医学]第十四章 细胞分化与干细胞教学内容.ppt

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1、医学医学 第十四章第十四章 细胞分化细胞分化与干细胞与干细胞增殖增殖如果只有细胞增殖，没有细胞分化，如果只有细胞增殖，没有细胞分化，就只能形成一细胞团，而不能形成人体就只能形成一细胞团，而不能形成人体。神经细胞神经细胞红细胞红细胞肌肉细胞肌肉细胞上皮组织细胞上皮组织细胞都是来自同一个受都是来自同一个受精卵，咋就不一样精卵，咋就不一样了呢？了呢？细胞分化产生不同类型的细胞构成生物体的组织细胞分化产生不同类型的细胞构成生物体的组织和器官，执行不同的功能。和器官，执行不同的功能。Human:1014 cells,200 cell types 细胞分裂 细胞分裂 受精卵-胎儿-成人 细胞分化 细胞分化

2、 细胞分裂使细胞数目增加细胞分化使细胞功能分工受精卵胎儿成人细胞分裂、生长细胞分化【学习目标】：【学习目标】：1 1、基本概念：细胞分化；奢侈基因；管家基因；细、基本概念：细胞分化；奢侈基因；管家基因；细胞决定；细胞全能性；干细胞；胚胎干细胞；成体干胞决定；细胞全能性；干细胞；胚胎干细胞；成体干细胞；全能干细胞；多能干细胞细胞；全能干细胞；多能干细胞2 2、掌握细胞分化的、掌握细胞分化的基本概念基本概念及特点；及特点；3 3、熟悉、熟悉细胞全能性和干细胞细胞全能性和干细胞的概念、分类和特点；的概念、分类和特点；3 3、了解细胞分化的影响因素；、了解细胞分化的影响因素；第十四章第十四章 细胞分化

3、与干细胞细胞分化与干细胞 Cellular differentiation and Stem cells1 1、细胞分化的概念与特点细胞分化的概念与特点2 2、干细胞研究干细胞研究3 3、细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础4 4、细胞分化的调节因素细胞分化的调节因素5 5、思考题思考题第一节第一节 细胞分化的概念与特点细胞分化的概念与特点一、细胞分化一、细胞分化(cell differentiation)(cell differentiation)由单个受精卵产生的细胞，在由单个受精卵产生的细胞，在形态结构、生化组成和功能形态结构、生化组成和功能等方面均有明显的差异，形成这种稳定性差异的过程

4、，称为细等方面均有明显的差异，形成这种稳定性差异的过程，称为细胞分化（胞分化（cell differentiationcell differentiation）。）。细胞分化细胞分化是由于基因选择性的表达是由于基因选择性的表达各自特有的专一性蛋白质由此导致各自特有的专一性蛋白质由此导致了细胞在形态、结构与功能的差异。了细胞在形态、结构与功能的差异。特点：稳定性、可逆性1.多细胞生物的个体发育过程发育两个阶段：发育两个阶段：1.胚胎发育：胚胎发育：卵裂、囊胚、原肠胚基本发育阶段，卵裂、囊胚、原肠胚基本发育阶段，2.胚后发育：胚后发育：三胚层发育三胚层发育细胞分化的开始细胞分化的开始 2.2.细胞

5、决定先于细胞分化并制约着分化的方向细胞决定先于细胞分化并制约着分化的方向 细胞决定（细胞决定（cell determinationcell determination）：）：在个体发育过程中，细胞在发生可识别的分化特征之前就已经确定了未来的发育命运，只能向特定方向进化的状态。原肠胚的三胚层三胚层形成时，各器官的预订区已经确定，只能按一定的规律发育分化成特定的组织、器官和系统。细胞决定细胞决定(cell determination)：细胞在发生可识别的形态变：细胞在发生可识别的形态变化之前，内部已发生了变化，确定未来的发育命运，使化之前，内部已发生了变化，确定未来的发育命运，使其受到约束向着特定

6、的方向分化其受到约束向着特定的方向分化(发育选择发育选择)。分化前分化前分化前分化前分化后分化后分化后分化后原肠胚原肠胚原肠胚原肠胚早期早期早期早期发育发育发育发育表皮表皮表皮表皮的细胞的细胞的细胞的细胞受体受体受体受体发育为发育为发育为发育为脑脑脑脑移植移植移植移植到到到到受体的受体的受体的受体的脑部脑部脑部脑部原肠胚原肠胚原肠胚原肠胚晚晚晚晚期期期期发育为发育为发育为发育为表皮表皮表皮表皮的细胞的细胞的细胞的细胞受体受体受体受体发育为发育为发育为发育为表皮表皮表皮表皮正常结果正常结果正常结果正常结果未未未未决定决定决定决定已已已已决定决定决定决定二.动物胚胎的三胚层细胞的分化去向终末分化细

7、胞三.终末分化细胞的细胞核具有全能性细胞全能性细胞全能性(totipotency)：指细胞经分裂和分化后仍具有产生完整有机体的潜能和特性，称为细胞的全能性。全能性细胞核（全能性细胞核（totipotent nucleus）：）：终末分化细胞的细胞核仍具有全能性。（第十六章 细胞工程学）核移植实验核移植实验1958年，美国科学年，美国科学家斯图尔德用胡萝家斯图尔德用胡萝卜韧皮部细胞培育卜韧皮部细胞培育出完整植株的过程出完整植株的过程Cell totipotency(细胞全能性细胞全能性)银杉银杉百山祖冷杉百山祖冷杉普陀鹅耳枥普陀鹅耳枥（1）爪蟾核移植）爪蟾核移植显微操作仪Dolly的标本和伊恩博

8、士Dolly：1996.7.5.世界上第一只克隆羊Dolly由英国爱丁堡大学的伊恩博士研制成功，2003.2.14.由于肺结核而被安乐死，它的标本于2003年4月9日陈列于苏格兰首都爱丁堡国家博物馆。（2 2）DollyDolly羊核羊核移植移植Dolly:A lamb with no father cThe sheep star:Dolly细胞核是全能的细胞核是全能的为什么克隆恐龙不能成功？为什么克隆恐龙不能成功？“哦，上帝啊！我被克隆了！”Albert Einstein Adolf Hitler克隆的爱因斯坦会懂克隆的爱因斯坦会懂“相对论相对论”吗吗希特勒还会那么有激情么？希特勒还会那么有

9、激情么？30干细胞（干细胞（stem cell）是具有是具有自我更新自我更新、高度增殖高度增殖和和多向分化潜能多向分化潜能的细胞群体的细胞群体。即这些细胞可通过分裂维持自身细胞的特性和大小，又可进一步分化为各种组织细胞，从而在组织修复等方面发挥积极作用。概概 念念第二节第二节 细胞分化潜能细胞分化潜能-干细胞研究干细胞研究31胚胎干细胞（embryonic stem cell,ESC）：是指来源自受精卵分裂发育成囊胚时内细胞团（Inner Cell Mass）中未分化的细胞，它具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化的特性。成体干细胞（adult stem cell,ASC）：来源于成体组织器

10、官中，具有自我更新及分化产生不同组织细胞能力的细胞。分分 类类（依发生学）（依发生学）33（一）细胞分化潜能随个体发育进程逐渐（一）细胞分化潜能随个体发育进程逐渐“缩窄缩窄”全能（干）细胞全能（干）细胞（totipotent stem cell）：）：含义：含义：具有发育成完整机体能力的细胞具有发育成完整机体能力的细胞；时期：桑椹胚时期：桑椹胚8 8细胞期以前，细胞期以前，如受精卵卵裂早期。如受精卵卵裂早期。多能（干）细胞多能（干）细胞（pluripotent stem cell）：）：含义：仅具有发育成本胚层组织的潜能的细胞。含义：仅具有发育成本胚层组织的潜能的细胞。时期：时期：三胚层期的细

11、胞。三胚层期的细胞。经过器官发生，各组织细胞命运最终确定，呈单能化。经过器官发生，各组织细胞命运最终确定，呈单能化。细胞分化的规律：细胞分化的规律：在胚胎发育过程中，细胞逐渐由在胚胎发育过程中，细胞逐渐由“全能全能”到到“多能多能”，最后向，最后向“单能单能”的趋向。的趋向。分分 类类（依分化潜能）（依分化潜能）多能干细胞多能干细胞多能干细胞多能干细胞：可以分化产生：可以分化产生：可以分化产生：可以分化产生2 2种以上类型的细胞。种以上类型的细胞。种以上类型的细胞。种以上类型的细胞。造血干细胞(多向性多向性)原红细胞原红细胞(定向性定向性)网织红细胞网织红细胞红细胞红细胞粒系巨噬干粒系巨噬干细

12、胞细胞(定向性定向性)原单核细胞原单核细胞单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞原粒细胞原粒细胞早幼粒细胞早幼粒细胞原巨核细胞原巨核细胞(定向性定向性)血小板血小板淋巴母细胞淋巴母细胞淋巴细胞淋巴细胞中性中性粒细胞粒细胞嗜酸性嗜酸性粒细胞粒细胞嗜碱性嗜碱性粒细胞粒细胞TB(二)干细胞与医学38源于胚胎干细胞的细胞已能或可能治疗许多疾病神经细胞心肌细胞B型胰岛细胞软骨细胞白细胞皮肤细胞肝细胞骨细胞视细胞骨骼肌细胞帕金森病心肌梗死糖尿病骨关节炎白血病烧伤和创伤肝炎骨质疏松症视网膜退化肌营养不良治疗iPS(Induced Pluripotent Stem Cells)俞君英俞君英俞君英俞君英Nobel i

13、n future?据英国泰晤士报报道：美国科学家利用胚胎干细胞人工培育出O型阴性血液型阴性血液。由于O型阴性血也被称为“万能血型万能血型”，能够与任何其它血型相匹配，这就使得人类未来将不必再为血源紧张而发愁。通过胚胎干细胞生产血液，还可以避免因为献血和输血而引起的病原体感染。血液生产只是胚胎干细胞研究的首项应用首项应用，此后必将在临床医学中得到更为广泛的应用。2008年人造万能血技术在美国问世2009年1月，美国最大的干细胞公司Osiris宣布，骨髓间充质干细胞（Prochymal）成为世界上第一个获准的干细胞治疗产品，这是干细胞领域一次里程碑式的飞跃。美国新任总统奥巴马上任后不久就取消布什2

14、001年设立的限制，允许联邦资助用于医疗目的的胚胎干细胞研究。I support I support the hES the hES cellscellsNature：利用干细胞培育出人工精子卵子2009年10月，美国科学家在实验室中通过人体干细胞制造出人工精子和卵子，在为无数不孕不育症夫妇带来福音的同时，也为人类的亲子关系带来无穷争论。一、一、细胞分化是基因选择性表达的结果细胞分化是基因选择性表达的结果细胞分化本质：细胞分化本质：基因的选择性表达，一些基因处于活化状基因的选择性表达，一些基因处于活化状态，另一些基因被抑制。态，另一些基因被抑制。（1 1）由于基因选择性的表达各自特有的专一性蛋

15、白质由此）由于基因选择性的表达各自特有的专一性蛋白质由此导致了细胞在形态、结构与功能的差异。导致了细胞在形态、结构与功能的差异。（2 2）尽管分化的细胞类型千差万别，但究其本质是）尽管分化的细胞类型千差万别，但究其本质是基因组基因组保持相同保持相同而而表达的基因不同表达的基因不同，从而在形态结构、生理功能及生，从而在形态结构、生理功能及生物学行为方面均有所不同。物学行为方面均有所不同。第三节第三节 细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础二、细胞分化的基因表达调控主要发生在转录水平general transcription factor TAFII or TAF2501 1 1 1、管家基因（管家

16、基因（house keeping genes)所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的。本生命活动所必需的。编码编码管家蛋白管家蛋白（维持细胞生命活动所必需的、各类细胞共维持细胞生命活动所必需的、各类细胞共有的蛋白质有的蛋白质），如膜蛋白、核糖体蛋白、线粒体蛋白等。），如膜蛋白、核糖体蛋白、线粒体蛋白等。2 2、奢侈基因（、奢侈基因（luxury genes）又称组织特异性基因，不同的细胞类型进行特异表达的基又称组织特异性基因，不同的细胞类型进行特异表达的基因，产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与生理功能。因，产

17、物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与生理功能。编码编码奢侈蛋白奢侈蛋白（对细胞生存无直接影响，是细胞向特殊类（对细胞生存无直接影响，是细胞向特殊类型分化的物质基础），如血红蛋白、肌动蛋白、分泌蛋白等。型分化的物质基础），如血红蛋白、肌动蛋白、分泌蛋白等。三、管家基因与组织特异性基因三、管家基因与组织特异性基因生存必需品生存必需品钻石钻石汽车汽车奢侈品奢侈品衣衣食食住住1.细胞决定先于细胞分化并制约着分化的方向 细胞决定（细胞决定（cell determinationcell determination）：）：在个体发育过程中，细胞在发生可识别的分化特征之前就已经确定了未来的发育命运，只能向特

18、定方向进化的状态。原肠胚的三胚层三胚层形成时，各器官的预订区已经确定，只能按一定的规律发育分化成特定的组织、器官和系统。第四节、细胞分化的调节因素第四节、细胞分化的调节因素细胞决定细胞决定(cell determination)：细胞在发生可识别的形态变：细胞在发生可识别的形态变化之前，内部已发生了变化，确定未来的发育命运，使化之前，内部已发生了变化，确定未来的发育命运，使其受到约束向着特定的方向分化其受到约束向着特定的方向分化(发育选择发育选择)。分化前分化前分化前分化前分化后分化后分化后分化后原肠胚原肠胚原肠胚原肠胚早期早期早期早期发育发育发育发育表皮表皮表皮表皮的细胞的细胞的细胞的细胞受

19、体受体受体受体发育为发育为发育为发育为脑脑脑脑移植移植移植移植到到到到受体的受体的受体的受体的脑部脑部脑部脑部原肠胚原肠胚原肠胚原肠胚晚晚晚晚期期期期发育为发育为发育为发育为表皮表皮表皮表皮的细胞的细胞的细胞的细胞受体受体受体受体发育为发育为发育为发育为表皮表皮表皮表皮正常结果正常结果正常结果正常结果未未未未决定决定决定决定已已已已决定决定决定决定2.2.母源效应基因产物的极性分布决定细胞分化母源效应基因产物的极性分布决定细胞分化与发育的命运与发育的命运（1 1）动物受精卵并不是均一结构，而具有高度异质性。卵细）动物受精卵并不是均一结构，而具有高度异质性。卵细胞具有极性，可分为动物极（核靠近的

20、一极）和植物极。胞具有极性，可分为动物极（核靠近的一极）和植物极。（2 2）卵细胞中的蛋白质、）卵细胞中的蛋白质、mRNAmRNA并非均匀分布的，而是定位于并非均匀分布的，而是定位于特定的空间。特定的空间。（3）卵的异质性使）卵的异质性使卵的分裂必然是不对称的卵的分裂必然是不对称的，不同的子细胞，不同的子细胞得到的得到的“家产家产”不同，因此具有不同的分化命运。不同，因此具有不同的分化命运。卵的异质性使卵的异质性使卵的分裂必然是不对称的卵的分裂必然是不对称的，不同的子细胞得到的，不同的子细胞得到的“家产家产”不同，因此具有不同的分化命运。不同，因此具有不同的分化命运。3、胚胎诱导在细胞分化中的

21、作用、胚胎诱导在细胞分化中的作用 胚胎诱导：在胚胎发育过程中，一部分细胞影响相邻细胞向一定方向分化的作用，称为胚胎诱导(embryonic induction)。诱导组织通过释放旁分泌因子旁分泌因子实现。胚胎诱导特点：胚胎细胞间的相互诱导作用是有层次的。三个胚层，中胚层首先独立分化，对相邻胚层有很强的分化诱导作用，促进内胚层、外胚层向各自相应组织器官分化。胚胎诱导胚胎诱导鸡的爪部表皮表皮鸡胚背部的真皮真皮衍生物鳞片鳞片鸡的中胚层的结缔组织结缔组织鸡的外胚层外胚层羽毛羽毛鸡胚胚后后肢肢芽芽中胚层中胚层外胚层外胚层移植入移植入鸡胚胚前前肢芽肢芽中胚层中中胚层中诱导诱导外胚外胚层发育成层发育成后肢后

22、肢胚胎诱导胚胎诱导晶状体、视网膜诱导其表面的外胚层发育分化成角膜晶状体、视网膜诱导其表面的外胚层发育分化成角膜(三级诱导三级诱导)神经板神经板神经管神经管视杯视杯视网膜、虹膜视网膜、虹膜前脑壁前脑壁视泡视泡外胚层外胚层结缔组织结缔组织视杯视杯晶状体晶状体视网膜神视网膜神经上皮经上皮视网膜色视网膜色素上皮素上皮晶状晶状体泡体泡角膜角膜中胚层的中胚层的脊索脊索诱导外胚层细胞产生神经诱导外胚层细胞产生神经板板(初级诱导初级诱导)视杯诱导其表面的外胚层发育分化成晶状体视杯诱导其表面的外胚层发育分化成晶状体(次级诱导次级诱导)胚胎诱导胚胎诱导中胚层的中胚层的脊索脊索诱导外胚层细胞产生诱导外胚层细胞产生神

23、经板神经板(初级诱导初级诱导)脊索脊索神经板神经板神经管神经管 外胚层外胚层神经脊神经脊微管延长使细胞变成柱形微管延长使细胞变成柱形微丝收缩使细胞上部变窄微丝收缩使细胞上部变窄中胚层的中胚层的脊索脊索诱导诱导外胚层细胞产生外胚层细胞产生神神经板经板(初级诱导初级诱导)2.分化抑制：分化抑制：分化好的细分化好的细胞抑制邻近的细胞抑制邻近的细胞进行同样的分胞进行同样的分化。例，化。例，成体蛙成体蛙心对蛙胚胎心脏心对蛙胚胎心脏发育的抑制。发育的抑制。胚胎诱导的机胚胎诱导的机制尚不清楚，通过制尚不清楚，通过化学诱导物现实的，化学诱导物现实的，化学诱导物从诱导化学诱导物从诱导组织进入反应组织。组织进入反

24、应组织。4.4.激素对细胞分化的调节激素对细胞分化的调节远距离细胞间相互作用的分化调节因子。分为：甾类激素和多远距离细胞间相互作用的分化调节因子。分为：甾类激素和多态类激素。态类激素。甾类激素：甾类激素：脂溶性，与细胞内受体形成受体脂溶性，与细胞内受体形成受体-激素复合物，激素复合物，进入核内调控特异基因转录。如：类固醇激素、雌激素。进入核内调控特异基因转录。如：类固醇激素、雌激素。多肽类激素：多肽类激素：水溶性，结合膜受体，信号传递给细胞核，水溶性，结合膜受体，信号传递给细胞核，影响基因转录。如：促甲状腺素、肾上腺素和生长激素等。影响基因转录。如：促甲状腺素、肾上腺素和生长激素等。如：性激素

25、对性分化的影响，如：性激素对性分化的影响，乌尔夫氏管与缪勒氏管乌尔夫氏管与缪勒氏管的发育。的发育。再如：两栖类尾部的退化；是一种远距离细胞间相互作用对细再如：两栖类尾部的退化；是一种远距离细胞间相互作用对细胞分化的影响，主要是通过激素来调节的，如甲状腺素。胞分化的影响，主要是通过激素来调节的，如甲状腺素。激激素素对对细细胞胞分分化化的的调调节节作作用用胎龄35周间充质间充质睾丸睾丸上皮皮质上皮皮质卵巢卵巢911周副中肾管副中肾管输卵管、子宫、输卵管、子宫、阴道上部阴道上部退化1011周睾丸酮睾丸酮中肾管中肾管输精管输精管退化1015周双氢睾丸酮双氢睾丸酮外生殖器原基外生殖器原基阴茎、阴囊阴茎、

26、阴囊XYXX副中肾管抑制物阴门阴门5 5、环境对性别决定的影响、环境对性别决定的影响 性别决定是细胞分化和生物个体发育研究性别决定是细胞分化和生物个体发育研究领域的重要课题之一。领域的重要课题之一。蜥蜴在较低温度蜥蜴在较低温度2424全部发育为雌性，温全部发育为雌性，温度提高到度提高到32 32 则发育成雄性。则发育成雄性。环境因素环境因素是通过细胞自身遗传机构发挥作是通过细胞自身遗传机构发挥作用，总体说来细胞分化的基础是建立在细胞内用，总体说来细胞分化的基础是建立在细胞内部，环境因素只是条件。部，环境因素只是条件。1.何谓细胞分化？为什么说细胞分化是基因选择性表达结果？2.影响细胞分化的因素有哪些？3.干细胞是如何分类的？4.为什么说胚胎干细胞可以治疗所有的人类疾病？其研究意义是什么？思考题【本章主要词汇】【本章主要词汇】Cell differentiation 细胞分化；细胞分化；cell determination 细胞决定细胞决定House keeping genes 管家基因；管家基因；Luxury genes 奢侈基因奢侈基因;Totipotency 细胞全能性；细胞全能性；Embryo stem cell 胚胎干细胞；胚胎干细胞；Embryonic induction 胚胎诱导胚胎诱导下课了，注意休息！下课了，注意休息！结束结束