第八章肝胆疾病的生物化学诊断.ppt

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1、第九章第九章 肝胆疾病的肝胆疾病的 生物化学诊断生物化学诊断Chemical diagnosis of liver and bile diseasesn本章内容概要：本章内容概要：第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常第一节第一节 肝脏的解剖结构特点及其生物化学功能肝脏的解剖结构特点及其生物化学功能第五节第五节 肝胆疾病的肝功能实验室检查肝胆疾病的肝功能实验室检查第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用第四节第四节 肝病的生物化学代谢紊乱肝病的生物化学代谢紊乱第六节第六节 肝功能检验项目选择原则与评价肝功能检验项目选择原则与评价掌握掌握:生物转化的概念、类

2、型及其临床意义；胆红素的种类生物转化的概念、类型及其临床意义；胆红素的种类及相互的区别、黄疸的分类及其实验室鉴别试验；胆汁酸的及相互的区别、黄疸的分类及其实验室鉴别试验；胆汁酸的组成及其检测的临床意义；肝硬化、肝昏迷及肝癌的临床生组成及其检测的临床意义；肝硬化、肝昏迷及肝癌的临床生物化学检测。物化学检测。熟悉熟悉:胆红素代谢过程，胆汁酸的代谢与功能，肝细胞损伤胆红素代谢过程，胆汁酸的代谢与功能，肝细胞损伤时的代谢改变；乙醇性肝损伤、胆石症的生物化学机制；肝时的代谢改变；乙醇性肝损伤、胆石症的生物化学机制；肝功能的生物化学检测项目选择及应用。功能的生物化学检测项目选择及应用。了解了解：肝硬化、肝

3、昏迷及肝癌的生物化学机制。肝硬化、肝昏迷及肝癌的生物化学机制。n本章教学要求：本章教学要求：第一节第一节 肝脏的解剖结构特点肝脏的解剖结构特点及其生物化学功能及其生物化学功能n肝脏的解剖结构特点肝脏的解剖结构特点n肝脏的生物化学代谢肝脏的生物化学代谢n肝细胞损伤时的代谢改变肝细胞损伤时的代谢改变一、肝脏（一、肝脏（Liver）解剖结构特点解剖结构特点双重血液供应双重血液供应 腹主动脉的分技肝动脉腹主动脉的分技肝动脉 氧氧 门静脉门静脉 营养营养 双重输出管道双重输出管道 肝静脉肝静脉 代谢降解物代谢降解物 下腔静脉下腔静脉 胆道系统胆道系统 脂溶性物质及其代谢产物脂溶性物质及其代谢产物 体外体

4、外 肝门脉系统肝门脉系统肝脏的组织结构特点肝脏的组织结构特点 细胞表面丰富的微绒毛细胞表面丰富的微绒毛细胞表面丰富的微绒毛细胞表面丰富的微绒毛 细胞膜通透性高细胞膜通透性高细胞膜通透性高细胞膜通透性高 丰富的线粒体丰富的线粒体丰富的线粒体丰富的线粒体 丰富的内质网、高尔基体丰富的内质网、高尔基体丰富的内质网、高尔基体丰富的内质网、高尔基体 核糖体核糖体核糖体核糖体 丰富的酶类丰富的酶类丰富的酶类丰富的酶类 物质运输基础物质运输基础物质运输基础物质运输基础 物质交换基础物质交换基础物质交换基础物质交换基础 能量保证能量保证能量保证能量保证 合成蛋白质、酶类合成蛋白质、酶类合成蛋白质、酶类合成蛋白

5、质、酶类 物质代谢、生物转化基础物质代谢、生物转化基础物质代谢、生物转化基础物质代谢、生物转化基础特有的酶：特有的酶：OCT(鸟氨酸氨甲酰基转移酶鸟氨酸氨甲酰基转移酶)1.代谢功能：代谢功能：2.生物转化作用：生物转化作用：3.合成功能：合成功能：4.造血功能：造血功能：肝脏在胚胎第肝脏在胚胎第812周。周。5.参与激素的灭活：参与激素的灭活：6.其他：其他：免疫、解毒、凝血等功能。免疫、解毒、凝血等功能。二、肝脏生物化学功能二、肝脏生物化学功能三、肝脏生物化学代谢三、肝脏生物化学代谢（一）蛋白质代谢变化（一）蛋白质代谢变化（一）蛋白质代谢变化（一）蛋白质代谢变化 1.1.1.1.蛋白质的合成

6、：蛋白质的合成：蛋白质的合成：蛋白质的合成：合成合成除除-球球蛋白蛋白以外的几乎以外的几乎所有血浆蛋白。所有血浆蛋白。合成：合成：合成：合成：自身蛋白自身蛋白自身蛋白自身蛋白血浆蛋白血浆蛋白血浆蛋白血浆蛋白 清蛋白清蛋白清蛋白清蛋白 凝血因子凝血因子凝血因子凝血因子 肝功能受损：清蛋白肝功能受损：清蛋白肝功能受损：清蛋白肝功能受损：清蛋白 水肿、水肿、水肿、水肿、A/GA/GA/GA/G 凝血因子凝血因子凝血因子凝血因子 凝血障碍凝血障碍凝血障碍凝血障碍胞质、线粒体内酶胞质、线粒体内酶血血血液中多种酶活性血液中多种酶活性2.氨基酸分解代谢氨基酸分解代谢转氨基、脱氨基、转甲基、脱羧基转氨基、脱氨

7、基、转甲基、脱羧基肝细胞内肝细胞内转氨酶转氨酶含量高：含量高：ALT急性肝炎：急性肝炎：ALT（3 3）解除氨毒）解除氨毒 氨氨 尿素尿素 肾排肾排肝功能受损：血氨肝功能受损：血氨 支支/芳芳 胺类（假神经递质）胺类（假神经递质）肝肝性性脑脑病病（二）（二）糖代谢糖代谢 维持血糖浓度的恒定维持血糖浓度的恒定 糖原合成糖原合成 糖原分解糖原分解 糖异生糖异生肝功能受损：饥饿时易发生低血糖。肝功能受损：饥饿时易发生低血糖。糖耐量曲线异常。糖耐量曲线异常。（三）脂代谢（三）脂代谢1.消化、吸收消化、吸收:胆固醇胆固醇胆汁酸胆汁酸肝功能受损：肝功能受损：“脂肪泻脂肪泻”2.合成、运输：合成、运输：（1

8、）合成：）合成：TG、ChE/Ch、PL、LCAT、酮体酮体（2）运输：）运输：VLDL、HDL肝功能受损：肝功能受损：PL“脂肪肝脂肪肝”LCAT血血ChE/Ch（四）维生素代谢（四）维生素代谢（1）吸收：）吸收：胆汁酸胆汁酸-脂溶性维生素脂溶性维生素（2）转化：）转化：辅酶合成辅酶合成维生素维生素A原原维生素维生素A维生素维生素D325-OH-D3胆道阻塞：胆道阻塞：Vk出血倾向出血倾向肝功能受损肝功能受损:肝性佝偻病肝性佝偻病（五）激素代谢（五）激素代谢 激素的灭活作用激素的灭活作用肝功能受损：肝功能受损：皮肤蜘蛛痣皮肤蜘蛛痣 肝掌肝掌 面部色素沉着面部色素沉着 低血糖低血糖第二节第二节

9、 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用n生物转化的概述生物转化的概述n致癌物质的生物转化致癌物质的生物转化n药物的生物转化药物的生物转化【定义】【定义】既不能构成组织细胞的成分，又不能氧化既不能构成组织细胞的成分，又不能氧化供能的物质。供能的物质。环境中摄入环境中摄入：药物、毒物、致癌物、食品添加：药物、毒物、致癌物、食品添加剂、环境污染物等；剂、环境污染物等；体内代谢生成体内代谢生成：激素、神经递质、氨、胆红素、：激素、神经递质、氨、胆红素、胺类化合物等。胺类化合物等。【性质】【性质】多是有机物，多是有机物，水溶性低，难于排出。水溶性低，难于排出。非营养物质非营养物质代谢废物代谢废物非营养物

10、质非营养物质一、生物转化的概述一、生物转化的概述（一）概念（一）概念机体将一些内源性或外源性非营养物质机体将一些内源性或外源性非营养物质进行化学转变，增加其极性（或水溶性），进行化学转变，增加其极性（或水溶性），使其易随胆汁或尿液排出，这种体内变化过使其易随胆汁或尿液排出，这种体内变化过程称为生物转化（程称为生物转化（biotransformation）。）。部位：部位：肝肝、肾、肺、胃肠道、皮肤、神经、肾、肺、胃肠道、皮肤、神经 及胎盘等组织。及胎盘等组织。亚细胞定位：亚细胞定位：微粒体、线粒体、胞液。微粒体、线粒体、胞液。某些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。某些物质经过第一相反应即可顺

11、利排出体外。某些某些物质即使经过第一相反应后，极性改变仍物质即使经过第一相反应后，极性改变仍 不大，还必须与不大，还必须与某些极性更强某些极性更强的物质结合的物质结合,即即 进进行第二相反应，才能最终排出。行第二相反应，才能最终排出。（二）生物转化的类型（二）生物转化的类型类型类型氧化氧化还原还原水解水解第一相反应（改变某些基团）第一相反应（改变某些基团）第二相反应第二相反应 结合反应（增加极性基团）结合反应（增加极性基团）(1)氧化反应氧化反应(oxidationreaction)RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O加单氧酶系加单氧酶系加单氧酶系组成：加单氧酶系组成：CytP

12、450、NADPH+H+、NADPH-细胞色素细胞色素P450还原酶。还原酶。a.加单氧酶系加单氧酶系：依赖：依赖P450又称又称混合功能氧化酶混合功能氧化酶/羟化酶羟化酶，能直接激活氧分能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水还原为水。产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物(水溶性水溶性)。1.第一相反应第一相反应（mixedfunctionoxidase）举例：举例：苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚NH2NH2HOb.醇脱氢酶与醛脱氢酶系（胞液）醇脱氢酶与醛脱氢酶系（胞液）醇脱氢酶醇脱氢酶-2H醛脱氢酶醛脱氢酶+H

13、2O,2HCH3CH2OHCH3CHOCH3COOH乙醇乙醇乙醛乙醛乙酸乙酸alcoholdehydrogenase,ADHaldehydedehydrogenase,ALDH(2)还原反应还原反应(reductionreaction)：硝基还原酶类硝基还原酶类(nitroreductase)偶氮还原酶类偶氮还原酶类(azoreductase)二者均为黄素蛋白酶类，由二者均为黄素蛋白酶类，由NADPH供氢，供氢，还原产物为相应胺类。还原产物为相应胺类。OCOCH3COOH乙酰水杨酸乙酰水杨酸(阿司匹林阿司匹林)COOHOHCH3COOH乙酸乙酸+水杨酸水杨酸(失活失活)H2O(3)水解反应水解

14、反应(hydrolysisreaction)：酯酶酯酶催化水解反应的酶催化水解反应的酶酰胺酶酰胺酶（胞液、微粒体）（胞液、微粒体）糖苷酶糖苷酶如普鲁卡因、阿司匹林在体内水解失活。如普鲁卡因、阿司匹林在体内水解失活。结合对象结合对象：凡含有凡含有羟基羟基、羧基羧基或或氨基氨基的药物、毒物的药物、毒物或激素均可发生结合反应。或激素均可发生结合反应。结合基团结合基团：葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸、硫酸硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基、水等物质或基团乙酰基、甲基、水等物质或基团。场所场所：微粒体、胞液和线粒体内。微粒体、胞液和线粒体内。酶酶：转移酶转移酶（如：葡萄糖醛酸基转移酶，（如：葡

15、萄糖醛酸基转移酶，UDP-glucuronyltransferases，UGT）。）。重要结合基团的重要结合基团的直接供体直接供体：UDPGA（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）PAPS（3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸硫酸）磷酸硫酸）2.第二相反应第二相反应-结合反应结合反应（conjugationreaction)OHOH5 OH2PO3NH2NNHN3 OHOHO3SOPCH2OHOO雌酮雌酮OHO3SO雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯3 磷酸腺苷磷酸腺苷-5 磷酸硫酸（磷酸硫酸（PAPS）雌酮雌酮+PAPS雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯+PAP硫酸转移酶硫酸转移酶（三）生物转化的特点（三）生物转化的

16、特点连续性连续性多样性多样性解毒和致毒的双重性解毒和致毒的双重性二二、致癌物质的生物转化、致癌物质的生物转化致癌物质致癌物质1.人工合成人工合成:芳香类化合物：苯并芘芳香类化合物：苯并芘(烃类烃类)，二甲基氨基偶，二甲基氨基偶氮苯氮苯(偶氮类，奶油黄偶氮类，奶油黄)。杂环化合物：杂环化合物：1-氧氧-4-硝基喹啉硝基喹啉脂肪族化合物：芥子气脂肪族化合物：芥子气有机卤化物及无机物：有机卤化物及无机物：666及砷化物及砷化物亚硝基化合物：二乙基亚硝胺及亚硝酸盐类亚硝基化合物：二乙基亚硝胺及亚硝酸盐类2.微生物产生：黄曲霉素微生物产生：黄曲霉素B1最强最强(真菌毒素真菌毒素)3.植物中：苏铁苷、香樟

17、素植物中：苏铁苷、香樟素4.食物加热中产生：谷氨酸加热食物加热中产生：谷氨酸加热Glu-p-25.肠道菌作用产生：如胺类与亚硝酸盐肠道菌作用产生：如胺类与亚硝酸盐亚硝胺类亚硝胺类代谢转变：代谢转变：许多致癌物在体内需经过转化而转许多致癌物在体内需经过转化而转变为变为活化型的致癌物活化型的致癌物（含亲电子基团），再（含亲电子基团），再以以DNA、RNA和蛋白质（含亲核基团）为靶和蛋白质（含亲核基团）为靶分子，使基因产生突变、基因表达紊乱，表分子，使基因产生突变、基因表达紊乱，表型异常，细胞形态及生物活性改变，导致细型异常，细胞形态及生物活性改变，导致细胞癌变。胞癌变。致癌物质致癌物质活化产物活化

18、产物致癌作用致癌作用灭活反应灭活反应多环芳烃多环芳烃7，8-二氢二醇二氢二醇-9，10皮肤癌、肺癌皮肤癌、肺癌经重排，水解、结合经重排，水解、结合环氧苯并芘环氧苯并芘芳香胺类芳香胺类硫酸乙酰氨基芴硫酸乙酰氨基芴膀胱癌、肝癌、乳腺癌膀胱癌、肝癌、乳腺癌被其他亲核基团结合被其他亲核基团结合二甲基氨基氮苯二甲基氨基氮苯N-SO3-O-甲基氨基偶氮苯甲基氨基偶氮苯大鼠肝癌大鼠肝癌经脱甲基、羟化反应、结合经脱甲基、羟化反应、结合黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1环氧化黄曲霉毒素环氧化黄曲霉毒素B1肝癌肝癌生成黄曲霉毒素醇类、结合生成黄曲霉毒素醇类、结合某些致癌物的生物转化及致癌作用药物（毒物）在人体内的分布情况药

19、物（毒物）在人体内的分布情况区域区域总量的总量的%70kg人的体液（人的体液（L）给给1g化合物后血浆浓度（化合物后血浆浓度（mg/L）血浆血浆4.53333总细胞外液总细胞外液201471总体液总体液553826组织结合组织结合-025三、药物的生物转化三、药物的生物转化1.药物代谢的部位药物代谢的部位肝脏：肝脏：微粒体微粒体 滑面内质网滑面内质网 线粒体线粒体 肝外部位：肝外部位：肠、肾、脑肠、肾、脑 等等2.2.药物在体内转化的两个步骤：药物在体内转化的两个步骤：I I相反应相反应 IIII相反应相反应 药物药物 代谢物代谢物 结合物结合物 （氧化、水解、还原等）（氧化、水解、还原等）（

20、结合）（结合）药物经生物转化的结局：药物经生物转化的结局：药理活性消失；药理活性消失；药理活性不变；药理活性不变；代谢活化或毒性化，代谢活化或毒性化，产生毒性代谢物。产生毒性代谢物。变化类型变化类型 举举 例例 作作 用用药理活性丧失药理活性丧失 苯巴比妥苯巴比妥-羟基苯巴比妥羟基苯巴比妥(羟化羟化)催眠作用消失催眠作用消失 氯环嗪氯环嗪-N-氧化氯环嗪氧化氯环嗪(氧化氧化)抗组织胺作用消失抗组织胺作用消失代谢活化代谢活化 偶氮磺胺偶氮磺胺-磺胺磺胺(还原还原)抗菌作用抗菌作用 去氧安定去氧安定-去氢皮质醇去氢皮质醇(氧化氧化)镇痛作用镇痛作用药理活性改变药理活性改变 异丙基异菸肼异丙基异菸肼

21、-异菸肼异菸肼(N-脱烷基化脱烷基化)抗结核作用抗结核作用 (抗抑郁作用抗抑郁作用)可待因可待因-吗啡吗啡(O-脱甲基脱甲基)镇痛作用镇痛作用 (镇咳作用镇咳作用)药理活性不变药理活性不变 甲基安非他明甲基安非他明-安非他明安非他明(N-脱甲基脱甲基)觉醒作用觉醒作用 (苏醒作用苏醒作用)丙咪嗪丙咪嗪-去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪(N-脱甲基脱甲基)抗抑郁抗抑郁毒性化毒性化 扑热息痛经扑热息痛经N-羟化、还原后与羟化、还原后与DNA、RNA等分子结合等分子结合 肝细胞坏死肝细胞坏死药物经生物转化引起药理活性的变化药物经生物转化引起药理活性的变化药物引起肝损伤的类型药物引起肝损伤的类型肝损伤类型肝损伤类

22、型典型药物或毒物典型药物或毒物肝细胞死亡肝细胞死亡对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇乙醇脂肪肝脂肪肝四氯化碳、四氯化碳、乙醇乙醇、丙戊酸钠、丙戊酸钠胆汁淤积胆汁淤积氯丙嗪、环孢素氯丙嗪、环孢素A、乙醇乙醇胆道损伤胆道损伤阿莫西林阿莫西林、二苯氨基甲烷、二苯氨基甲烷肝硬化肝硬化乙醇乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、双苄基异喹啉类生物碱、维生素维生素A血管损伤血管损伤双苄基异喹啉类生物碱双苄基异喹啉类生物碱肿瘤肿瘤雄激素、黄曲霉素雄激素、黄曲霉素第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异胆红素与胆汁酸代谢及其异常常 胆红素代谢及其异常胆红素代谢及其异常 胆汁酸代谢及其异常胆汁酸代谢

23、及其异常主要内容主要内容：1.1.胆红素的来源胆红素的来源胆红素的来源胆红素的来源（一）（一）胆红素胆红素(bilirubinbilirubin)的生成与转运的生成与转运胆红素胆红素(bilirubinbilirubin)1 1）衰老红细胞破坏、降解衰老红细胞破坏、降解 2 2）无效红细胞生成）无效红细胞生成 3 3）其他含血红素辅基的蛋白质分解）其他含血红素辅基的蛋白质分解 分流胆红素分流胆红素 （20%）主流胆红素主流胆红素 （80%）红细胞红细胞 血红蛋白Hb 氨氨基基酸酸代代谢谢 血血红红素素 珠珠蛋蛋白白 网状内皮系统网状内皮系统 2.胆红素的生成胆红素的生成场所：网状内皮系统场所：

24、网状内皮系统 血红素血红素 胆绿素胆绿素（蓝）（蓝）血红素加氧酶系（血红素加氧酶系（微粒体）微粒体）COCOFeFe2+2+胆绿素还原酶胆绿素还原酶（胞液）（胞液）NADPH+HNADPH+H+NADPNADP+胆红素（橙红）胆红素（橙红）(bilirubinbilirubin)（红）（红）胆红素的性质胆红素的性质胆红素为橙红色，胆红素为橙红色，脂溶性强脂溶性强，极性弱，极性弱，极易自由透过生物膜，极易自由透过生物膜，毒性较高毒性较高。竞争结合剂竞争结合剂 意意 义义 如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等 运输形式运输形式 胆红素胆红素1 1-球蛋白球蛋白 胆红素清蛋白复合体胆

25、红素清蛋白复合体 增加胆红素在血浆中的溶解度，有利于运输增加胆红素在血浆中的溶解度，有利于运输 限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用 未结合胆红素未结合胆红素(UCB）间接胆红素间接胆红素Indirectbilirubin 3.胆红素的运输胆红素的运输4.胆红素在肝细胞中的代谢胆红素在肝细胞中的代谢 过程：摄取、结合过程：摄取、结合过程：摄取、结合过程：摄取、结合 转化转化转化转化 排泄排泄排泄排泄（1 1 1 1）摄取、结合）摄取、结合）摄取、结合）摄取、结合清蛋白清蛋白清蛋白清蛋白 载体载体载体载体 蛋白蛋白蛋白蛋白胆红素胆红素胆红素胆红素-Y Y蛋白蛋

26、白蛋白蛋白 胆红素胆红素胆红素胆红素-Z Z蛋白蛋白蛋白蛋白胆红素胆红素-清蛋白清蛋白受体蛋白受体蛋白 胆红素摄取的胆红素摄取的 有效性取决于有效性取决于 肝细胞膜上特异的受体蛋白肝细胞膜上特异的受体蛋白 肝细胞内载体蛋白肝细胞内载体蛋白 （次要）（次要）（次要）（次要）（2 2 2 2）转化（滑面内质网）转化（滑面内质网）转化（滑面内质网）转化（滑面内质网）UDPGAUDPGAUDPUDPUGTUGT葡萄糖醛酸胆红素葡萄糖醛酸胆红素胆红素胆红素bilirubin结合胆红素结合胆红素（CB）直接胆红素直接胆红素Directbilirubin意义：即起到解毒作用，又可使其从胆汁中排出。意义：即起

27、到解毒作用，又可使其从胆汁中排出。（3 3 3 3）排泄排泄排泄排泄 结合胆红素结合胆红素结合胆红素结合胆红素 胆汁胆汁胆汁胆汁 肠道肠道肠道肠道 （CBCB）（毛细胆管）（毛细胆管）（毛细胆管）（毛细胆管）5.胆红素在肠中的变化及胆素原的肠肝循环胆红素在肠中的变化及胆素原的肠肝循环808090%90%胆素胆素（粪排）（粪排）101020%20%门门门门V V肝肝体循环体循环 肾肾肾肾（尿胆素原）（尿胆素原）（尿胆素原）（尿胆素原）尿胆素尿胆素（尿排）（尿排）胆汁胆汁胆汁胆汁5%5%结合胆红素结合胆红素结合胆红素结合胆红素（CBCB）细菌细菌细菌细菌-葡萄糖醛酸苷酶葡萄糖醛酸苷酶GAGA未结合

28、胆红素未结合胆红素未结合胆红素未结合胆红素 （UCBUCB）细菌（还原）细菌（还原）细菌（还原）细菌（还原）中胆素原中胆素原粪胆素原粪胆素原尿胆素原尿胆素原肠道肠道95%95%胆红素代谢胆红素代谢结合胆红素与未结合胆红素的定义结合胆红素与未结合胆红素的定义结合胆红素与未结合胆红素的定义结合胆红素与未结合胆红素的定义未结合胆红素（未结合胆红素（Unconjugatedbilirubin,UCB）即间接胆红素即间接胆红素未经肝细胞转化未经肝细胞转化处理的胆红素，包处理的胆红素，包括：游离胆红素、血中与蛋白质结合的胆红素、括：游离胆红素、血中与蛋白质结合的胆红素、-胆胆红素；红素；具亲脂疏水的性质。

29、具亲脂疏水的性质。结合胆红素（结合胆红素（Conjugatedbilirubin,CB）即直接胆红素即直接胆红素在肝细胞内在肝细胞内经过生物转化与葡萄糖经过生物转化与葡萄糖醛酸、硫酸结合而形成的胆红素；具亲水疏脂的性质。醛酸、硫酸结合而形成的胆红素；具亲水疏脂的性质。胆汁中的胆红素绝大多数为结合胆红素胆汁中的胆红素绝大多数为结合胆红素血液中的胆红素绝大多数为未结合胆红素血液中的胆红素绝大多数为未结合胆红素结合胆红素与未结合胆红素的区别结合胆红素与未结合胆红素的区别未结合胆红素未结合胆红素结合胆红素结合胆红素别名别名间接胆红素间接胆红素间接胆红素间接胆红素直接胆红素直接胆红素直接胆红素直接胆红素

30、与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合未结合未结合未结合未结合结合结合结合结合与重氮试剂反应与重氮试剂反应慢或间接反应慢或间接反应慢或间接反应慢或间接反应迅速、直接反应迅速、直接反应迅速、直接反应迅速、直接反应溶解度溶解度小小小小大大大大经肾随尿排出经肾随尿排出不能不能不能不能能能能能细胞毒作用细胞毒作用大大大大无无无无（二）胆红素代谢紊乱与黄疸（二）胆红素代谢紊乱与黄疸（jaundice）正常血清：正常血清：总胆红素总胆红素（TB）=未结合胆红素未结合胆红素（UCB）+少量结合胆红素少量结合胆红素（CB）正常值正常值 TB：1.7117.1mol/LDB：03.42mol/L 尿液：尿液：胆红素胆

31、红素阴性阴性胆素原胆素原阳性阳性粪便：粪便：棕黄色棕黄色隐性黄疸隐性黄疸 TB：17.134.2mol/L显性黄疸显性黄疸 TB：34.2mol/L 1.黄疸的定义黄疸的定义 黄疸（黄疸（jaundice）指由于胆红素代谢障碍，血指由于胆红素代谢障碍，血浆中胆红素含量增高，浆中胆红素含量增高，胆红素进入组织，引起皮胆红素进入组织，引起皮肤、巩膜、黏膜等组织黄染肤、巩膜、黏膜等组织黄染的一种病理变化和临的一种病理变化和临床表现。床表现。肉眼可否见到肉眼可否见到黄染现象分为：黄染现象分为：-显性黄疸和隐性黄疸显性黄疸和隐性黄疸发病原因发病原因可分为：可分为：-溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸。溶血性、

32、肝细胞性和梗阻性黄疸。病变部位病变部位可分为：可分为：-肝前性、肝性和肝后性黄疸。肝前性、肝性和肝后性黄疸。血中升高的血中升高的胆红素的类型胆红素的类型分为：分为：-高未结合胆红素性黄疸及高结合胆高未结合胆红素性黄疸及高结合胆红素性黄疸。红素性黄疸。2.黄疸的分类黄疸的分类1.1.胆红素形成过多：胆红素形成过多：血中以未结合胆红素的升高为主。血中以未结合胆红素的升高为主。2.2.肝细胞处理胆红素的能力下降：肝细胞处理胆红素的能力下降：两种胆红素均可升高。两种胆红素均可升高。3.3.胆红素在肝外的排泄障碍，逆流入血：胆红素在肝外的排泄障碍，逆流入血：血中以结合胆红素的升高为主。血中以结合胆红素的

33、升高为主。（三）黄疸的成因与发生机制（三）黄疸的成因与发生机制新生儿生理性黄疸新生儿生理性黄疸判断标准：判断标准：新生儿的血清新生儿的血清TB86umol/L。原因：原因：（1）新生儿红细胞溶解过多新生儿红细胞溶解过多（2）肝细胞内）肝细胞内UDP-葡萄糖醛酸基转移酶活性不高葡萄糖醛酸基转移酶活性不高（3）新生儿肝细胞内）新生儿肝细胞内缺乏缺乏Y蛋白蛋白（4）母乳中含有）母乳中含有孕二醇孕二醇，对对UDP-葡萄糖醛酸基转移葡萄糖醛酸基转移酶有抑制作用酶有抑制作用（5）无效造血生成的血红素等）无效造血生成的血红素等 与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合 结合胆红素结合胆红素血红蛋白血红蛋白未结合胆红

34、素未结合胆红素血液循环血液循环红细胞红细胞尿胆素原尿胆素原尿胆素尿胆素胆素原胆素原粪胆素粪胆素单核单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统肾肾实验室检查实验室检查 （1）血液）血液UDB高度增加高度增加 DB正常或微增正常或微增 （2）尿液）尿液胆原显著增加胆原显著增加 胆红素阴性胆红素阴性 （3）粪便）粪便胆原增加胆原增加 与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合 结合胆红素结合胆红素血红蛋白血红蛋白非结合胆红素非结合胆红素循环血液循环血液红细胞红细胞尿胆原尿胆原尿胆素尿胆素粪胆原粪胆原粪胆素粪胆素单核单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统肾肾尿胆红素尿胆红素实验室检查实验室检查 1.血液血液DB与与UDB均升高均升

35、高2.尿液尿液胆红素阳性胆红素阳性胆素原不定胆素原不定3.粪便粪便 粪胆原减少粪胆原减少 变浅颜色变浅颜色4.肝功能异常肝功能异常5.肝炎标志物阳性肝炎标志物阳性与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合 结合胆红素结合胆红素血红蛋白血红蛋白非结合胆红素非结合胆红素循环血液循环血液红细胞红细胞结合胆红素结合胆红素肾肾实验室检查：实验室检查：1.血液血液 DB增加增加 总胆固醇增高总胆固醇增高 碱性磷酸酶增高碱性磷酸酶增高2.尿液尿液 胆红素试验（胆红素试验（+）胆原减少或消失胆原减少或消失3.粪便粪便 胆原减少或消失胆原减少或消失 变浅或白陶土色变浅或白陶土色 三种类型黄疸的实验室鉴别诊断三种类型黄疸的

36、实验室鉴别诊断表表8-52.血清酶学检查血清酶学检查（1）丙氨酸氨基转移酶（丙氨酸氨基转移酶（ALT）（2）碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（ALP）与与谷氨酰基转移酶谷氨酰基转移酶（GT）（3）凝血酶原时间凝血酶原时间3.血脂分析血脂分析4.血液学检查血液学检查肝细胞性黄疸和梗阻性黄疸的实验室鉴别诊断肝细胞性黄疸和梗阻性黄疸的实验室鉴别诊断项项目目肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸梗阻性黄疸梗阻性黄疸血清蛋白电泳图谱血清蛋白电泳图谱Alb减少，减少，球蛋白球蛋白球蛋白明显球蛋白明显脂蛋白脂蛋白X多为阴性多为阴性明显明显血清酶学血清酶学ALT肝炎急性期肝炎急性期正常或增高正常或增高ALP正常或轻度增高正常或轻度增

37、高明显升高明显升高LAP可增高可增高明显升高明显升高-GT可增高可增高明显升高明显升高其他方面其他方面凝血酶原时间凝血酶原时间延长，延长，VitK不能纠正不能纠正延长，延长，VitK可以纠正可以纠正胆固醇胆固醇降低，尤其降低，尤其CHE明显降低明显降低增高增高CA/CDCA 1 1表表8-6二、胆汁酸代谢及其异常二、胆汁酸代谢及其异常胆汁酸的类型胆汁酸的类型胆汁酸代谢胆汁酸代谢胆汁酸代谢异常胆汁酸代谢异常（一）胆汁酸（一）胆汁酸（bileacids）的类型的类型胆汁酸：胆汁酸：胆汁中存在的一类胆烷酸的总称。胆汁中存在的一类胆烷酸的总称。初级胆汁酸脱去初级胆汁酸脱去7-OH即为即为次级胆汁酸。次

38、级胆汁酸。胆汁中的胆汁酸以结合型为主，以钠盐或钾盐形式存在。胆汁中的胆汁酸以结合型为主，以钠盐或钾盐形式存在。胆汁酸的分类：胆汁酸的分类：按来源、按来源、按来源、按来源、结构结构及结合与否及结合与否牛磺牛磺(甘氨甘氨)胆酸胆酸甘氨甘氨(牛磺牛磺)鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸次级次级游离型游离型(脱氧胆酸、石胆酸脱氧胆酸、石胆酸)次级胆汁酸次级胆汁酸（肠道）（肠道）次级次级结合型结合型甘氨甘氨(牛磺牛磺)脱氧胆酸脱氧胆酸甘氨甘氨(牛磺牛磺)石胆酸石胆酸初级初级游离型游离型(胆酸、鹅脱氧胆酸胆酸、鹅脱氧胆酸)初级胆汁酸初级胆汁酸（肝脏）（肝脏）初级初级结合型结合型胆汁酸胆汁酸 例：胆酸例：胆酸 例：鹅脱氧

39、胆酸例：鹅脱氧胆酸 游离胆汁酸游离胆汁酸 HCOOHHOOHOH312724COOHCOOHHHO3712OH1.初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成（1）初级胆汁酸（）初级胆汁酸（primarybileacid）：正常人合成胆固醇约正常人合成胆固醇约11.5g/日，其中日，其中2/5（0.40.6g）在）在肝内转化为肝内转化为胆汁酸。胆汁酸。（二）胆汁酸代谢（二）胆汁酸代谢（2）合成原料：胆固醇）合成原料：胆固醇（3）合成部位：肝（微粒体和胞液）合成部位：肝（微粒体和胞液）（4）限速酶：）限速酶：胆固醇胆固醇7-羟化酶。羟化酶。（5）合成过程：）合成过程：以羟化作用最为重要。以羟化作用最为重要。

40、还原、侧链修饰还原、侧链修饰 胆酸（胆酸（33，77，12 12 三羟胆固烷酸，三羟胆固烷酸，CACA）脱氧胆酸脱氧胆酸（33，77二羟胆固烷酸，二羟胆固烷酸，CDCACDCA）77，1212二羟二羟 4 4胆固烯胆固烯3 3酮酮 77羟羟4 4胆固烯胆固烯3 3酮酮 77羟胆固醇羟胆固醇 胆固醇胆固醇 1212羟化酶羟化酶 氧化异构氧化异构 77羟化酶羟化酶 2.次级胆汁酸（次级胆汁酸（secondarybileacid）的生成）的生成（1）原料：）原料：初级胆汁酸初级胆汁酸（2）生成部位：）生成部位：肠道肠道（肠道细菌肠道细菌）（3）生成过程）生成过程:脱羟基脱羟基结合型初级胆汁酸结合型初

41、级胆汁酸游离胆汁酸游离胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸水解水解7-a-脱羟酶脱羟酶牛磺胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸牛磺酸牛磺酸甘氨酸甘氨酸胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸肠道肠道促进脂类消化吸收。促进脂类消化吸收。抑制胆固醇从胆汁中析出、沉淀。抑制胆固醇从胆汁中析出、沉淀。3.胆汁酸的功能：胆汁酸的功能：次级胆汁酸形成次级胆汁酸形成 初级胆汁酸初级胆汁酸 次级胆汁酸次级胆汁酸 7-7-羟基酶羟基酶胆酸胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸HCOOHOHO HO H3127HCOOHOHO H3127 初级胆汁酸初级胆汁酸 次级胆汁酸次级胆汁酸 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸7-7

42、-羟基酶羟基酶HCOOHOHO H3127HCOOHOH3127意义意义：使有限的胆汁酸能最大限度的反复利用，促进使有限的胆汁酸能最大限度的反复利用，促进 脂类物质消化吸收。脂类物质消化吸收。胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁，经胆脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁，经胆道再次排入肠腔的过程。道再次排入肠腔的过程。胆汁酸肝肠循环胆汁酸肝肠循环（三）胆汁酸代谢异常（三）胆汁酸代谢异常1.胆汁酸合成缺陷胆汁酸合成缺陷-遗传性疾病遗传性疾病2.肝脏疾病时胆汁酸代谢异常肝脏疾病时胆汁酸代谢异常急慢性肝病急慢性肝病胆汁酸淤积

43、胆汁酸淤积3.肠道疾病时胆汁酸代谢异常肠道疾病时胆汁酸代谢异常4.胆汁酸代谢与高脂血症胆汁酸代谢与高脂血症血清血清TBA（总胆汁酸）总胆汁酸）参考范围：参考范围：血清血清TBA10 mol/L（2ug/mL），），CA值：值：4.6 mol/L，CDCA0.465.9 mol/L，CA/CDCA：0.341.22（1）TBA检测可用来区别高胆红素血症和胆汁淤积。检测可用来区别高胆红素血症和胆汁淤积。1.（2）CA/CDCA比值可作为胆道梗阻性病变和肝实比值可作为胆道梗阻性病变和肝实质细胞性病变的鉴别指标。质细胞性病变的鉴别指标。2.比值，见于胆道梗阻性病变；比值，见于胆道梗阻性病变；3.比值比

44、值ALT。2.特殊检查：特殊检查：（1）透明质酸（）透明质酸（HA）（2）粘蛋白（粘蛋白（LN）（3）型胶原前肽型胶原前肽（4）型胶原纤维蛋白型胶原纤维蛋白二、乙醇性肝脏损害的生物化学二、乙醇性肝脏损害的生物化学（一）乙醇在机体内的代谢（一）乙醇在机体内的代谢部位：肝脏（部位：肝脏（90%98%），），2%10%随尿及呼气而排泄随尿及呼气而排泄乙醇在肝脏的代谢途径有：乙醇在肝脏的代谢途径有：1.乙醇脱氢酶（乙醇脱氢酶（ADH）氧化体系氧化体系CH3CH2OH+NAD+ADHCH3CHO+NADH+H+CH3CHOCH3COOHCH3COCoA三羧酸循环三羧酸循环2.微粒体乙醇氧化体系（微粒体乙

45、醇氧化体系（MEOS）CH3CH2OH+NADPH+H+O2MEOSCH3CHO+NADP+2H2O3.NADPH氧化酶氧化酶-过氧化氢酶体系过氧化氢酶体系NADPH+H+O2NADPH氧化酶氧化酶NADP+H2O2H2O2+CH3CH2OH过氧化氢酶过氧化氢酶2H2O+CH3CHO4.黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶-过氧化氢酶体系过氧化氢酶体系次黄嘌呤次黄嘌呤+H2O+O2黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤+H2O2H2O2+CH3CH2OH过氧化氢酶过氧化氢酶2H2O+CH3CHO（二）乙醇代谢对机体的影响二）乙醇代谢对机体的影响1.乙醛的毒性效应乙醛的毒性效应2.NADH/NAD+比值变化比

46、值变化乙醇乙醇乙醛乙醛乙酸乙酸（1）肝脏乳酸利用降低；（肝脏乳酸利用降低；（2）丙酮酸还原成乳酸增多，易导）丙酮酸还原成乳酸增多，易导致乳酸性酸中毒，进而引起肾排泄尿酸障碍，发生高尿酸血症致乳酸性酸中毒，进而引起肾排泄尿酸障碍，发生高尿酸血症痛风。痛风。CH3COCOOH+NADH+H+CH3CHOHCOOH+NAD+3.3.乙醇摄取对糖、氨基酸、水盐、维生素乙醇摄取对糖、氨基酸、水盐、维生素D D及药物代及药物代谢的影响谢的影响 酒后血糖有降低倾向酒后血糖有降低倾向 有负氮平衡倾向有负氮平衡倾向 水电解质紊乱倾向水电解质紊乱倾向 血清中血清中25-（OH）-VitD降低倾向降低倾向 影响或改

47、变药物的效果影响或改变药物的效果（三（三）乙醇性肝损伤与胎儿性乙醇综合征乙醇性肝损伤与胎儿性乙醇综合征1.乙醇性脂肪肝乙醇性脂肪肝 原因：大量摄取乙醇。原因：大量摄取乙醇。形成机制形成机制：1 1）脂肪动员增强，同时伴有高脂血症的发生。脂肪动员增强，同时伴有高脂血症的发生。2 2）NADH/NADNADH/NAD比值比值，肝细胞内脂肪合成，肝细胞内脂肪合成，脂肪，脂肪酸氧化酸氧化3 3）脂蛋白的合成与分泌减少等。）脂蛋白的合成与分泌减少等。可见，脂肪增加和氧化减少可能是慢性乙醇摄可见，脂肪增加和氧化减少可能是慢性乙醇摄取致脂肪肝的病因。取致脂肪肝的病因。2.乙醇性肝炎乙醇性肝炎机制：机制：1

48、1）肝内蛋白质分泌障碍及贮留、肝内脂肪增加。）肝内蛋白质分泌障碍及贮留、肝内脂肪增加。2 2）乙醇和乙醛可造成线粒体损伤，导致肝细胞坏死。）乙醇和乙醛可造成线粒体损伤，导致肝细胞坏死。3 3）代谢亢进）代谢亢进使耗氧量使耗氧量，进一步加重肝细胞坏死。，进一步加重肝细胞坏死。4 4）乙乙醇醇在在微微粒粒体体氧氧化化时时氧氧自自由由基基增增加加细细胞胞膜膜或或亚亚细胞结构膜上的脂质过氧化，引起肝损伤。细胞结构膜上的脂质过氧化，引起肝损伤。5 5）有）有IgAIgA，白细胞粘附力降低等免疫功能异常。，白细胞粘附力降低等免疫功能异常。3.胎儿乙醇综合征胎儿乙醇综合征 (1)智力障碍；智力障碍；(2)发

49、育障碍；发育障碍；(3)畸形胎儿。畸形胎儿。（四）乙醇性肝病的生物化学检测（四）乙醇性肝病的生物化学检测缺乏高度敏感和特异的诊断标志物。缺乏高度敏感和特异的诊断标志物。1.酶学检测：酶学检测：AST/ALTAST/ALT比值增高，通常大于比值增高，通常大于2 2ALPALP活性增高，约为正常参考范围的活性增高，约为正常参考范围的2 24 4倍倍 -GT -GT显著上升显著上升2.转铁蛋白异质体（转铁蛋白异质体（90%90%）3.肾功：肾功：UA4.血脂：血脂：TG、CHO均呈不同程度均呈不同程度（五）血液乙醇浓度的测定（五）血液乙醇浓度的测定1.酶法测定：酶法测定：原理：原理：乙醇乙醇NAD+

50、乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶乙醛乙醛+NADH340nm处测定处测定NADH的生成量，再求出乙醇的含量。的生成量，再求出乙醇的含量。2.呼气法则定：呼气法则定：原理：经呼吸道呼出的乙醇气体，可使重铬酸离子原理：经呼吸道呼出的乙醇气体，可使重铬酸离子(Cr2O72-)还原成绿色的铬离子还原成绿色的铬离子(Cr3+)。属乙醇测试筛选法，主要用于交通违规者。属乙醇测试筛选法，主要用于交通违规者。3.气相层析法：标准参考方法。气相层析法：标准参考方法。三、肝昏迷的临床生物化学三、肝昏迷的临床生物化学（一）肝昏迷的生物化学机制（一）肝昏迷的生物化学机制肝昏迷又称肝性脑病，是由于严重肝脏疾病引肝昏迷又称肝性脑病，