插入点。病毒插入后整合人宿主DNA形成嵌合体，cycl

36、in A的N末端直至cyclin盒(cyclin box)的区域被病毒的基因序列取代，所形成的蛋白质不能在正常的有丝分裂期被降解。同样从腺病毒转化细胞中，看到Cyclin A与腺病毒转化蛋白ElA结合在一起。第五十九页，本课件共有66页四、四、P27在人类恶性肿瘤中研究的意义在人类恶性肿瘤中研究的意义：陈莉等研究陈莉等研究100100例胃癌组织中例胃癌组织中p27Kip1p27Kip1的表达与胃癌浸的表达与胃癌浸润、转移和预后的关系中指出，胃癌组织中润、转移和预后的关系中指出，胃癌组织中p27Kip1p27Kip1蛋白蛋白阳性表达率为阳性表达率为44%44%。在胃癌深部浸润组、淋巴结转移组和。

37、在胃癌深部浸润组、淋巴结转移组和5 5年年内死亡组中内死亡组中p27Kip1p27Kip1呈显著低表达（呈显著低表达（P0.05P0.05）；经单变量分）；经单变量分析结果显示析结果显示p27Kip1p27Kip1高表达组高表达组5 5年生存率为年生存率为70.59%,70.59%,显著高于低显著高于低表达组表达组54.55%54.55%和阴性组和阴性组26%26%；多变量；多变量CoxCox回归模型分析显示回归模型分析显示p27Kip1p27Kip1是独立的预后指标。是独立的预后指标。（Li Chen De-chuen Li,Hong-jie Son The Relationship Li

38、Chen De-chuen Li,Hong-jie Son The Relationship between the Expression of p27kip1,p53 and the between the Expression of p27kip1,p53 and the Infiltration,Metastasis and Prognosis in Gastric Infiltration,Metastasis and Prognosis in Gastric Carcinoma,the Chinese-German Journal of Clinical Carcinoma,the

39、Chinese-German Journal of Clinical Oncology 2005Oncology 2005；4(3)4(3)：155-160155-160）第六十页，本课件共有66页第六十一页，本课件共有66页第六十二页，本课件共有66页第六十三页，本课件共有66页问题与展望问题与展望 细胞周期通常受到信号传导途径和反馈环路的精确调控,其正常与否和细胞以及个体的生长、分化、衰老和癌变密切相关。经过一个完整的细胞周期后，有的细胞继续增殖,有的细胞可能暂不增殖或永不增殖。决定细胞周期后各类细胞命运的关键则是细胞周期的调控。目前对细胞周期的调控研究已作为生命科学研究的热点，随着研究的深入将进一步揭示细胞周期调控的分子机制、细胞信号传导途径、恶性肿瘤癌变机制，将对认识细胞生长的动力学、有目的的调控细胞周期、对肿瘤的防治干预具有重要的指导意义。第六十四页，本课件共有66页细细胞胞周周期期的的调调控控与与肿肿瘤瘤细细胞胞周周期期检检测测点点的的调调控控细细胞胞周周期期调调控控中中各各元元素素间间的的相相互互作作用用细细胞胞周周期期调调控控中中的的重重要要元元素素细细胞胞周周期期的的基基本本概概念念 第六十五页，本课件共有66页感感谢谢大大家家观观看看第六十六页，本课件共有66页